Диагностика синдрома холестаза:

Холестатический синдром (холестаз, от греч. χολή — жёлчь и греч. στάσις — стояние) — уменьшение поступления жёлчи в двенадцатиперстную кишку из-за нарушения её образования, экскреции или выведения вследствие патологических процессов, которые могут быть локализованы на любом участке от синусоидальных мембран гепатоцитов до фатерова (дуоденального) соска. Во многих случаях холестаза механическая блокада желчевыводящей системы, ведущая к механической желтухе, отсутствует.

Таким образом, с одной стороны, происходит задержка в крови компонентов, которые в норме выделяются в желчь. С другой стороны, отсутствие основных составляющих желчи в кишечнике приводит к нарушению образования мицелл, эмульгирования и всасывания жиров и жирорастворимых витаминов, стеаторрее, остеопении.

Холестатический синдром подразделяется на внутрипечёночный и внепечёночный.

Внутрипечёночный связан с нарушениями синтеза компонентов жёлчи и их поступлением в жёлчные капилляры. Причины: внутриутробная инфекция, сепсис, эндокринные расстройства (гипотиреоз), хромосомные расстройства (трисомия), врождённые нарушения метаболизма (галактоземия, муковисцидоз, недостаточность альфа1-антитрипсина), семейные синдромы. Лекарства, вызывающие холестатическое поражение печени, относятся к разным группам: психотропные (хлорпромазин, диазепам), антибактериальные (эритромицин, нитрофураны, сульфаниламиды), антидепрессанты (карбамазепин), гипогликемические (хлорпропамид, толбутамид), антиаритмические (аймалин), иммуносупрессанты (циклоспорин А), антигельминтные (тиабендазол).

Внепечёночный связан с нарушением проходимости по желчевыводящим путям в связи с нарушением структуры и функции желчевыводящей системы: атрезия желчевыводящих путей, киста холедоха, другие аномалии желчевыводящих путей, холедохолитиаз, сдавление протоков, синдром сгущения жёлчи, дискинезия желчевыводящих путей. При механической обструкции магистральных протоков основное значение в развитии холестаза имеет повышение давления в желчных протоках (желчная гипертензия более 15 – 25 см вод. ст. приводит к подавлению секреции желчи).

Клинические признаки холестаза:    • желтуха    • светлый (ахоличный) кал;  тёмная моча (цвета "пива");    • зуд кожи    • нарушение всасывания жиров    • стеаторея    • похудание    • гиповитаминоз    • А ("куриная слепота")  • D (остеопороз, остеомаляция, кифоз, переломы)   • Е (мышечная слабость, поражение нервной системы – дети)    • К (геморрагический синдром)    • ксантомы    • гиперпигментация кожи    • холелитиаз    • билиарный цирроз (портальная гипертензия, печеночная недостаточность);

Лабораторные признаки холестаза: Маркерами холестаза являются щелочная фосфатаза (ЩФ) и гамма-глутамилтранспептидаза – ГГТ (вследствие усиления синтеза ферментов под влиянием желчных кислот), а также лейцинаминопептидаза и 5-нуклеотидаза.

·        повышение уровня билирубина (конъюгированного) в крови;

·        повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) в крови (особенно печёночного изофермента);

·        повышение активности гамма-глутамил-транспептидазы (γ-ГТП) в крови;

·        повышение активности лейцинаминопептидазы (ЛАА) в крови;

·        повышение активности 5-нуклеозидазы в крови;

·        повышение уровня холестерина в крови;

·        повышение уровня жёлчных кислот в крови;

·        повышение уровня меди в крови;

·        повышение уровня уробилиногена в моче.

В периферической крови выявляются мишеневидные эритроциты, анемия, нейтрофильный лейкоцитоз. В течение 3 недель в сыворотке крови повышается содержание связанного билирубина. Биохимическими маркерами холестаза являются щелочная фосфатаза и глутамилтранспептидаза, лейцинаминопептидаза и 5нуклеотидаза. При хроническом холестазе повышается уровень липидов холестерина, фосфолипидов, триглицеридов, липопротеинов, в основном за счет фракции липопротеинов низкой плотности. В то же время концентрация липопротеинов высокой плотности снижена. В сыворотке повышено содержание хенодезоксихолевой, литохолевой и дезоксихолевой желчных кислот. Уровень альбуминов и глобулинов при остром холестазе не меняется. Активность АсАТ, АлАТ повышается незначительно. В моче обнаруживаются желчные пигменты, уробилин.

  Процедурой выбора является эндоскопическая ретроградная холангиография (ЭРХГ).

При невозможности ретроградного заполнения желчевыводящих путей используется чрескожная чреспеченочная холангиография (ЧЧХГ)

  При подозрении на внутрипеченочный холестаз установить диагноз поможет биопсия печени. Если обнаруживаются изменения в желчных протоках, необходимо проведение ЭРХГ.  Биопсия печени может быть проведена только после исключения обструктивного внепеченочного холестаза (во избежание развития желчного перитонита). Локализовать уровень поражения (внутри- или внепеченочный) помогает также холесцинтиграфия с иминодиуксусной кислотой, меченной технецием. Перспективным является применение магнитно-резонансной холангиографии как неинвазивного метода, не уступающего по информативности контрастной рентгенографии.

Синдром Жильбера (простая семейная холемия, конституциональная гипербилирубинемия, идиопатическая неконъюгированная гипербилирубинемия, негемолитическая семейная желтуха) - пигментный гепатоз, характеризующийся умеренным интермиттирующим повышением содержания несвязанного (непрямого) билирубина в крови вследствие нарушения внутриклеточного транспорта билирубина в гепатоцитах к месту его соединения с глюкуроновой кислотой, уменьшением степени гипербилирубинемии под действием фенобарбитала и аутосомно-доминантным типом наследования.

Патогенез (что происходит?) во время Синдрома Жильбера:

В патогенезе синдрома лежит нарушение захвата билирубина микросомами васкулярного полюса гепатоцита, нарушение его транспорта глутатион-8-трансферазой, доставляющей неконъюгированный билирубин к микросомам гепатоцитов, а также неполноценность фермента микросом уридиндифосфатглюкоронилтрансферазы, при помощи которого осуществляется конъюгация билирубина с глюкуроновой и другими кислотами. Особенностью является увеличение содержания неконюгированного билирубина, который не растворим в воде, но хорошо растворим в жирах, поэтому может взаимодействовать с фосфолипидами клеточных мембран, в особенности головного мозга, чем объясняется его нейротоксичность.

Симптомы Синдрома Жильбера:

Как правило, болезнь Жильбера выявляется в юношеском возрасте и продолжается в течение многих лет, обычно всю жизнь. Мужчины страдают чаще женщин, это соотношение описывается различными авторами как 10 к 1.

Основным симптомом болезни является легкая желтушность или как говорят врачи иктеричность (от латинского icterus - желтый) склер, в то время как желтушное окрашивание кожи имеется только у отдельных больных. При этом характерна матово-желтушная кожа, особенно лица. В некоторых случаях наблюдается частичное окрашивание ладоней, стоп, подмышечных областей, носогубного треугольника. Напомню, что осмотр следует проводить при естественном дневном освещении, так как в иных случаях нормальный цвет кожи может быть неправильно воспринят.

Желтушность склер и кожи обычно впервые выявляется в детском или юношеском возрасте, редко бывает постоянной и обычно имеет перемежающийся характер. Возникновению или усилению иктеричности могут способствовать нервное переутомление (например во время экзаменационной сессии) или сильное физическое напряжение (кросс, занятия со штангой). В числе прочих факторов, усиливающих желтушность, следует назвать простудные заболевания, различные операции, повторную рвоту, голодание, погрешности в диете, прием алкоголя и некоторых лекарств.

Диспепсические жалобы отмечаются в половине случаев, они выражаются в тошноте, отсутствии аппетита, отрыжке, нарушении стула (запор или понос), метеоризме. Хотя вполне вероятно, что эти симптомы встречаются не чаще и не более выражены, чем у здоровых людей. Подчас появление желтухи сопровождается слабостью, появлением неприятных ощущений в области печени.

Диагностика Синдрома Жильбера:

Физикальные методы обследования

• опрос - указание в анамнезе на периодические эпизоды умеренной желтухи, возникающей чаще после физического перенапряжения или инфекционного заболевания, в том числе гриппа;

• осмотр - субиктеричность слизистых и кожных покровов.

Лабораторные исследования

Обязательные:

• общий анализ крови;

• общий анализ мочи;

• уровень билирубина в крови - повышение уровня общего билирубина за счет непрямой фракции;

• проба с голоданием - повышение уровня билирубина на фоне голодания - В течение 48 часов больной получает питание энергетической ценностью 400 ккал/сутки. В первый день пробы натощак и спустя двое суток определяют билирубин сыворотки крови. При подъеме его на 50 - 100% проба считается положительной.

• проба с фенобарбиталом - снижение уровня билирубина на фоне приема фенобарбитала за счет индуцирования конъюгирующих ферментов печени;

• проба с никотиновой кислотой - в/в введение вызывает повышение уровня билирубина за счет уменьшения осмотической резистентности эритроцитов;

• анализ кала на стеркобилин - отрицательный;

• молекулярная диагностика: анализ ДНК гена УДФГТ (в одном из аллелей обнаруживается мутация ТАТАА-уровень);

• ферменты крови: АсАТ, АлАТ, ГГТП, ЩФ - как правило, в пределах нормальных значений или незначительно повышены.

При наличии показаний:

• белки сыворотки крови и их фракции - может наблюдаться увеличение общего белка и диспротеинемия;

• протромбиновое время - в пределах нормы;

• маркеры вирусов гепатита В, С, D - отсутствие маркеров;

• бромсульфалеиновая проба - снижение выделения билирубина на 20 %.

Инструментальные и другие методы диагностики

Обязательные:

• УЗИ органов брюшной полости - определение размеров и состояние паренхимы печени; размеров, формы, толщины стенок, наличие конкрементов в желчном пузыре и желчных протоках.

При наличии показаний:

• чрескожная пункционная биопсия печени с морфологической оценкой биоптата - для исключения хронического гепатита, цирроза печени.

Консультации специалистов Обязательные:

• терапевт.

При наличии показаний:

• клинический генетик - с целью верификации диагноза.

Синдром Криглера - Найяра - врождённaя наследственная злокачественная неконъюгированная гипербилирубинемия, характеризующaяся желтухой и тяжёлым поражением нервной системы. С равной частотой встречается у мальчиков и девочек. Тип наследования аутосомно-рецессивный.

Синдром Криглера-Найяра I типа наблюдается у людей различных этнических групп, чаще у населения Азиатского региона. Частота возникновения заболевания: 1:1 млн. новорожденных.

С одинаковой частотой синдром Криглера-Найяра встречается как у мальчиков, так и у девочек.

Впервые заболевание было описано в 1952 г. Криглером и Найяром. Авторами cообщалось о 6 пациентах из трех родственных семей, у которых содержание непрямого билирубина достигало 442-765 мкмоль/л в первые дни после рождения и сохранялось на таком уровне до конца жизни. Несколько позже Д. Аладжиль и М. Одьевр сообщили о 3 детях с синдромом Криглера-Найяра I типа с обратным развитием патологии у 2 из них в течение 1 года и 3 лет, с нормальным психомоторным развитием на фоне фототерапии./p>

Выделяют два варианта синдрома:

• 1-й тип: полное отсутствие активности глюкуронилтрансферазы. Обусловлен мутациями в кодирующей последовательности гена UGTIAI, что приводит к образованию неполноценного фермента уридиндифосфатглюкуронидазы, который разрушается. В связи с чем реакции глюкунизации билирубина не происходит и непрямой билирубин накапливается в организме, в том числе ядрах серого вещества, обуславливая тяжёлую клинику заболевания. 

• 2-й тип: синдром Ариаса - активность фермента менее 20 % от нормальной. Заболевание также обусловлено мутациями в кодирующей последовательности гена UGTIAI. Больные часто являются компаундгетерозиготами, имеющими в одной хромосоме инсерцию в промотере, а в другой миссенс-мутацию в экзоне. Кроме того описаны пациенты несущие инсерции в промоторной области гена UGTIAI в гомозиготном состоянии в сочетании со структурной мутацией в экзоне.

Синдром Дабина-Джонсона – хроническое наследственное заболевание, проявляющееся непостоянной желтухой.

Синдром Дабина-Джонсона имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Генетический дефект заключается в появлении мутации в гене, кодирующем белок, который является ионным каналом, транспортером органических анионов (cMOAT).

В результате гепатобилиарный транспорт билирубина и органических анионов нарушается. В крови увеличивается содержание фракции конъюгированного билирубина, в моче - билирубинурия.

Конъюгационная желтуха (конъюгированная гипербилирубинемия) диагностируется, если содержание прямой фракции билирубина превышает 0,3 мг/дл (5,2 мкмоль/л), а показатель общего сывороточного билирубина более 2,0 мг/дл (34,2 мкмоль/л) или если содержание прямой фракции билирубина составляет более 15% от показателя общего сывороточного билирубина, который превышает 2,0 мг/дл.

Основным звеном патогенеза является нарушение экскреции пигмента из гепатоцитов. приводящее к регургитации билирубина.

Синдром Дабина - Джонсона - очень редкое заболевание, встречающееся преимущественно у мужчин молодого возраста, в некоторых случаях - с рождения. Клиническая симптоматика более ярко выражена, чем при других формах гипербилирубинемии. Отмечают повышенную утомляемость, плохой аппетит, боли в правом подреберье вплоть до колик, поносы. Желтуха у наблюдавшихся нами больных была постоянной и сопровождалась нерезким кожным зудом. Диспепсические кризы возникали чаще, самочувствие всегда плохое. В двух наблюдениях диспепсическим расстройствам предшествовал 2-3-дневный продромальный период с легкой гиперемией зева, субфебрильной температурой. У некоторых больных заболевание десятилетиями протекает бессимптомно. Печень нормальных размеров или выступает на 1-2 см из-под края реберной дуги.

Печень больных не может адекватно экскротировать билирубин, бромсульфалсин и контрастные препараты для холецистографии. Вследствие этого выявляют отклонение от нормы содержания билирубина, бромсульфал ей новой пробы и активности щелочной фосфатазы, а также частое отсутствие тени желчного пузыря при холецистографии. При раздельном исследовднии фракции билирубина преобладает прямой билирубин. В соответствии с этим при синдроме Дабина-Джонсона наблюдается билирубинурия.

Диагностика Синдрома Дабина-Джонсона:

Физикальные методы обследования

• осмотр – желтушность кожных покровов и слизистых.

Лабораторные исследования

Обязательные:

• общий анализ крови;

• общий анализ мочи;

• билирубин крови – повышение конъюгированного билирубина;

• билирубин мочи - повышен

• проба с фенобарбиталом – снижение уровня билирубина на фоне приема фенобарбитала;

• ферменты крови (АсНТ, АлАТ, ГГТП, ЩФ) – возможно умеренное повышение;

• бромсульфалеиновая проба – повышение уровня в сыворотке кривой выведения через 90 мин в сравнении с таковым через 45 мин;

• уровень общего копропорфирина в суточной моче – не изменен;

• уровень изомера копропорфирина типа I в суточной моче – увеличение. При наличии показаний:

• маркеры вирусов гепатита В, С, D – для исключения вирусных гепатитов.

Инструментальные и другие методы диагностики

Обязательные:

• УЗИ органов брюшной полости (определение размеров и состояния паренхимы печени – обычно умеренно увеличены; размеры, форма, толщина стенок желчного пузыря и желчных протоков – не изменены, конкременты отсутствуют; размеры селезенки – нередко бывают увеличены);

• пероральная или внутривенная холецистография – запаздывание или полное отсутствиe контрастирования желчного пузыря и желчных протоков.

При наличии показаний:

• функционная биопсия печени – обнаружение в гепатоцитах печени характерного пигмента;

диагностическая лапароскопия