Гидроксилирование ксенобиотиков с участием микросомальной монооксигеназной системы

1. бензола:

[рис. бензол+ О₂ +НАДФН₂(гидроксилаза, цитохром Р₄₅₀) фенол + НАДФ+ Н₂О]

2. индола:

[рис. индол+ О₂ +НАДФН₂(гидроксилаза, цитохром Р₄₅₀) индоксил + НАДФ+ Н₂О]

Кроме микросом, химическое превращений ксенобиотиков может проходить в митохондриях, лизосомах, цитозоле гепатоцитов. Обезвреживание ксенобионтов в печени проходит с участием основных конъюгатов: глюкуроновой кислоты, серной кислоты, уксусной кислоты и глицина и соответствующих ферментов – ТФ.

Конъюгация происходит путем химического связывания ксенобиотиков с активными формами – УДФ-ГК (с глюкуроновой кислотой ), ФАФС, Ац-КоА и глицина.

При образовании конъюгатов значительно уменьшается количество токсических соединений, увеличивается водорастворимость, что облегчает выведение их из организма в составе мочи.

Конъюгацией с глюкуроновой кислотой подвергаются: ксенобиотики, стероиды, билирубин, витамины D₂, D₃.

С серной кислотой: ксенобиотики, стероиды, тирамины, токаферолы, продукты гниения белков.

С уксусной кислотой - все соединения, имеющие свободную аминогруппу.

С глицином - соединения имеющие СООН-группу.

Реакции конъюгации ксенобиотиков:

1. с глюкороновой кислотой (УДФ-ГК):

[рис. УДФ-ГК+ фенол(ТФ) фенилглюкоуронид+ УДФ]

2. с серной кислотой:

[рис. индоксил+ НО₃S-ФАФ (это ФАФС)(ТФ) индоксилсульфат+ ФАФ]

3. с глицином:

[рис. бензойная кислота+ NH₂-CH₂-COOH (это глицин) (ТФ) гиппуровая кислота+ Н₂О]

Роль печени в пигментном обмене

Пигментный обмен представляет собой совокупность сложных взаимопревращений окрашенных веществ тканей и жидкостей организма человека.

К пигментам относятся 4 группы веществ:

1. гем-содержащие пигменты, входят в состав ФАВ, т.н. дыхательных пигментов (гемоглобина, миоглобина, цитохромов, каталазы, пероксидазы);

2. представлены предшественниками гема – порфиринами;

3. представлены продуктами распада гема – желчными пигментами (билирубин желчи, уробилин мочи, стертобилин кала);

4. образуются из аминокислоты (ТИР) в пигментных клетках - меланоцитах. Это меланин. Он находится в коже, волосах, радужной оболочке глаз.

Т.о., большая часть пигментов человека – это гемохромагенные пигменты, которые образуются либо при синтезе, либо при распаде гема.

Биосинтез гема

Биосинтез гема идет в большинстве тканей, за исключением эритроцитов, которые не имеют митохондрий. В организме человека гем синтезируется из глицина и сукцинил-КоА, образованного в результате метаболических реакции ЦТК.

Для активации глицина необходим витамин В₆. В процессе первой метаболической реакции синтеза гема образуется -аминолевулиновая кислота (АЛК). Скорость синтеза гема контролируется ферментом – синтаза. Наиболее активно эта реакция идет в печени.

[рисуется в столбик. Первая реакция идет в митохондриях: глицин + сукцинил-КоА(синтаза) аминолевулиновая кислота (АЛК). Следующие реакции в цитозоле: АЛК + АЛК порфобилиноген (монопиррол) + 3 порфобилиногена  уропорфобилиноген (или тетрапиррол)  (над стрелкой: декарбоксилаза; под: -СО₂) копропорфобилиноген. Далее реакции до образования гема идут опять в митохондриях: копропорфобилиноген (над стрелкой: декарбоксилаза; под: -СО₂) протопорфобилиноген  (над стрелкой оксидаза; под: +О₂) протопорфирин  (над: синтаза; под: +Fе²⁺) гем Нb(над: +белок) Последняя реакция соединения гема с белком идет в цитозоле.]

После образования АЛК в митохондриях, в цитозоле происходит конденсация двух молекул АЛК с образованием порфобилиногена (монопиррола). Следующим этапом синтеза является реакция конденсации 4-х молекул порфобилиногена с образованием уропорфириногена (тетрапиррола).

В природе встречаются порфирины типов 1 и 3. В организме человека более широко представлены и биологически более важные изомеры 3 типа. В процессе декарбоксилирования уропорфобилиноген превращается в копропорфобилиноген, который из цитозоля поступает в митохондрии, где превращается в протопорфирин. Реакция окисления идет в присутствии кислорода при участии оксидаз. Заключительной стадией синтеза гема является включение 2-х валентного железа в протопорфирин. Эта реакция синтезируется гем–синтазой и завершает в митохондриях образование гема.

При нарушении синтеза гема в организме человека главным образом в печени могут развиваться порфирии – группа заболевании возникшие в результате блокирования отдельных стадий синтеза гема и сопровождающиеся увеличенным содержанием порфиринов в организме.

Причинами порфирий могут быть:

1. наследственные болезни, когда из-за дефицита митохондрий и ЦПМ ферментов синтеза гема, нарушается пигментный обмен;

2. приобретенные (токсические), которые вызываются действием ряда токсических соединений. Например: гексохлорбензол, соли тяжелых металлов, алкоголь. Эти соединения могут быть ингибированны ферментами в системе синтеза гема.

Порфирии могут сопровождаться поражением кожи под влиянием УФЛ, сопровождаясь фотодерматозами. Моча таких больных – розовая или красная.

Фотодерматозы – проявления кожной порфирии, т.е. увеличения светочувствительности кожи.