6 Курс / Ревматология / КЛИНИЧЕСКИЕ-РЕКОМЕНДАЦИИ-ПО-ДИАГНОСТИКЕ-ЛЕЧЕНИЮ-И-ПРОГНОЗУ-БОЛЕЗНИ-МИНИМАЛЬНЫХ-ИЗМЕНЕНИЙ-У-ВЗРОСЛЫХ-

11

ТаблицаПодоц4 протеикодтаригенхрующиеприынеыфротическом		синдроме
Локализация		Протеин/		Ген
Щелевиднаядиафрагма		Нефрин/	NPHS1
		Подоцин/		NPHS2
		PLCE11/PLCE1 (NPHS3)
		TRPC-62/TRPC6
		NEPH13/ NEPH1(KIRREL)
Цитозоль		CD2AP4/ CD2AP
		ZO – 15/ ZO – 1
Регуляторныебелки
Белкицитоскелета		Тетраспанин /CD151
		α- актинин – 4 / ACTN4
		MMHC-A6/MYH9
		Arhgap247/ARHGAP24
		Myo1E8 / MYO1E
Транскрипционныефакторы		WT -19/ WT-1
		LMX1B10/ LMX1B
		SMARCAL111 /SMARCAL1
1PLCE1 –фосфалипазаСэпсилон1		INF212 /INF2
2TRPC-6 - Потенциалзависивременныйрецепткати6 оновр
3NEPH1 - Нефриноподобныйбелок1
4CD2AP - CD2-ассоциированныйпротеин
5ZO – 1 (zonula occludens 1)- беплоконтактовтых
6NMMHC-IIA - тяжцепьлая	IIA немышечмиозиногоа
7Arhgap24 –проте24,активирующийрон		-ГТФазу
8Myo1E - MиозинIE
9WT -1 - белокопухолиВил	ьмса1
10LMX1B - LIM гомеобоксфактортранбета1 (LIMкрипцииhomeobox transcription factor 1, beta)
11SMARCAL1 - hHARP - SWl/SNF2 -подобный,ассоцииматриксом;актинованный					- зависимый
регуляторхроматина,белокподсемейства1 альфа
12INF2 - Инвертирфо2ваныйрмин.
Исследованияслучасем йногофротическогосиндрома
нефротическогосиндромаублизнецпозволилиидентифицировать
подоцитарныебелки,участвующформирощелед еафрагмы,втойниикже
регуляторныебелкиактцитоскелетнового				аподоци,генемутацииическов е
которыхприводятразвиврожденногоприобретенногоиюНС.Средиэтих
белков - нефрин,подоцин,	CD2AP, Neph1, TRPC6идр.Таблица(				4)При.
генетическоманализеудетейБМИ,такжеупациентовссемейным
рецидивирующим НСсгистологкартБМИвыявленыинойческойфенотипические
варианнефрина,ко,твеоы,приводятыеоятнокнестабильности« »щелевидной
диафрагмыеёуязвииммунологическихдля стимулов
предрасположенностьюкразвитиюНС.
Крто,примегообострении		БМИ,вотличиеФСГС,зарегистрировано
уменьшениеэксвпрессииодоцитахбелков,участвующихформировании
сцепленияподоцитовподлежащейГБМ,				- α- иβ -дистрогликанов,

12

нормализихколичестслучаепраремиссиизвитиициейусп			ешнойтерапии
кортикостероидами.Уменьшенэкспрессиизначпротеиновподоцитовмых			-
нефрина,по,доцинаистрогликанавыявляютэкспериментальныхмоделях
БМИ.
Данныерядаэксперимисслприписываютентальныхдованийключевую
рольвразвитииселективнойпрот фротиинури		ческурстипичнымиовняго
ультраструктурхарактернымиисветооптическиизменения, длБМИ, ми
избыточнпродукциипод цитамий	ANGPTL4 - белка,участвующегорегуляции
гомеостазаглюкозы,метаболизмапидоврепятствующегоапоптозу
эндотелиальных клеток.Появленпротесвязываютпомимо, нуедрииугих
возмеханизмовож,сдефицитомых		ANGPTL4остатковсиаловыхкислот.
Вэксперимисслобнаруженодованльныхтакже,чтопрБМИия
подоцитынетолькоявляютсяобъектмогутповреждения, приоб			ретать
провоспалифенотипэкспрессироватьрансмембранныйльныйбелок			CD80,
такжеизвкакстный	B7являющийся.1, ко	-стимулирующеймолекулойТ	-клеток.
Повышеннаяэкспрессия	CD80подоцитамиассоциируетсяпротеинурией.
Возм,чтнеэффективныйожнонтрол		ьэкспрессии CD80наподоцитахд
воздействлибоциркулирующихток,емлибоминовпродуктов,либобных
аллергенов,приналичиифункциональнойнедостаточностиТ			-регуляторных
клеток,выявляемойприБМИ,можетбытьоднимизпатогенетическихмеханизмов
развитияБМИ.Вбольшинствеслучаевидиопатическойформы,БМИ,по			-
вид,неимединеетомуэтиологвзаимодействиивознйприкает
генетическихиммунологичфакторов,причемвероятныйд подоцитовфектских
ищелевиднойдиафрагмывызываетпредрасположенно		стькповреждающему
действиюиммунологическихстимуловРис(.1).

13

Повреждающие

стимулы

(инфекция, аллергия,

токсины и пр.)

Системные факторы

Гломерулярные

(нарушение

факторы

регуляции Т/В

(предрасположенность

клеточного

к реализации действия

иммунитета)

внешнего стимула)

Дефект генов

Циркулирующий

фактор (?),

белков подоцитов/

Избыточная

щелевидной

продуцируемый Т-кл

экспрессия

диафрагмы

подоцитами

пара/аутокринных

Повреждение цитоскелета подоцитов

факторов

Слияние ножковых отростков

Протеинурия

Рисунок1Схемавозможных. патогенетическихме развитияанизмовБМИ

ВажнымвклиндиагностикеческойБМИявляетсяпонимание

существонетолькопервичной, ания

новторичныхформзаболевания.

БольшинствослучаевБМИявляютсяидиопатическими,однакоу 10

-20%

пациентовзаболевавозникаетнафоустановленныхиепричинТаблица(

3).

ПривозникнвирусныхнииБМИнафонинфекцийилиприеме

лекапрепаратственных

овэлиминпровоцирующегоагентаможетпривестияк

самостоятельномурегреснефротичсиндРазвитие. рескогомиссии

описанотакжеприудалениисолидныхзлокачествопухол.Срединныхй

лек,сачастойрствмойпричинойвторичнойБМИявляютсяНПВП.

Данныхокаких

-топринципиальныхпатоморфологическихотличительных

признакахвторичныхформБМИпосравненпервформиболчюнеойзни

имеется.Помимоперечисленнвторичныхвышевариантов,описывают

развитиеБМИтакжп ядедругихгломерулярныхнегл

омерулярных

болезн.Прич,когдаидетйчьмвозникновенииБМИприужеимеющейся

аутоиммуннойпатолог,напримерБМИактиСКВ,вероятноности,имеется

непростосочетаниедвухболезней.ПояБМИвэтихлениеслу,очевидно,аях

являслеуждтсятвием

еимеющейсядисфункцииТ

-клеточногоиммунитета,

значит,предссобвтавляетоформуйричнБМИ. ю

КлинкартинаосложненияческаяБМИ.

14

ДебютБМИхарактеризуетсябыстрымразвика азвернутогоемНСны,
проявляющпротеинурболг/3сутк,гип5госяией		оальбуминемией,подчас
непропостепенирционотеинурии,выргипальнойжрхолестеринемиейнн,а
такжемассивнымигенералотеками.Почтвнезапноезовр ннымиНСзвитие
отличаетБМИдругпрНСи,вчхастностиин,отмембраннефр, ознойпатии
прикоторой	развернуткартинаНС я	формируется посте.Тичпеичртнноой
БМИтакжеявляетсяотвна рапиюглюкокортикоГК)(сразвитиемдами
полнойремиссииубольшпациентов,поэтомунствапедиатрическойпрактике,
приотсутстморфологическойверификации,п		ользуютсятерминстер« омид	-
чувствительныйнефротическийсиндром».
ВсвязивысокойэффектГКприБМИихширокимвностью
приме,даоестественномныеениемтечениизаболевкрайнеогр.аниячены
ДопримененияГКспонтанныеремиссии,особеран,бынноие		линехарактерныи
чащенаблишьчерезюданесколькоотетисьманифестациинефротического
синдрома.Участипациентовзвкл картиныническойБМИюпредшествуют
инфекцииверхнихдыхательныхпутей,вакцинации,аллергическиереакции,том
числе,напище	выепродукты,новбольшинствеслучаевпровоцирующего
факторавыявитьнеуд.ПротеинуетсяприБМИдетейхарияактеризуется
высокойселективностью,..предосновномтавленаальбу,из иененияом
мочевогоосиартериальнаядкагипертензиянехаракте		рны.Увзрослых
клиническкартинБМИимеетрядособенностейая,посравнениюдетьми.К
примеру,режеразвиваеанасарка,проноситеинуриясяменеесел ктивный
характер,нередковстартериальнаяечаютсягипертензия(9		-55%)и
микроскопическаягематурия(21		-33%),однакопоявлениемакроскопической
гематурииисключено.
Генерализованныеотекиявляютсясамойчастойнаиболееяркой
манифестациейБМИ,особенноудетей,развтакжеполостныхтиемотеков,
томчислеасцита,гидротораксагидроперикарда.Поутр		амотекинаиболее
выраженыместахнизкиминтерстициальнымдавлениемпериорбитальные(
области),втечениедняпер вобластьмещаютсяногуходячихбольныхили
крестеципоясницулежачих.Отекирыхлые,подвижные,принадавливании
оставляютямку,кожа	надотекамиобычнобледная.

ПусковыммеханизмцеломразвитотекпрНСиов,яиприБМИв

частнос,считпоатльбумеряитсямочойиснонкотическогожениеа

15

давплкровиенияазмы,чтоприводит,соглураСтарлингасвнению,ок
движениюжидкостииз	осудистоговинтерстпростриразвитиюци нствольное
внутргипс.оСниженныйволемиисудистойобъемплазмызапускает
компенсмеханизм,включающторныйвысвобождениеанд йдиуретического
гормонаАДГ(),активациюренин	-ангиотензин-альдестороновойсистемыРА(	АС)и
симпатнервнойи,стеистимулирующийческойзадержкуынатрияводы
почках.Этоприводитвосстановлениювнутрисобъема,тожесудистого
время,кусилениюгипоальбумин( разведе),чтомиинемия
поддеобротековазованиеживаетР(	ис. 2).

Нефротический синдром

		Протеинурия
		нефротического
		уровня
	гипоальбуминемия	(?)
		Увеличение
	Снижение	проницаемости
		капилляров
	онкотического
	давления плазмы

Перемещение жидкости в интерстициальное Отеки пространство

Снижение эффективного артериального объема крови

↑РААС, ↑Симпатической нервной системы, ↑Аргинин-Вазопрессина, ↓Предсердного натрийуретического пептида

Активация транспортеров натрия в канальцах (ENaC)

Повышение реабсорбции натрия

Задержка почкой Na и воды в организме

Рисунок2Схемапатог. отековпринефротическомнезасиндроме

Однакоэтот,ставшийужеклассическим,механизнеявляетсяведущим празвитиинефротичеотеков.Известно,чтогипоальбуминемияякаяких сопровождаетсяотекизначдлямиихпомымявляетсяуровеньения

альбуминавплазмеменее15 - 20г/л,аупациенобусловленнойсгенетически анальбумизадержкинатротековнеилияонимумеренныеейшь, несмнанизкоенкотичтрядавплениеазмыское крови.Обнта,чторуженокже задержканатп азвитобостренияБМИипоявлениинефротической

протеинуриивыявляетсяещёпринормальномсодержанииальбумкров,то на время,какп азвитииремисс,натрпоявляетсяийурезодновременноисо

16

снижением	протеину,ещёприсохраняющейсявыраженнойии
гипоальбуминемии.Согласносовременнымпредставлениям, первичный«
дефе»,привокзатднатрияержкеящ,находитсятолькойвклубочке, в
канальцах,иобусловлен,нарядуактивРААС, аиактивацикжей				цией
транатрияспортеровканальцахпатологическифильтруебелком.		ым
Обнарутранспортаженошениенатриявразличныхучнефронастках,втом
числе Na/K-ATФазыэпителиядистальногонефрона,			Na-H котранспортера(	NHE3)
проксимальногоканальцаактив ци			яэпителиальногонатриевоготранспортера
(ENaC),расположенноговкортикальныхсоби ательныхубочках,
рассмвнатриваемогостоящеевремя,какосновнфакторзадержкинатйприя
НС.Показано,чтопатологическаяфильтрацияплазминогенаегопревращение
мочевомпространствеплазминможеттеактивироватьолититчески			γENaC и,
такимобразом,приводкзаденатриятьжкеазвитиюотеков.
Помимозадержкинатрия,важнрольаотековзвитпридаетсяяпрНС
такжеповышениюгидравлическпроводимойсти			апикапиллярнойлляров
проницаемдляальбумина,чтовероятностибуслкакувеличениемвлено
конценвнутркаиклеточноговследствиельцциияпоальбуминемии,так
повышеуровцитокинов. яием
ОсобенносотековприНСявляетакже,чьюопринефрося			тическом
синарядуме, соснижениемонкотическогодавпл,параллельноенияазмы
снинтжаеронкотястицдавление.Эточобъясняетсяальноекак
развединтерстбелканиемж ,дкостьюциальногофильтрующейсяиз
внутрисопространудиледствогоаи			еснижениявнутрисосудистого
онкотическогодавления,такувелимфатическогочениемоттока,
повышающеговозвратбелковсосудистоерусло			.
Вероятно,именноповышеннойкапиллярнойпроницаемостью
критическимсниженградкапиллярноиентам			-интерстициальнонкотического
давленияобъясобнянефрннтсяотеков,заключающаясястьтическихв
преимуществлокализацииизбыточнойвнежидкостиклетннойв чной
интерстиципростр,безувеавнутрисосудистоголнствеиченияьномобъема,что,
какправило,пред твращае		тразвпрнефроитиесиндрометяжич скомлой
гипертзастоявлегк.Этонз,однистхи,ойроныбъясняетгораздолучшую
переносотековприНСпосравнениюмостьсердечнойнедостаточностью				,ас
другойстор,лежитвосновеныразвитиятяжелойгиповолем			иипри

17

неконтролиазначдиур.Темнеуниитике,пмнееомв		риНСупациентов
можетбытькаксниженный,такувеличенныйилинормальныйвнутрисосудистый
объем.Сниженобъемавнутрисосудхарактеросновименностогодлям
пациентовсБМИ.
Такимоб	разом,внастоящеевремясчита,что,нарядуповреждениемтся
гломерулябас ьераазвитиемп отеинурииногогипоальбуминемии,к
появлениюотековприНСпривтакжеповышенреабсорбциядятканальцах
натрияувеличениепроницаемостикапилляров,спос		обствующиетранссудации
жидвткРис(аниости.	2).
ОсложнениянефротическогосиндромаприБМИ.		РазвитиеНСможет
сопроворазвитиемрядажизнендатьопаслня.Кнаиболееыхжнений
серьезнымизнихприБМИотносятсяспонтвенозныеианныертериальные
тромбозыиэмболии,инфекции,остроеповреждениепочек,развитие
выраженнгиповолемсорт гипотензиейстатгиповолемическимческой
шокомТабл(.	5).

Таблица 5.Основныеосложнениянефротическогосиндрома

Осложнениянефротическогосиндрома
•	Гиповолемическийшок
•	Остроеповреждениепочек
• Тромбоэмболизм.Тромглувенбонижкозкихн,ихпочечныхечностей
	вен,тромбэмболлегочнойартерии,друг яриальномбозые
	(редко)
• Инфекции.Бактериальныеинфекциипневмония( ,целлюлит,
	бактериальныйперитонит,		сепсВирусные). нфекции,втомчисле,
	характерныедляиммунноскомпрометированногосостояния.
• Белково-энергетическаянедостаточность
	Гиповшоклемический		наиболеехарактеренименнодляБМИ,по
сравнениюНСпридругихгломеру.Этоосложнениепатиях			развивается,как
правило,удетеразвитиябютейНС,связанохаракдляэтойерным
болезнибыстрымзначительнымуменьшениемобъемациркулирующейкрови
вследствиерезксниженияонкотическогодавплкровиенияазмы,чтоприводит
кактивацииРААС[		93].	Гиповолемическшокпроявляетсягипотон, ией
тахикардией,втомчислевортост,признакамизерушенияпериферической
перфузиибледн( ,холкостьнечностидные),сухостьюсл аксиллярныхзстых
ямок,увеличениемскоростинаполнениякапилбо( с3ееяров			ек),снижением
тургоракожи,уменьшенколичествамоч.Лабоемпраторнымиоявлениями

18

являютсяповышениеуровнягематокрита,ув осмоляльностиличениеммочи
(≥450мОсм/кг)иснижеконцентрациииематриямочи≤10мЭкв( /л)ил
уменьшенфракционнойэкскрецием		инатрияКр< о, мего1%.
гиповолемическийшокможетсопровождатьсяабдомболямирвотойнальными,
связаннымигипопжелудочнорфузией		-кишечноготракта.	Развитие
гиповолемическогошокаприНС		вотечественнойлитературе,какправило,
обозначаюттермином	«нефроткриз»Тер. ,ичмеющийинскийторические
корни,представляе,однако,неуд,такнеочнымктражается
патофизиологичмеханизмыописываемогоявл.Н нияпониманиежеские
патофинепозволяетграмиподходитькпртногии,фдиагностикелактике
лечениюэтогосерьезнугрожающего, жизнисложн,вследствиеч, гония
пользимв оватьсяседклипрактикеничевнойнерекомендуетсяской.
СимптомыгиповолемическогошокаразвитииНС		de	novo илипри
обострбол,какправилоевозникаютнии, рано		,ещедопоявленияклинически
выражотеков.Рискразгонныхувителпритчиваетсяжелойстепени

гипоальбуминемии( /),<сопутствующих10состояния, усугубляющихгиповолемию,такихкакдиареярвота,такжеприменении

высдоздиких уретиков.ГиповшприоБМИлемичекийприотсутствии

своевременнлечен,можетприводкразвитиюястрогоповреждениять

почекввидепр ренальногоострогоповрежденияострогочекишемического

тубулянекроза. ного
Остроеповреждениепочек	(ОПП)разн	ойстепенитяжестивстречаетсяу
четвертивзрослыхпациентовБМИ,чтогорч,чемщезпридоругих
заболеванияхпочексразвитиемнефротичесиндрома.Болеевырискокийкого
развитияОППимеютпациентыпожилвозрастаб низкимголееуровнем
альбумина сартериальнойгипертензией.ПринефробиопсиипациентовОПП
приНСврядеслучаевобнапркауживаютизнаповрльцки, еждениявого
вплоканальцевогодоострогонекроза	- потщекаймыряточн,уплощенией
атрофияклетпроксимальныхканальцевфокаль		наяотслойкаи/или
слущиваниеклетокотбазальнмембраны;иногдаписываютйлишь
умеротинтерстициянныйк.Интересно,чтовнекотбиоптатахпочкирыху
пациентовсОПП,морфологизменевканальцаческихийтерстициине
обнаруживаютвовсе.Патоге	незпочечнойдисфункции, ,явидноляется
сложным.Повсейвиди,главнымостиеханизмомразвитияОППявляется

19

почечнаягипоперфувследствиегиповолемиизия	-засниженияэффективного
циркулирующегообъемаплазмы.Возможнотакжеучастиед полнительных
механизмов,та,какколлапсихканавследствиевыраженногоьцевотека
интерстиция,такназываемая,нефросарка« »,повышениевнутриканальцевого
давлениязасчетобструкцииканальцевбелковымицилиндрамитоксического
поврежденияпроксимальныхканальцевреабсо	рбируемымальбумином,
коньюгированнымсжирнымикисло.Существуетамиочказрения,основанная
исследованиглом модинамрул,чтоглаяхрвнойольсннуюиСКФжениики
приБМИграютизменениегломерулярнойпроницаемостиснижение
коэффициентаультраф	ильтрациивотдельновзятомнефроне,возникающие
вследствиепотерифильтрующейповеприслиянихностиножковыхотростков
поврежденныхподоц.Подоциты,какизвестнотов,обе труктурнуюпечивают
стабильностьгломерукапи,такимобразомярныхляров,участ		вуют
регидростатическуляциикапиллярндавле.Крописанные, меоияг
вышеизменениямогусугублятьсяпредсуществующимпожилыхлюдей
снижениперфузиипочеквследствиемартериолосклерозаартериальной
гипертензии,чтовышаетрискразвития	ОПП.Кусугубленишемиию
интерстразвпочечногоиповреждцтияюприводяттакжередозировкания
диуретиков,применениенефротоксичныхпрепарат,втомчислеНПВПй вд		-
содержацихконтрастов.Неследуетзабывать,чтоп вышемимоперечисленного,
причинойострогоповреждможетчекбытьдвустниятрпочечныхронниймбоз
вен,осложненныйразвитиеминфарктапочек.
Убольшпациентов,остроенстваповрежденпочек,ассоциированное
НСприБМИ,прилеченпреднизолономразвитииремиссиинефротического
синдромаявляетсяобрат.Возинеполнможноымвызд,чащеоровление
встречающупациентовстаршел60припредсуществующемеся
нефроскл.Однако,развитиеобратимойрозепочечдисфункциинетипично
дляБМИи,какправило,характеризуетналичиеФСГС.
Тромбоэмболизм являетсяодизнаиболееимчастыхугрожающихжизни
осложненНСиразвивапациентовяпруйм25%рносНС.Точные
патофизиолмеханизмытромботическгическиесложненприНСостаютсяийх
неясными,однако,вер,имеетзначениеятноповышенна	явязккр,низкийостьви
уровеньплазмеплазминогена,антитромбина	III,протеиновС	S засчетих

потерисмочой,всочетаниигиперфибриногенемией, нгибированиемактивации

20

плазминог,повышагрегациейтромбоцитовнной;такжелечение
диуретиками	ГК.Рисквенозныхартеромбэмболическийиальных
осложненийприНСвраз8превышатаковобщейпуляцзавистот иит
тяжНСиедлгости,будучительностизначительновышепервыемесяцев6
существоНС.Чащевстрвеначаютсяглубокиеияозные(вен			ынижних
конечностей,поч,церебральмезентериальныечные, ве)реже			–
артериальнВстречаемостьомбоз. тромбозаыпочвприНСчных
составляотдо562%Слподедует. ,чтоНСеркнутьявляетсяпричиной
тромбозапочв,енечныхегорезультатом,		каксчиталранее.Хросьнический
тромбозпочв,екакправилочных,протекаетбессимптомно,ввремя,как
осттромбозможетыйсопровожболесинвдобластиыматьсяромомфланков
животамикро	-	илимакроскопическойгематурией,повышением
лактатдегидрогеназысывороткикроувелразмеровпочкиченпрУЗем
исследовании.Двусттрпочмбозронможетенчныхпроявитьсяийкартиной
ОПП,основныммеханизмомкоторогоявляетсяснижениеперфузионного
давлениявследствиеэтогосниженМетодамиСКФ. диагност			икиэтого
осложненияслужатмультискомпангиогиралььютер,магнитнонаяафия
резонанснтомографиядопплерографияпочечныхсосуд.Однакоз« лотымв
станд»диатромбозартгнпочстикивявляечныхконтрастноеся
исследованиенижнполойвеныили		селективпоч чнография.Ч стота
венозныхтромбэмболийувзрдостигаетлыхсреди42%,них			- 12-30%
бессимпт,причемТЭЛАможетпромныхбезромбозаекатьглубокихвеннижних
конечностейилипочв. чных
Инфекциоосложненияные		.Другимсерьезным	осложнениемНСпри
БМИявляетсяразвтяжелыхиоппортунисттиеинфекц,чтоприБМИическихй
обусловленонетолькоимеющейсядисфункциейТ			-клеточногоиммунитета,
нарушениемобразованияиммуноглдисфункциейомпбу,нолиновемента
потерейсмочойиммуног		лобулиновкомпонсистемыкомплементантов,что
усугубляетсяприемомкорт /иликостероидовц тостатиков.
Взрослыепациенты,несмотрянаприменениеантиби,склоннытиков
преимущкинф,вызвекциямственногранныммм			-негативнымибактериямис
развитиеминфек	циосложненийнныхлегких,кожи,брюшнойполостидаже
сепсиса.Крто,иммуносуппрессияго увелроппортунистическихскчивает
инфекцийЦМВ(	– инфекция,пневмоцистная)Причем. госпитализацияния,