Нарушения баланса между процессами образования и разрушения клеток крови

Эритроциты. Нарушение баланса между образованием и элиминацией эритроцитов в организме может привести к уменьшению или увеличению числа эритроцитов в периферической крови.

Самые разнообразные причины приводят к нарушению структуры или метаболизма эритроцитов, однако, в конечном счете развивается довольно стереотипная картина, получившая название анемии.

Анемия в дословном переводе с греческого обозначает бескровие (а − без, haima – кровь). Анемию часто определяют как уменьшение количества эритроцитов и гемоглобина в единице объема крови, хотя, наверное, правильнее говорить об их уменьшении во всей крови.

Анемия – это сложный симптомокомплекс, наблюдаемый при различных болезнях и развивающийся в результате воздействия вредных факторов либо на органы кроветворения, либо непосредственно на периферическую кровь. В связи с тем, что в организме постоянно происходит, с одной стороны, интенсивное образование эритроцитов, а с другой стороны – их распад, можно говор

class=Section2>

ить об анемии как о состоянии, характеризующимся нарушением баланса эритроцитов, то есть несоответствием между темпами и интенсивностью образования и интенсивностью и темпами их распада.

У практически здоровых людей в крови содержится 4,5−5,0 Т/л клеток у мужчин и 4,0−4,8 Т/л эритроцитов у женщин. Показатель гемоглобина у мужчин 9,26−11,17 ммоль/л (133−180 г/л, 13,3−18 г%, или 80−108 ед. Сали), а у женщин 7,36−9,80 ммоль/л (117−158 г/л, 11,7−15,8 г%, или 70−95 ед. Сали). Продолжительность жизни эритроцитов составляет в среднем 120 дней.

История гематологии знает большое количество самых разнообразных классификаций анемий, но в конечном итоге большинство врачей-гематологов пришли к выводу о целесообразности использовать патогенетическую классификацию. По этой классификации первую группу анемии составляют постгеморрагические анемии (острая и хроническая). Эти анемии возникают вследствие кровопотерь в результате внешних травм (ранения) или же при кровотечениях внутренних органов (чаще желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения в брюшную полость, почечные, легочные маточные кровотечения). Так как при кровотечении в случае острой кровопотери теряется большое количество эритроцитов и гемоглобина – основного переносчика кислорода, то клинические проявления сводятся к развитию выраженной гипоксии, артериальной гипотонии (крови-то циркулирует мало) и тахикардии. В течение этой анемии можно выделить несколько стадий (или фаз):

1. Рефлекторная сосудистая фаза компенсации. Приводит к тому, что, несмотря на абсолютное уменьшение эритроцитарной массы, цифровые показатели гемоглобина и эритроцитов в единице объема крови непосредственно после кровопотери приближаются к исходным цифрам и не отражают степени анемизации.

2. Гидремическая фаза компенсации. Развивается через один-два дня после кровопотери и характеризуется обильным поступлением в кровеносную систему тканевой жидкости (лимфы), в результате объем циркулирующей крови достигает первоначальной величины. Однако в этой фазе наблюдается прогрессивное снижение показателей красной крови (концентрации эритроцитов и гемоглобина) без снижения цветового показателя (показывающего насыщение гемоглобином 1-го эритроцита). Таким образом, в этот период анемия носит нормохромный характер.

3. Костномозговая фаза компенсации. Развивается спустя четыре-пять дней после кровопотери. В это время в крови появляется в большом количестве новообразованные в костном мозгу эритроциты − ретикулоциты (развивается так называемый ретикулоцитарный криз). Эта фаза характеризуется повышением эритропоэтической функции костного мозга. В костном мозгу желтый костный мозг замещается кроветворным красным костным мозгом. При повторных кровопотерях могут возникнуть и очаги экстрамедуллярного кроветворения в селезенке, печени, лимфатических узлах.

Уже при однократной острой кровопотере отмечается преходящее снижение уровня железа в плазме. Однако при достаточном запасе железа в организме этот дефект быстро ликвидируе

class=Section3>

тся, а при малых запасах развивается гипохромная железодефицитная анемия

Постепенно показатели крови и костномозгового кроветворения возвращаются к норме, и человек выздоравливает.

Однако следует заметить, что анемия вследствие кровопотерь, так же как анемии при введении в организм гемолитических ядов, представляет собой временные явления. Терапия при них призвана помочь организму в осуществлении компенсаторных реакций в случае резко выраженной кровопотери или гемолиза. Они представляют сoбoй очень удобные модели для изучения законов регенерации крови, а клиническое значение их минимально.

Анемии вследствие нарушения кровообразования. Гораздо большее значение в клинике внутренних болезней имеют анемии, возникающие в результате дефектов процессов эритропоэза. Среди таких анемий следует отметить дефицитные анемии, возникающие в результате недостатка веществ, необходимых для осуществления нормального эритропоэза: микроэлементов (железо, кобальт), витаминов (В₂, В₆, В₁₂, фолиевая кислота) и белка.

Железодефицитная анемия. Общее количество железа в организме человека массой 70 кг − приблизительно 3 г. При этом на долю железа эритрона приходится 2200–2700 мг и около 1000 мг находится в депо: в печени (500–700 мг), в селезенке (60–100 мг), в почках (20–50 мг).

Метаболизм железа в организме осуществляется следующим образом. В результате переваривания пищи железо появляется в желудочно-кишечном тракте в форме ионизированных Fе²⁺ и Fe³⁺. Ионы Fe³⁺ при переходе содержимого желудка в тонкий кишечник и нейтрализации среды подвергаются полимеризации, осаждаются в виде Fе(ОН)₃, которая и всасывается. Ионы же Fе²⁺ не полемиризуются. При одинаковых условиях растворимость Fe²⁺ выше, чем Fе^3,+, поэтому комплексы c Fе²⁺ лучше усваиваются.

Fe peaгиpует c содержимым желудка и кишечника, образуя с гликозаминогликанами макромолекулярные комплексы, которые не всасываются. Однако в результате панкреатического переваривания пищи в тонком кишечнике образуются сахара и аминокислоты, выполняющие роль адсорбентов (хилаторов) Fe, что приводит к образованию соединений Fе с небольшим молекулярным размером и легко всасывающихся. Fе²⁺, вошедшее в клетку, частично быстро поступает в кровь, а частично переходит в Fe³⁺. Fe³⁺ в эпителии кишечника всасывается из просвета кишечника и частично образуется из Fe²⁺. Fe³⁺ образует с клеточным белком – апоферритином комплекс, который получил название ферритина, и в таком виде депонируется в кишечном эпителии. Ферритин напоминает по форме грецкий орех, скорлупа ореха – это белок апоферритин, а внутри находятся в различном количестве атомы железа. Ферритин может вмещать до 4500 атомов железа, практически же одна молекула содержит около 3000 атомов. Кроме депонирующей функции этот комплекс выполняет функцию накопления информации о насыщении организма металлом. В клетках эпителия кишечника Fе находится в трех формах: транспортное железо; в митохондриях; запасное железо в виде ферритина. Увеличение запаса железа в клетке может быть следствием повышенного образования в ней ферритина.

Железо в клетки кишечного эпителия поступает не только из просвета желудочно-кишечного тракта, но и из крови при избытке его в ней. Накопление железа в клетке препятствует поступлению его из кишечника. Слущивание же кл

class=Section4>

еток, содержащих ферритин, способствует удалению избытка железа из организма. Таким образом «ферритиновый занавес» предохраняет организм от перенасыщения железом.

Пройдя через клетку в виде ферритина, железо вновь отщепляется от этого белка и соединяется в крови с другим – b₁ глобулином (мол. масса 80 000) – трансферрином, который и осуществляет транспорт Fе в организме. Трансферрин способен связывать два атома трехвалентного железа.

Железо попадает в портальную вену, по которой поступает в печень, где депонируется. Часть же его по лимфатическим путям поступает в систему полых вен, минуя печень.

Третьим большим депо железа (помимо печени и кишечника) служит селезенка, в которой главным образом и происходит разрушение эритроцитов и освобождение из них железа.

Таким образом, трансферрин, который содержит лишь 0,08% (3 мг) железа организма, связывает все места его расположения в организме.

Через трансферрин Fе насыщает ретикулярные клетки (макрофаги), которые облепляются эритроидными клетками (теория рофеоцитоза) – пронормоцитами и базофильными нормоцитами и насыщают, в свою очередь, эритроидные клетки железом.

Однако возможен и прямой механизм поступления железа в синтезирующие гемоглобин клетки. В конечном счете Fе поступает в развивающиеся эритроидные клетки, где оно включается в молекулу гемоглобина, затем с эритроцитами выходит в циркулирующую кровь, остается в ней четыре месяца, затем выходит из разрушенных эритроцитов, поглощается системой фагоцитирующих мононуклеаров, отделяется от гемоглобина, выходит в плазму и включается в новый цикл.

Из этого цикла железо может удаляться самыми различными путями, которые можно разделить на две большие группы:

«Базальные» (основные) потери железа. Одинаковы и у мужчин и у женщин.

1. С желчью 0,25 мг в сутки (правда, часть вновь реутилизируется в кишечнике).

2. Со слущивающимися клетками эпителия кишечника.

3. С потом.

4. С мочой.

Дополнительные источники потери железа.

5. Железо депонируется в ногтях и волосах (у рыжих железа в волосах больше, а значит и эти потери выше).

6. С менструальными кровотечениями.

7. С молоком при лактации и при беременности (железо расходуется и на плод).

Мужчина в сутки теряет 1−2 мг Fе, а менструирующая женщина 2−3 мг.

Любые причины, приводящие к недостаточному поступлению Fе в эритроидные клетки, приводят к развитию

class=Section5>

железодефицитной aнeмии. Taкиe анемии могут возникнуть вследствие:

1. Недостаточности поступления железа с пищей.

2. Нарушения всасывания железа в желудочно-кишечном тракте при его поражении:

а) уменьшения НСl в желудке (снижена ионизация Fе );

б) уменьшения пепсина – он разрывает связь железа с белком или увеличивает редуцирующие свойства белка, освобождая сульфгидрильные группы;

в) уменьшения выработки в желудке специфических факторов, контролирующих всасывание железа.

3. Врожденного отсутствия трансферрина (атрансферринемии) – эта патология развивается на фоне общего тканевого сидероза (насыщение тканей железом).

4. Усиления эритропоэза (то есть при повышенной потребности костного мозга в железе).

5. Кровопотерь (то есть при повышенной потере организмом железа), особенно хронических.

6. Усиленного роста организма (хотя описан главным образом у девушек в виде раннего хлороза, но может быть и у мужчин).

В результате выше перечисленных причин нарушается синтез гемоглобина и образование эритроцитов. При этом увеличивается величина неэффективного эритропоэза. Внутрикостномозговой гемолиз может достигать эритроидной продукции.

Гематологическая картина при этом заболевании характеризуется падением уровня гемоглобина в периферической крови. Если анемия выражена нерезко, то она может еще быть нормохромной и нормоцитарной, однако, если не проводить лечения, то она становится гипохромной и микроцитарной (малые размеры клеток). Нередко развивается пойкилоцитоз (разные формы клеток). Ретикулоцитоза обычно не наблюдается. Количество негемоглобинового железа в сыворотке уменьшается.

При терапии надо лечить то заболевание, которое привело к развитию анемии или же проводить заместительную терапию железом.

В₁₂-фолиеводефицитная анемия. Анемия, которая в прошлом в 100% случаев заканчивалась летально, и которая сегодня в 100% случаев заканчивается выздоровлением.

Биохимические функции витамина В₁₂ и фолиевой кислоты чрезвычайно многообразны. Влияние витамина В₁₂ и фолиевой кислоты на эритропоэз выражается в том, что они принимают активное участие в синтезе глобина. Оба эти витамина обусловливают образование в эритробластах нуклеиновых кислот и нуклеопротеидов, являющихся основным строительным материалом любой клетки. Фолиевая кислота (через образование тетрагидрофолиевой) принимает участие в синтезе порфиринов (участвует в метаболизме глицина, необходимого для формирования порфиринов). В отношении более конкретных механизмов влияния указанных витаминов на образование белка многие моменты остаются пока неясными. Известно, что цианкобаломин относится к донаторам метильных групп, а фолиевая кислота участвует в реакциях трансметилирования. В процессе синтеза нуклеиновых кислот различают две стадии: образование пуриновых и пиримидиновых соединений; дальнейшие их обменные превращения в нуклеиновые кислоты. По мнению большинства авторов, фолиевая и аскорбиновая кислоты являются катализаторами реакций первого этапа, а витамин В₁₂ – второго.

Минимальная потребность здорового человека в витамине В₁₂ составляет около 0,6–1.2 мкг в день. Процесс всасывания витамина В₁₂ может быть условно разделен на три этапа:

1. Вначале образуется лабильный комплекс витамина В₁₂ с гастромукопротеином (внутренним фактором КАСТЛА), который вырабатывается побочными клетками желез фундальной части желудка. Образовавшийся комплекс адсорбируется на поверхности эпителия тонкой кишки.

2. Комплекс витамин В₁₂ + внутренний фактор Кастла активно, против градиента концентрации всасывается в эпителиальную клетку кишечника.

3. Затем этот комплекс попадает во внеклеточные пространства и портальный кровоток. Поскольку эндогенный В₁₂ в сыворотке связан a₁-глобулином, который им полностью насыщен, то вновь поступающий витамин В₁₂ соединяется уже с b-глобулином, который и доставляет его в костный мозг.

В абсолютном большинстве случаев возникновение дефицита витамина В₁₂ связано с недостаточным поступлением его в кровь из кишечника. Относительно редко развитие дефицита витамина B₁₂ обусловлено повышением потребностей организма в этом витамине (например, при беременности). Все В₁₂-дефицитные анемии могут быть связаны:

– с недостаточным поступлением витамина в организм (у беременных, у строгих вегетарианцев, при инвазии широким лентецом);

– дефицитом внутреннего фактора Кастла:

а) в результате наследственной обусловленности;

б) в результате повышенной выработки антител к внутреннему фактору Кастла (или только к фактору, или к комплексу фактор Кастла+витамин В₁₂);

в) при резекции желудка;

г) при поражении слизистой желудка.

Минимальные потребности организма в фолиевой кислоте около 50 мкг.

Причины, приводящие к уменьшению фолиевой кислоты в организме:

1. Снижение его содержания в пище.

2. Уменьшение резорбции в желудочно-кишечном тракте:

а) при спру (стеаторее);

б) при удалении части кишечника (по поводу лимфомы, коллагенозов);

в) при дефиците аскорбиновой кислоты;

г) при лечении больных антагонистами фолиевой кислоты и противосудорожными препаратами.

3. При повышении

class=Section6>

потребностей организма в фолиевой кислоте – например, при бepeмeнноcти.

Недостаток В₁₂ и фолиевой кислоты приводит к резко выраженным нарушениям эритропоэза, что прежде всего находит свое отражение:

1. В увеличении неэффективного эритропоэза. Большее количество клеток разрушается в костном мозгу (почти в три раза больше, чем в норме). Разрушаются главным образом недифференцированные эритроидные элементы. Повышение разрушения этих клеток объявляется дефектами в построении ДНК и удлинением периода синтеза ДНК.

2. Сокращении продолжительности жизни эритроцитов.

3. Повышении гемолитических свойств плазмы этих больных (эритроциты здорового человека, перелитые больному в этой анемией или проинкубированные с плазмой такого больного, легче и быстрее разрушаются).

4) Дефиците витамина В₁₂ и фолиевой кислоты – факторов, необходимых для вызревания клеток красного ряда. В результате наблюдается своеобразная «дистрофия» красной клетки. Она заключается в утрате клеткой присущей ей способности к нормальному дифференцирующему развитию и конечному превращению в эритроцит. Такой измененный эритропоэз получил название мегалобластического. Характерной особенность клеток мегалобластического ряда является ранняя гемоглобинизация их цитоплазмы при сохранившейся еще нежной структуре ядра. Лишь некоторая часть мегалобластов вызревает до конечной стадии своего развития и превращается в безъядерные мегалоциты. Таким образом, эта анемия характеризуется отсутствием нормального кроветворения и переходом на мегалобластический («эмбриональный») тип кроветворения. Темп же мегалобластического кроветворения замедлен, что объясняется, с одной стороны, замедлением митотических процессов, а с другой – сокращением числа самих митозов: вместо трех митозов (с уровня эритробласта), свойственных нормобластическому эритропоэзу, мегалобластический эритропоэз протекает с одним митозом, а это означает, что в то время как один пронормобласт продуцирует восемь эритроцитов, один промегалобласт продуцирует всего два эритроцита.

Распад множества гемоглобинизированных мегалобластов, не успеваюших «обезъядриваться» и превратиться в эритроциты, наряду с их замедленной дифференциацией («аборт эритропоэза») является основной причиной, приводящей к тому, что процессы кроветворения не компенсируют процессов кроверазрушения и развивается малокровие.

Лейкопоэз в период обострения анемии характеризуется угнетением (задержкой). Нарушается и мегакариоцитопоэз.

В результате описанных изменений в костном мозгу нарушается отношение лейко/эритро. Вместо 3:1−4:1 в норме, становится 1:2 и даже 1:3, то есть наблюдается абсолютное преобладание эритроидного ростка.

В периферической крови наблюдается резкое уменьшение гемоглобина иногда до 0,83 ммоль/л (13,3 г/л, 1,33 г%, или 8 ед. Cали) и количества эритроцитов (до 0,14 Т/л). Как бы низко ни снижался гемоглобин, количество эритроцитов падает еще ниже, вследствие чего цветной показатель всегда больше 1,0 (1,4−1,8). Кроме того, мегалобласты содержат больше гемоглобина, чем нормальные эритроциты. Морфологическим субстратом гипрехромии являются большие, богатые гемоглобином эритроциты − макроциты и мегалоциты.

В период рецидива появляются дегенеративные формы эритроцитов – базофильно пунктированные эритроциты, шизоциты, пойкилоциты и микроциты, эритроциты с сoxpaнившимися остатками ядра в виде телец Жолли, колец Кебота и т.п., а также ядерные формы – эритробласты (мегалобласты).

Количество ретикулоцитов в период обострения резко уменьшено. Появление большого количества ретикулоцитов при этом заболевании свидетельствует о приближающейся ремиссии.

Со стороны белой крови развивается резко выраженная лейкопения со сдвигом ядерного индекса нейтрофилов вправо. У этих больных развивается и тромбоцитопения.

Лечение этого вида анемии сводится к лечению основного заболевания и заместительной терапии путем парентерального введения витамина В₁₂ или фолиевой кислоты.

Гипо- и апластические анемии – весьма гетерогенная группа нарушений эритропоэза. В основе патогенеза лежит снижение пролиферативной активности и дифференцировки частично детерминированной (плюрипотентной) стволовой клетки – КОЕ-ГЭММ или ее потомков.

Апластическая анемия может быть результатом прямого повреждающего действия на эритроидные клетки химических и лекарственных веществ (бензол, пары ртути, красители, сульфаниламиды, антибиотики, цитостатические препараты, а также препараты мышьяка, золота, висмута и др.), ионизирующей радиации, при ряде инфекций и аутоиммунной патологии.

К гипоплазии эритроидного ростка может привести поражение гемопоэзиндуцирующего микроокружения. Примером может служить так называемая «стальная анемия» у мышей с генотипом Sl/Sl^d . В последнее время появились указания и на существование аналогичной патологии и у человека.

В значительной степени понижается эритропоэз при недостаточной выработке эритропоэтина (патология почек, печени).

Гипоплазия эритроидного ростка развивается при нахождении в атмосфере с повышенным парциальным давлением кислорода (например, в барокамере). Примером может служить «кесонная анемия».

Гемолитические анемии – анемии в результате повышенного кроверазрушения. Для них характерно сокращение продолжительности жизни эритроцитов. Это может быть связано с двумя причинами: с воздействием на эритроциты внешних факторов, которые либо непосредственно повреждают клетки, либо так изменяют их свойства, что эритроциты быстро разрушаются (приобретенные гемолитические анемии); с наследственными дефектами эритроцитов (наследственные гемолитические анемии).

Приобретенные гемолитические анемии.

Обусловлены преимущественно внутрисосудистым гемолизом эритроцитов вследствие повреждения их мембраны разными агентами. Важно отметить, что костный мозг в данном случае продуцирует вполне нормальные клетки. Причинами приобретенных гемолитических анемий могут служить:

1. Физические факторы: ионизирующая радиация, под влиянием температуры, снижение осмотического давления плазмы, механическое разрушение при искусственном кровообращении (при использовании АИК).

Механичесческий гемолиз наблюдается при клинических состояниях, которые сопровождаются патологией сосудов, отложением в них фибрина (например, микроангиопатическая гемолитическая анемия) или наличием инородной поверхности (например, тефлонового протеза) в той части системы кровообращения, где на эту поверхность под большим давлением ударяет струя крови. В результате быстро движущиеся эритроциты, наталкиваясь на внутрисосудистые нити фибрина, поврежденную или чужеродную поверхность, подвергаются фрагментации и деформации с образованием так называемых «венценосных» («шлемовидных») форм. У таких эритроцитов из мембраны «вылушен» один или несколько кусков, в результате появляются шиповидные остистые выступы. Такие эритроциты легко гемолизируются. К родственным видам механического или травматического гемолиза (но без венценосных клеток в крови) относят гемоглобинурию Марча, или гемоглобинурию, связанную с физической нагрузкой, и сходный тип гемолиза, возникающий при занятиях карате, который, очевидно, объясняется травматической внутрисосудистой фрагментацией эритроцитов, особенно старых, в связи с тем, что ткани подвергаются непривычным ударам твердыми предметами.

2. Химические вещества – гемолитические яды: фенилгидразин, бензол, мышьяковистый водород, бертолетова соль, анилиновые красители, грибной и змеиный яды и др.

3. Возбудители инфекционных (токсины гемолитического стрептококка, стафилококка и др.) и паразитарных (малярия) заболеваний.

4. Антитела к эритроцитам (иммунные гемолитические анемии):

– при искусственном введении в организм антиэритроцитарной сыворотки;

– посттрансфузионные анемии, обусловленные несовместимостью по групповой или резус-принадлежности;

– гемолитическая болезнь новорожденных. В основе лежит резус-конфликт. В случае, когда плод продуцирует эритроциты с резус-фактором (наследует от отца), а мать резус-отрицательна, в ее организме против резус-антигена начинают вырабатываться антитела, которые попав в организм плода, вызывают гемолиз эритроцитов;

– аутоиммунные гемолитические анемии. Антиэритроцитаные аутоантитела образуются: в случае изменения антигенной структуры эритроцитов под влиянием различных повреждающих факторов; в случае дефектов самой иммунной системы, в результате чего ненормальные мутантные клоны лимфоидных клеток синтезируют антитела против эритроцитов собственного организма.

5. Гиперспленизм.

6. Системные заболевания. Относительно небольшое число заболеваний, вызывающих гемолиз без явного аутоиммунного компонента, без микроангиопатической гемолитической анемии и без гиперспленизма – болезнь Уилсона, эритропоэтическая порфирия, семейный гемофагоцитарный ретикулез, остеопороз.

В период гемолитического криза резко уменьшается количество эритроцитов в крови, в то время как в плазме возрастает концентрация гемолобина. В результате цветовой показатель повышается – явление ложной гиперхромии. Могут выявляться гемоглобинурия и желтуха.

Затем наступает второй период, когда уменьшается содержание гемоглобина в плазме, и цветовой показатель падает. Много незрелых клеток. Анизоцитоз, пойкилоцитоз, ретикулоцитоз.

Третий период характеризуется гиперплазией эритроидного ростка костного мозга, ретикулоцитозом, возрастанием числа эритроцитов, что в конечном счете ведет к нормализации показателей.

Наследственные гемолитические анемии. Мембранопатии. В основе патологии лежит нарушение белково-липидной структуры мембраны эритроцитов, что приводит к изменению формы и эластичности клеток, их способности деформироваться в узких участках кровотока, в результате чего они теряют оболочку (например, в синусах селезенки) и в конечном счете разрушаются. Среди этой группы анемий особо выделяются связанные с наследственными нарушениями липидов. В одних случаях нарушения расположены внеэритроцитарно, но влияют на структуру липидов эритроцитов, а в других − нарушена активность ферментов, принимающих участие в обновлении липидов эритроцитов. К изменениям мембран эритроцитов приводят: а) накопление липидов и застой (в результате появляются такие морфологические аномалии, как шпоровидные клетки и акантоциты с поверхностными шипиками или мишеньевидные клетки); б) переокисление липидов (появляется небольшое число сфероцитов, различное количество неравномерно сократившихся эритроцитов); в) нарушенная функция аденозинтрифосфата (приводит к нарушению пластичности, развитию сфероцитоза и элиптоцитоза); г) структурные деформации мембран (образование ямок и неровностей мембран в результате дефекта белкового синтеза).

Особую группу анемий составляют анемии, обусловленные присутствием аномальных гемоглобинов.

Гемоглобин – это хемопротеин, окрашивающий эритроцит в красный цвет после присоединения в нем к железу (Fe²⁺) молекулы кислорода. Его молекула состоит из четырех субъединиц, каждая из которых представлена гемом (содержащим железо производным порфирина) и связана с белковой частью молекулы – глобином. Глобин − белок типа альбумина состоит из четырех полипептидных цепочек. Строение гема одинаково у всех типов гемоглобина. Глобин же отличается по своему аминокислотному составу, что и определяет различные свойства гемоглобина. Различают гемоглобины типа:

− «А» − от слова adult (взрослый), имеющийся в крови здорового человека;

− «F» − от слова foetus (плод);

− «Р» − от слова «примитивный» (у зародыша 12 недель);

− «S» − от слова sickle (серп).

В организме здорового человека содержатся гемоглобины А1 (90−95%), А2 (2,5–3%), А3 (до 3%).

Аномальные гемоглобины являются прямым следствием мутаций структурных генов, контролирующих синтез цепей гемоглобина, и наследуются как аутосомные кодоминантные гены. Поскольку известно четырк вида цепей гемоглобина, то и аномальные гемоглобины также могут быть разделены на четыре группы:

1. С аномалией в a-цепях.

2. С аномалией в b-цепях.

3. С аномалией в g-цепях варианты HbF.

4. С аномалией в d-цепях варианты HbA2.

Первоначально, в 1958 году в Стамбуле на симпозиуме по аномальным гемоглобинам было предложено называть их по заглавным буквам латинского алфавита, но вскоре оказалось, что все буквы были заняты и уже в 1960 году на IIX Международном конгрессе гематологов в Токио. Согласились вновь открываемые гемоглобины называть по городу, лаборатории или больнице, где их открыли, или по имени больных. Сейчас один из таких гемоглобинов несет название «Москва».

Аномальные гемоглобины могут возникать либо в результате ошибок при синтезе гемоглобиновых цепей («качественные гемоглобинопатии»), либо в результате снижения скорости синтеза какой-нибудь цепи гемоглобина («количественные гемоглобинопапии»).

Качественные гемоглобинопатии. В результате ошибок может какая-нибудь аминокислота в гемоглобине меняется на другую. Чаще всего происходит замещение глутаминовой кислоты в b-цепи. Так, если это касается ее замены в 6-м положение от N конца на валин, образуется гемоглобин «S», на лизин – гемоглобин «C», в то время как смена той же аминокислоты в 121-м положении на глицин приводит к образованию гемоглобина «D» , а в 26-м на лизин – гемоглобина «E».

Такая замена изменяет суммарный заряд молекулы HbS, уменьшает растворимость восстановленного гемоглобина в 50 раз по сравнению с нормой. При этом происходит образование полукристаллических овальных тактоидов, изменяющих форму эритроцитов (эритроциты приобретают форму серпа). Изменение формы эритроцитов приводит к повышению вязкости крови, уменьшению скорости кровотока, капиллярным стазам. Стаз приводит к гипоксемии (то есть уменьшению О₂ в крови) − увеличению восстановленного гемоглобина и увеличению образования серповидных эритроцитов. В результате нарушения обменных процессов в эритроцитах происходит уменьшение прочности их мембраны. Гемолиз увеличивается при снижeнии в атмосфере парциального давления О₂ (в частности при подъеме в горы). На этом и основаны ряд диагностические признаков этой анемии − накладывают на основание пальца жгут на 5 минут, что приводит к увеличению серповидности гемоглобина.

Клиника. Гемолитические кризы и болезненная припухлость конечностей. Характерен также внешний вид больных: астеническое телосложение, длинные тонкие конечности, увеличение размера живота в результате спленомегалии, довольно частым признаком этой анемии является наличие язв нижних и верхних конечностей. В крови нормо- или гипохромная анемия c уровнем гемоглобина 3,1−3,72 ммоль/л (5−6 г%) и содержанием эритроцитов в пределах 1,5−2,0 Т/л, анизоцитоз, пойкилоцитоз. Ретикулоцитоз (до 20−30%), повышение уровня непрямого билирубина сыворотки, укорочение продолжительности жизни эритроцитов, эритроидная гиперплазия костного мозга.

Количественные гемоглобинопатии. Снижение скорости синтеза одной из нормальных цепей гемоглобина лежит в основе такого заболевания, как талссемия. Снижение скорости синтеза цепи глобина может быть следствием: 1) «немой» мутации в молекуле ДНК, не приводящей к нарушению структуры полипептидных цепей; 2) мутации гена-регулятора скорости синтеза цепей глобина; 3) дефекта в транспортной РНК.

Впервые талассемия была описана в 1925 году американскими педиатрами Томасом Кули (Th.P.Cooley) и Перлом Ли (P. Lee) у детей итальянских эмигрантов. Эта патология, получившая название анемии Кули, относится к наследственным гомозиготным заболеваниям по кодоминантному аутосомному гену.

В настоящее время установлено, что в основе b-талассемии лежит наследственное угнетение синтеза b-цепей, входящих в состав Нb-А. Это приводит к резкому снижению продукции Нb-А. При этом наблюдается увеличение Нb-F и различное (малое, нормальное или увеличенное) содержание Нb-А2.

Недостаточный синтез b-цепей при сохранении продукции a-цепей приводит к избыточному образованию a-цепей. Эти избыточные a-цепи являются менее стабильными по сравнению с тетрамером (a₂ b₂), они легко связываются с SH-группами клеточной мембраны, повреждают ее, в частности повышают мембранную проницаемость, что, в свою очередь, приводит к повышенному гемолизу эритроцитов.

Таким образом, нарушение синтеза b-цепей и связанное с ним снижение синтеза HbA объясняет гипохромный характер анемии, а образующийся «избыточный» пул a-цепей обусловливает гемолитический компонент.

При гомозиготном носительстве наблюдается клиника тяжелой прогрессирующей гемолитической анемии, которая проявляется уже к концу первого года после рождения, что приводит к отставанию в физическом и психическом развитии, накладывает отпечаток на внешний вид больного: 1) «монголоидный» тип лица, бледность и желтушность кожных покровов и слизистых; язвы на нижних конечностях.

Рентгеноскопия выявляет истончение кортикального слоя и расширение костномозгового канала. Утолщение губчатого слоя костей свoдa черепа. После года на наружной пластине лобной и теменной костей появляется поперечная исчерченность − игольчатый периост.

Гематологичевкая картина: гипохромная aнeмия. Концентрация гемоглобина 1,86−3,10 ммоль/л (3−5 г%), эpитpoцитов − 1−2 Т/л. Анизоцитоз (микро- и макроциты), пойкилоцитоз. В значительном количестве присутствуют мишеньевидные эритроциты, имеются базофильно-пунктированные эритроциты, значительное количество в периферической крови нормоцитов, ретикулоцитов (5−10%). Количество лейкоцитов увеличено, тромбоциты в пределах нормы.

В костном мозгу − эритроидная гиперплазия с увеличением базофильных нормоцитов. В крови выделяют короткоживущие и долгоживущие (нормально живущие) эритроциты. Содержание железа в крови и депо повышено. Отложение железа в миокарде приводит к аритмиям, а в дальнейшем и к сердечной недостаточности. Отложение железа в печени вызывает ее цирроз, а в поджелудочной железе – сахарный диабет.

Активная терапия позволяет продлить жизнь. Однако остается отставание в росте и недоразвитие вторичных половых признаков.

Лечение − антибиотики и гемотрансфузии.

Энзимопенические (ферментопенические) анемии.

В настоящее время известно более 20 различных реакций в обмене эритроцитов, блокада которых вызывает преждевременный их гемолиз. К этим реакциям прежде всего относятся реакции гликолиза и пентозофосфатного цикла, реакции, обслуживающие синтез и расщепление гликогена, синтез, восстановление и переоксидацию глютатиона, расщепление АТФ и пирофосфорилирование фосфорибозы. Все метаболические процессы в эритроците находятся во взаимосвязи и взаимозависимости, и нередко блокада какого-либо одного звена приводит к нарушению жизненно важных функций клетки в связи с энергетическим голоданием, ионным дисбалансом, торможением окислительно-восстановительных процессов. Биохимические сдвиги, вызванные недостаточной активностью того или иного фермента приводят к общему результату − понижают жизнеспособность красных клеток крови увеличивают их уязвимость к воздействию различных неблагоприятных факторов, что клинически проявляется в виде хронического или эпизодического гемолитического процесса.

Наследственные дефекты ферментов пентозофосфатного цикла. Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа (Г-6-ФД) − открывает пентозофосфатный цикл. Реакция дегидратирования глюкозо-6-фосфата протекает с одновременным восстановлением НАДФ, который, в свою очередь, служит донатором активного водорода при восстановлении глутатиона.

Впервые дефицит Г-6-ФД был описан П. Карсоном (P.E.Саrsоn) с соавт. в 1956 году − у людей, получавших с профилактической целью противомалярийный препарат − примахин; при этом у них развивался острый гемолитический криз. Дефицит фермента был обнаружен и у людей, употребляющих конские бобы (эта патология получила название фавизм). Структурный ген и ген-регулятор, обусловливающие синтез Г-6-ФД, располагаются на Х-хромосоме, поэтому наследование дефицита активности этого фермента в эритроцитах всегда сцеплено с Х-хромосомой. Сцепленность фермента с полом дает значительное преобладание мужчин среди больных этой патологией. Она встречается у гемизиготных мужчин (унаследовавших Х-хромосому о больной матери) и у гомозиготных женщин (унаследовавших болезнь от обоих родителей), а также у части гетерозиготных женщин (так как в клетках функционирует только одна Х-хромосома, то это приводит к разделению эритроцитов на две группы: эритроциты, в которых функционирует нормальная Х-хромосома, и эритроциты, в которых функционирует дефективная Х-хромосома).

По данным ВОЗ, во всем мире насчитывается не менее 100 млн человек с дефицитом Г-6-ФД. Наиболее часто эта патология встречается в средиземноморьи − в Греции, Италии (в некоторых селах Сардинии и Греции до 35% всех мужчин). В CНГ она выявляется у азербайджанцев, таджиков, грузин.

Для объяснение региональности существует «малярийная» гипотеза. Эритроцит с дефицитом Г-6-ФД не может противостоять паразиту и сразу распадается в системе фагоцитирующих мононуклеаров, где плазмодий и погибает. Кроме того, для развития плазмодия необходим восстановленный глутатион, количество которого в клетках с дефицитом Г-6-ФД снижено. В то же время повышение количества окисленного глутатиона тормозит синтез белка у паразита. Это приводит к тому, что в ареале распространения малярии чаще погибают люди с нормальным содержанием Г-6-ФД, а с дефицитом этого фермента выживают.

Клиника. Дефицит Г-6-ФД, как правило, без специальной провокации не проявляется. Гемолитический криз развивается на фоне приема лекарств: противомалярийных (акрихин, хинин, примахин), сульфаниламидных препаратов, препаратов изоникотиновай кислоты, аспирина, пирамидона и др. Вирус гриппа А также вызывает гемолиз. Патология проявляется на четвертый, а чаще на пятый день после приема лекарства и характеризуется желтушностью, могут увеличиваться печень и селезенка.

Патогенез. Поступая в организм, лекарство переходит в активную форму. Она вступает во взаимодействие с оксигемоглобином. При этом образуется некоторое количество перекиси водорода (Н₂О₂). Часть образовавшейся перекиси обезвреживается восстановленным глутатионом (через систему пероксидазы глутатиона), в процессе чего сам восстановленный глутатион окисляется. Последующее же его восстановление обеспечивается системой редуктазы глутатиона.

Гемоглобин имеет две особо уязвимые SH-группы цистеина в 93-м положении β-цепи. Защита этих SH-групп в норме обеспечивается высоким уровнем восстановленного глутатиона, который поддерживается постоянным притоком восстановленного НАД, генерируемого в процессе гексозомонофосфатного шунта.

Под влиянием перекиси водорода может быть образован комплексный дисульфид гемоглобина и глутатиона, при этом SH-группы глутатиона вступают во взаимодействие с цистеином, находящимся в 93-м положении цепи гемоглобина.

Такие же дисульфидные связи могут образовываться и с SH-группами мембраны.

Гемолитический криз возникает, когда вводится много лекарства, и система восстановления глутатиона не может справиться с избытком его окисленной формы и образовавшихся комплексов, так как при Г-6-ФД дефиците нарушено восстановление НАДФ, и в результате отсутствует источник Н, а значит, нарушается восстановление глютатиона и восстановление комплекса глютатиона с гемоглобином. Это приводит к потере гема из молекулы гемоглобина и выпадению в осадок цепей глобина. Выпавший в осадок гемоглобин вступает во взаимодействие с белками мембраны эритроцитов. Между этими двумя белками образуются дисульфидные мостики. Появляются тельца Гейнца. Селезенка освобождает эритроциты от телец Гейнца, при этом теряется часть поверхности эритроцита, что постепенно приводит к гибели клетки.

Эритроцитозы – увеличение содержания эритроцитов в периферической крови. Выделяют эритроцитозы относительные и абсолютные.

Относительные эритроцитозы − связаны не с активацией гемопоэза, а либо со сгущением крови в результате потери большого количества жидкости (неукротимая рвота, понос, обильное потоотделение и др.), либо при увеличении массы циркулирующих эритроцитов за счет «выброса» их из органов-депо.

Абсолютные эритроцитозы – могут возникать при введении дополнительного количества эритроцитов из вне (переливание крови или эритроцитарной массы) и при активации эритропоэза. Последнее имеет место при повышенной выработке стимулятора эритропоэза – эритропоэтина или повышенном образовании продуктов распада эритроцитов (у жителей высокогорья, у лиц, страдающих длительными гипоксическими состояниями: заболевания легких обструктивного характера, врожденные пороки сердца, различные виды сердечной недостаточности, а также патологии органов, участвующих в регуляции эритропоэза, − почек, печени, желудка). Абсолютный эритроцитоз возникает при эритремии (истинной полицитемии или болезни Вакеза) − опухоли, основным субстратом которой служат эритроидные клетки. В качестве дифференциального признака у таких больных может служить выраженный эритроцитоз при отсутствии в крови эритропоэтина.

45