Часть третья:

АЛГОРИТмы и ПРИМЕРЫ РЕШЕНИЯ ЗАДАЧ

Задача 7*

Беременная М. обратилась в генетическую консультацию. Она сообщила, что её брат болен фенилкетонурией. М. интересует вопрос, какова вероятность, что ее дети будут страдать фенилкетонурией. Обследование женщины М. и её супруга не выявило отклонений в состоянии их здоровья.

Вопросы

1. Каков тип наследования фенилкетонурии и чем этот тип характеризуется?

2. Какова вероятность развития фенилкетонурии у детей женщины М., если частота фенилкетонурии в популяции, к которой принадлежат М. и ее супруг, равна 1 случай на 10000 человек?

3. Каковы проявления фенилкетонурии и что является их причиной?

4. Какой белок (фермент, структурный белок, рецептор, мембранный переносчик) кодируется аномальным геном при данной форме патологии?

5. Каким образом осуществляется распознавание этой болезни у новорождённых?

6. Как можно предупредить развитие фенилпировиноградной олигофрении у детей?

Ответы

1. Фенилкетонурия наследуется по аутосомно‑рецессивному типу. Этот тип наследования патологии характеризуется следующим: больной ребенок рождается у здоровых гетерозиготных родителей; болеют мужчины и женщины; заболевание передают и мужчины, и женщины; вероятность наследования 25% (если родители гетерозиготны); в гомозиготном состоянии, как правило, наблюдается полная пенетрантность, заболевание протекает со сравнительно одинаковой тяжестью у разных больных; симптомы болезни, как правило, выявляются в раннем детском возрасте; новые мутации крайне редки; заболевание возникает в результате мутаций генов, кодирующих синтез ряда ферментов (в подавляющем большинстве случаев — фенилаланин гидроксилазы).

2. Поскольку фенилкетонурия наследуется по аутосомно-рецессивному типу ею болеют только лица, гомозиготные по патологической аллели. Брат М. болен феликетонурией – следовательно родители М. гетерозиготны по патологической аллели. Поэтому вероятность того, что М. - носитель патологической аллели равна 50%. Если частоту патологической аллели в популяции обозначить буквой P, а частоту нормальной аллели буквой N, то частота заболевания будет равна P². Для фенилкетонурии Р равняется 1/100. Поскольку Р + N = 1, то N= 99/100. Из уравнения Харди-Вайнберга (P² + 2PN + N² = 1) следует, что частота гетерозигот по аллели фенилкетонурии (2PN), равна 2 х 1/100 х 99/100, то есть примерно 1/50 (так как величина 99/100 близка к 1). Таким образом, супруг М. с вероятностью 1/50 является носителем гена фенилкетонурии. Отсюда, вероятность того, что у М. будут дети, больные фенилкетонурией, равна ¼ х 1/2 х 1/50 = 1/400.

3. Проявляется фенилкетонурия олигофренией, патологическими рефлексами, эпилептическими припадками. Другое название этого заболевания – фенилпировиноградная олигофрения. Причины олигофрении точно не установлены. Предполагается повреждение нервных клеток продуктами метаболизма фенилаланина, возможно, фенилпируватом. Может иметь значение дисбаланс аминокислот в ЦНС.

4. В основе патогенеза большинства случаев заболевания – утрата клетками способности синтезировать фермент, превращающей фенилаланин в тирозин.

5. Существует ориентировочная проба с хлорным железом (тестируют мочу на пелёнках). Скрининговая программа (в том числе федеральная программа в России) предусматривает определение уровня фенилаланина в плазме крови, фенилпирувата в моче. Кровь у новорождённых берут на 3–5‑й день после рождения, т.е. ещё в родильном доме (ранее 3 дней неэффективно из-за большого числа ложноотрицательных заключений). В случае положительного результата проводится уточняющая биохимическая диагностика. Это более сложная процедура, иногда многоэтапная. Во-первых, необходимо подтвердить гиперфенилаланинемию и, во-вторых, разобраться в её причине. Она может быть обусловлена типичной (классической) фенилкетонурией (недостаточность фенилаланин гидроксилазы), вариантными или атипичными формами этой болезни, резистентными к диетотерапии, наследственной гиперфенилаланинемией (доброкачественной), другими формами нарушения метаболизма.