Струков,Серов_Патологическая_анатомия_2015

270	Общая патологическая анатомия

ет развитию тромбопатий (мигрирующие тромбофлебиты, небактериальный тромбоэндокардит) и афибриногенемии. При гормонально-активных опухолях возникают эндокринопатии: синдром Иценко−Кушинга — при опухоли передней доли гипофиза или нейроэндокринных опухолях легкого, гиперкальциемия и остеопароз — при аденомах паращитовидных желез и раке легкого. При опухолях существует много иммунопатологических процессов, формируется клеточный и гуморальный противоопухолевый иммунитет. Его осуществляют цитотоксические Т-лимфоциты, способные распознавать опухолевые антигены; NK-клетки, разрушающие клетки опухоли, макрофаги, осуществляющие неспецифическое (выделением ФНО-α и др.) и специфическое иммунное повреждение опухолевых клеток присоединением к FC-фрагментам противоопухолевых антител; активацией Т-лимфоцитов, выделяющих γ-ИФ и другие цитокины.

Опухоли с местно-деструирующим ростом занимают промежуточное положение между доброкачественными и злокачественными. Они имеют признаки инфильтрирующего роста, но не метастазируют.

МОРФОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ

Морфогенез опухолей разделяют на стадии предопухолевых изменений и формирования и роста опухоли.

Предопухолевые изменения в подавляющем большинстве случаев предшествуют развитию опухоли, однако существует возможность развития злокачественной опухоли de novo, «с места в карьер», без предшествующих предопухолевых изменений.

Выявление предопухолевых изменений чрезвычайно важно, поскольку оно позволяет выделять группы повышенного риска опухолей различной локализации, предупреждать возникновение опухоли и осуществлять раннюю ее диагностику.

Среди предопухолевых изменений морфологи выделяют фоновые изменения, проявляющиеся дистрофией, атрофией, склерозом, гиперплазией, метаплазией и дисплазией. Очаги гиперплазии, метаплазии и дисплазии — собственно предопухолевые очаги. Наибольшее значение среди них придают дисплазии.

Предраковые состояния делят на облигатный и факультативный предрак. Облигатный предрак почти всегда завершается развитием рака, часто связан с наследственным предрасположением — врожденный полипоз толстой кишки, пигментная ксеродерма, нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена), нейробластома сетчатки. Факультативный предрак — гипер- и диспластические процессы и некоторые дисэмбриоплазии. Выделяют латентный период рака — период существования предрака до развития рака. Для опухолей разной локализации он различен и исчисляется иногда многими годами (до 30–40 лет). Понятие «латентный период рака» приложимо лишь к облигатному предраку.

Глава 10. Опухоли

271

Формирование опухоли, или переход предопухолевых изменений в опухоль, изучено недостаточно. На основании экспериментальных данных можно предположить схему развития опухоли:

–нарушение регенерации;

–предопухолевые изменения — гиперплазия и дисплазия;

–возникающая стадийно малигнизация пролиферирующих клеток;

–образование опухолевого зачатка;

–прогрессия опухоли.

Эта схема близка таковой Л.М. Шабада (1979), который одним из первых предположил роль мутаций соматических клеток в происхождении злокачественных опухолей.

Согласно теории В. Уиллиса (1953), в органе возникают множественные точки роста — очаговые пролифераты, которые составляют опухолевое поле. Причем опухолевая трансформация (малигнизация) очаговых пролифератов происходит последовательно из центра к периферии до слияния очагов малигнизации в один опухолевый узел, однако возможен и первичномножественный рост. Теория В. Уиллиса предусматривает существование в период формирования опухоли ее аппозиционного роста, т.е. трансформацию неопухолевых клеток в опухолевые и их пролиферацию. После того как опухолевое поле истрачено, опухоль растет сама из себя. Эта теория дискуссионна.

В формировании опухоли несомненна роль нарушения взаимоотношений эпителия и соединительной ткани. В.Г. Гаршин (1939) показал, что рост эпителия определяется структурно-функциональным состоянием подлежащей соединительной ткани. В норме эпителий никогда не врастает в зрелую соединительную ткань, а только стелется по ней. Врастание эпителия в подлежащую ткань наблюдают в случае разобщения в системе «эпителий—соединительная ткань».

ГИСТОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ

Гистогенез опухоли — ее тканевое происхождение.

Выяснение гистогенеза опухоли имеет большое практическое значение не только для точной морфологической диагностики опухоли, но и для выбора обоснованного лечения. Опухоли разного тканевого происхождения проявляют неодинаковую чувствительность к лучевой терапии и химическим препаратам.

Гистогенез опухоли и ее гистологическая структура — понятия неоднозначные. По гистологической структуре опухоль может приближаться к той или иной ткани, хотя гистогенетически с этой тканью не связана. Это объясняется возможностью крайней изменчивости структуры клетки в онкогенезе, отражающей морфологическую катаплазию.

Гистогенез опухоли устанавливают путем морфологического изучения строения и сравнением клеток опухоли с разными этапами онтогенетического развития клеток органа или ткани. В опухолях, построенных из дифференцированных клеток, гистогенез устанавливают сравнительно легко,

272	Общая патологическая анатомия

так как сохраняется сходство опухолевых клеток с клетками ткани или органа. В опухолях из недифференцированных клеток, потерявших сходство с клетками исходной ткани и органа, установить гистогенез очень трудно, а иногда невозможно. Существуют опухоли неустановленного гистогенеза, хотя их количество уменьшается благодаря использованию новых методов исследования. На основании электронно-микроскопических данных и исследований культуры тканей показано, что клетки организма при опухолевом превращении не утрачивают сложившихся в фило- и онтогенезе специфических свойств.

Обычно опухоль возникает в участках тканей и органов, где в ходе регенерации наиболее интенсивно идет размножение клеток, — пролиферативных центрах роста. Здесь встречаются менее дифференцированные клетки — камбиальные элементы: стволовые, полустволовые клетки, бласты, клетки-предшественники — и часто появляются условия для развития клеточной дисплазии с последующей трансформацией в опухоль. Такие центры наблюдают в периваскулярной ткани, базальной зоне многослойного плоского эпителия, криптах слизистых оболочек. Источники возникновения опухоли — участки метаплазии эпителия. Иногда опухоль возникает из отщепившихся в эмбриогенезе тканевых зачатков, тканевой дистопии.

В зависимости от происхождения из дериватов различных зародышевых листков опухоли разделяют на эндо-, экто- и мезодермальные. Опухоли, состоящие из дериватов двух или трех зародышевых листков, — смешанные опухоли, относятся к группе тератом и тератобластом (от греч. teratos — чудовище). При возникновении опухоли сохраняется закон специфической производительности тканей: эпителиальная опухоль развивается только из эпителия, мышечная — из гладких или поперечнополосатых мышц, нервная — из различных клеток нервной системы, костная — из костной ткани и т.д.

ПРОГРЕССИЯ ОПУХОЛЕЙ

В 1969 г. Л. Фулдс на основании данных экспериментальной онкологии создал теорию прогрессии опухолей. Согласно этой теории, опухоль рассматривают как образование, непрерывно прогрессирующее через качественно отличные стадии, наследуемые изменения необратимого характера одного или нескольких отчетливо проявляющихся признаков. Приобретение опухолевых свойств происходит стадийно, в результате замены одной популяции клеток другой отбором клеточных клонов или мутации опухолевых клеток. Так создается основа для большей автономности клеток и максимальной приспособленности их к среде.

По теории прогрессии опухолей сроки прохождения стадий, отдельные свойства, характеризующие злокачественную опухоль, могут значительно варьировать, появляться независимо друг от друга и создавать разные комбинации признаков — это независимая прогрессия различных признаков опухоли. Опухоли одного и того же типа не достигают конечного результа-

Глава 10. Опухоли

273

та одним и тем же путем: одни опухоли приобретают свои окончательные свойства сразу (прямой путь), другие — пройдя ряд промежуточных стадий (непрямой путь). В ходе прогрессии происходит отбор альтернативного пути развития. При этом развитие опухоли по пути прогрессии никогда нельзя считать завершенным.

По теории прогрессии опухолей доброкачественные опухоли — одна из фаз прогрессии, не всегда реализующихся в виде злокачественной опухоли. Именно поэтому доброкачественные опухоли разделяют на опухоли с высоким и минимальным риском малигнизации. Независимость прогрессии различных признаков опухоли позволяет объяснить непредсказуемость поведения опухоли, например наличие метастазов при гистологически доброкачественной опухоли с инвазивным ростом. Из этого следует, что в ряде случаев при определенных опухолях может появиться относительная самостоятельность признаков опухоли — клеточный атипизм, инвазивный рост и способность к метастазированию. Но это не является правилом для большинства злокачественных опухолей. Положение Л. Фулдса о независимой прогрессии различных признаков опухоли далеко не всегда оправданно. Например, как правило, наблюдают зависимость между уровнем дифференцировки злокачественной опухоли и ее клиническим поведением. На этом основано прогнозирование течения опухоли исходя из определенных морфологических признаков.

ИММУННАЯ РЕАКЦИЯ ОРГАНИЗМА НА ОПУХОЛЬ

На антигены опухолевых клеток (опухолевые антигены) возникают обе формы иммунного ответа: гуморального — с появлением антител, и клеточного — с накоплением Т-лимфоцитов-киллеров, сенсибилизированных против опухолевых клеток. Противоопухолевые антитела не только защищают организм от опухоли, но и могут содействовать ее прогрессированию, обладая эффектом усиления. Лимфоциты и макрофаги при контакте с опухолевыми клетками оказывают на них цитолитическое или цитотоксическое влияние. Кроме того, макрофаги и нейтрофилы способны вызывать цитостатический эффект, в результате которого в опухолевых клетках снижаются синтез ДНК и митотическая активность. Таким образом, противоопухолевая иммунная защита подобна трансплантационному иммунитету.

Морфологически иммунная реакция на антигены опухоли проявляется накоплением в строме опухоли и особенно по ее периферии иммунокомпетентных клеток: Т- и В-лимфоцитов, плазматических клеток, макрофагов. Клинико-морфологические наблюдения показывают, что если строма опухоли богата иммунокомпетентными клетками, наблюдают сравнительно медленное развитие опухоли. Опухоли с отсутствием в строме иммунокомпетентных клеток растут быстро и рано дают метастазы.

На ранних стадиях развития опухоли, еще до возникновения метастазов в регионарных лимфатических узлах, отмечают признаки антигенной стимуляции. Гиперплазируются лимфатические фолликулы с увеличени-

274	Общая патологическая анатомия

ем размеров их центров размножения, ретикулярные и гистиоцитарные элементы по ходу синусов: возникает синусный гистиоцитоз — выражение противоопухолевой защиты и благоприятный прогностический признак при отсутствии метастазов опухоли.

Вилочковая железа участвует в противоопухолевой защите, осуществляет иммунологический надзор, обеспечивающий элиминацию опухолевых клеток. Частота развития опухолей у человека зависит от состояния этой железы — учащение опухолей при удалении вилочковой железы, а также по мере усиления ее возрастной инволюции.

Иммунный ответ при опухолях несостоятелен. Причины этой несостоятельности:

–усиливающее рост опухоли действие циркулирующих противоопухолевых антител по типу эффекта усиления;

–блокада специфических противоопухолевых рецепторов на поверхности лимфоцитов циркулирующими в крови опухолевыми антигенами.

Не исключено влияние иммунологической толерантности, иммунодепрессивного действия самой опухоли, дисбаланса между скоростью иммунного ответа и ростом опухоли, генетически детерминированной «неотвечаемости» на определенные опухолевые антигены, недостаточности иммунного надзора со стороны вилочковой железы.

ЭТИОЛОГИЯ ОПУХОЛЕЙ

Существует четыре основные теории этиологии опухолей: вирусногенетическая, физико-химическая, дизонтогенетическая и полиэтиологическая.

Вирусно-генетическая теория отводит решающую роль в развитии опухолей онкогенным вирусам. Сущность вирусно-генетической теории заключается в представлении об интеграции геномов вируса и нормальной клетки, т.е. в объединении нуклеиновой кислоты вируса с генетическим аппаратом клетки, которая превращается в опухолевую. Онкогенные вирусы могут быть ДНК- и РНК-содержащими (онкорнавирусы). Среди экзогенных ДНК- и РНК-содержащих вирусов в этиологии опухолей человека имеют значение герпесподобный вирус Эпштейна–Барр (лимфомы Беркитта), вирус герпеса (рак шейки матки), вирус гепатита В (рак печени) и некоторые другие. Наряду с экзогенными обнаружены и онкогенные эндогенные вирусы, относящиеся к онкорнавирусам. В обычных условиях они составляют интегральную часть клеточного генома. Однако при определенных воздействиях они способны вызывать опухоли у человека.

Согласно вирусно-генетической теории, канцерогенез распадается на две фазы, в которых роль вируса различна. Первая фаза — поражение вирусами клеточного генома и трансформация клеток в опухолевые клетки. Опухолеродные ДНК-геномные вирусы и РНК-геномные ретровирусы, подобно возбудителям вирусных инфекций, являются циклическими

Глава 10. Опухоли

275

внутриклеточными паразитами. Для размножения им необходимо проникнуть в клетку и встроить свой геном в ее геном. При первом попадании в клетку опухолеродные вирусы включают свой геном в ту часть генома клетки, где находится онкоген (протоонкоген) — нормальные последовательности нуклеотидов клеточной ДНК. Протоонкогены входят в состав генома каждой нормальной клетки и участвуют в регуляции ее деления и дифференцировки. Дочерние вирусы, уже содержащие онкоген, попадают затем в клетки-мишени. Онкоген, входящий в состав вирусного генома, активируется и трансформирует клетку в опухолевую. Вторая фаза — размножение образовавшихся опухолевых клеток, при котором вирус не играет существенной роли.

Согласно современным представлениям канцерогенез может быть связан и с бактериями. Так, бактерия Helicobacter pylori, обитающая в желудке, признана этиологическим фактором лимфом желудка.

Физико-химическая теория сводит причину возникновения опухоли к действию различных физических и химических веществ. Уже много лет назад замечено, что под влиянием разных раздражителей возникает рак. Такие наблюдения дали повод Р. Вирхову еще в 1885 г. создать теорию раздражения для объяснения причин возникновения рака. По существу физико-химическая теория — это дальнейшее развитие теории Вирхова с рядом дополнений и изменений. Известна большая группа опухолей, относящихся к профессиональному раку: рак легкого в результате заполнения их пылью, содержащей канцерогенные вещества на кобальтовых рудниках; рак кожи рук у рентгенологов, у людей, работающих на парафиновых производствах; рак мочевого пузыря у людей, работающих с анилиновыми красителями. Установлено несомненное влияние курения на частоту рака легкого. Имеются бесспорные доказательства значения радиоактивных изотопов для возникновения опухолей. Следовательно, развитие опухоли может быть связано во многих случаях с действием канцерогенных веществ — канцерогенов.

Особое внимание привлекают химические канцерогены, среди которых наиболее активны полициклические ароматические углеводороды, ароматические амины и амиды, нитросоединения, офлатоксины и другие продукты жизнедеятельности растений и грибов. Химические канцерогены могут иметь эндогенное происхождение — метаболиты триптофана и тирозина. Химические канцерогены действуют на генетический аппарат клетки. Они вызывают ряд качественных изменений генома клеток-мише- ней (точечные мутации, транслокации), которые приводят к превращению клеточных протоонкогенов в активные онкогены. Посредством своих продуктов — онкобелков — они трансформируют клетку в опухолевую.

К химическому канцерогенезу примыкает дисгормональный канцерогенез. В возникновении и стимуляции роста опухолей играют роль нарушения гормонального равновесия. Дисбаланс тропных гормонов может быть пусковым механизмом канцерогенеза. Особенно велико участие эстрогенов, которые обладают прямым действием на орган-мишень и осуществляют гормональную регуляцию пролиферативных процессов в организме.

276	Общая патологическая анатомия

Дизонтогенетическую теорию (от англ. disontogenesis — порочное развитие) создал немецкий патолог Ю. Конгейм (1839–1884), согласно которой опухоли возникают из эмбриональных клеточно-тканевых смещений и порочно развитых тканей при действии ряда провоцирующих факторов. Этой теорией можно объяснить возникновение небольшого количества опухолей.

Полиэтиологическая теория подчеркивает роль разнообразных факторов (химических, физических, дисгормональных факторов, вирусов, паразитов) в возникновении опухолей. Комплекс этих факторов ведет к появлению клонов опухолевых клеток. Полиэтиологическая теория объединяет все перечисленные теории происхождения опухолей.

Вопрос о механизме перехода нормальной клетки в опухолевую окончательно не решен, в познании этого вопроса лежит разгадка всей проблемы развития опухоли. Вероятно, опухолевая клетка возникает в результате мутации, т.е. внезапного превращения генома, но изменение генома клетки в процессе малигнизации осуществляется и стадийно, будучи растянуто во времени (опухолевая трансформация).

КЛАССИФИКАЦИЯ И МОРФОЛОГИЯ ОПУХОЛЕЙ

Классификация опухолей построена по гистогенетическому принципу с учетом их морфологии, локализации, особенностей структуры в отдельных органах (органоспецифичности), доброкачественности или злокачественности. Эта классификация предложена Комитетом по номенклатуре опухолей Интернационального противоракового объединения. По этой классификации выделяют 7 групп опухолей, а их общее число превышает

200наименований.

•Эпителиальные опухоли без специфической локализации — органонеспецифические опухоли.

•Опухоли экзо- и эндокринных желез и эпителиальных покровов — органоспецифические опухоли.

•Мезенхимальные опухоли.

•Опухоли меланинообразующей ткани.

•Опухоли нервной системы и оболочек мозга.

•Опухоли системы крови.

•Тератомы.

Эпителиальные опухоли без специфической локализации

Опухоли этого типа развиваются из плоского или железистого эпителия, не выполняющего какой-либо специфической функции, — эпидермиса, эпителия полости рта, пищевода, эндометрия, мочевыводящих путей и т.д.

Эти опухоли разделяют на доброкачественные и злокачественные (табл. 10-1).

Глава 10. Опухоли		277
Таблица 10-1. Эпителиальные опухоли без специфической локализации
Источник	Доброкачественные	Злокачественные
опухоли	опухоли	опухоли
Плоский и переходный	Папиллома	Рак in situ, плоскоклеточ-
эпителий		ный рак с ороговением,
		без ороговения
Призматический и желе-	Аденома: ацинарная, тубу-	Рак in situ, аденокарцино-
зистый эпителий	лярная, трабекулярная,	ма, слизистый (коллоид-
	сосочковая, фиброадено-	ный) рак
	ма, аденоматозный
	полип
Стволовые клетки и клет-		Рак: солидный, мелко-
ки-предшественники		клеточный, фиброзный,
эпителия		медуллярный

Доброкачественные опухоли

Доброкачественные эпителиальные опухоли — папиллома и аденома. Папиллома (от лат. papilla — сосочек) — опухоль из плоского или пере-

ходного эпителия (рис. 10-7). Она имеет шаровидную форму, плотная или мягкая, поверхность сосочкового вида, как цветная капуста или ягода малина, величиной от просяного зерна до крупной горошины; расположена на поверхности кожи или слизистой оболочки на широком или узком основании. Опухоль построена из клеток разрастающегося покровного эпителия, количество его слоев увеличено. В папилломе кожи наблюдают ороговение разной степени интенсивности. Строма выражена хорошо и растет вместе с эпителием. В папилломе сохранены полярность расположения

Рис. 10-7. Папиллома

278	Общая патологическая анатомия

клеток, комплексность, собственная мембрана. Тканевый атипизм — неравномерное развитие эпителия и стромы и избыточное образование мелких кровеносных сосудов.

Папиллома встречается на коже и слизистых оболочках, выстланных переходным или плоским неороговевающим эпителием: слизистой оболочке полости рта, истинных голосовых связках, в лоханках почек, мочеточниках, мочевом пузыре.

При травме папиллома легко разрушается и воспаляется, в мочевом пузыре может давать кровотечение. Папилломы после удаления редко рецидивируют, иногда при постоянном раздражении малигнизируются.

Аденома (от греч. aden — железа, оmа — опухоль) — доброкачественная опухоль из железистых клеток. Аденома развивается в органах, паренхима которых состоит из эпителия (печени, почках, эндокринных органах), и в полых органах, имеющих железы в слизистых оболочках. Опухоль имеет вид хорошо отграниченного узла мягкой консистенции, на разрезе ткань бело-розовая, иногда в опухоли обнаруживают кисты. Размеры различные — от нескольких миллиметров до десятков сантиметров. Аденома слизистой оболочки выступает над ее поверхностью и носит название

аденоматозный (железистый) полип.

Аденома имеет органоидное строение и состоит из клеток призматического или кубического эпителия, формирующего железистые образования, иногда с сосочковыми выростами. Соотношение между железистыми структурами и стромой опухоли различно. Опухоль с преобладанием стромы над железистой паренхимой — фиброаденома. Эпителий сохраняет комплексность и полярность, расположен на собственной мембране. Клетки аденомы морфологически и функционально подобны клеткам исходной ткани. В зависимости от особенностей строения, помимо фиброаденомы и аденоматозного полипа, различают:

–ацинарную аденому, развивающуюся из альвеолярной паренхимы желез, — альвеолярную аденому;

–тубулярную аденому, растущую из протоков железистых структур (рис. 10-8);

–трабекулярную аденому, имеющую балочное строение;

–сосочковую аденому, которую характеризуют сосочковые разрастания в кистозных образованиях (цистаденому) (рис. 10-9).

Аденома может переродиться в рак.

Злокачественные опухоли

Злокачественная опухоль, развивающаяся из малоили недифференцированных клеток эпителия, называется «рак». Опухоль обычно имеет вид узла мягкой или плотной консистенции, границы ее нечеткие, иногда сливаются с окружающей тканью. С белесоватой поверхности разреза опухоли соскабливают мутноватую жидкость — раковый сок. Рак слизистых оболочек

икожи рано изъязвляется. Гистологические формы рака:

–«рак на месте» (carcinoma in situ);

–плоскоклеточный (эпидермальный) рак с ороговением и без ороговения;

Глава 10. Опухоли

279

Рис. 10-8. Тубулярная аденома

Рис. 10-9. Сосочковая аденома

–аденокарцинома (железистый рак);

–слизистый (коллоидный) рак;

–солидный (трабекулярный) рак;

–мелкоклеточный рак;

–фиброзный рак (скирр);

–медуллярный (аденогенный) рак.