6 Курс / Ревматология / КЛИНИЧЕСКИЕ-РЕКОМЕНДАЦИИ-ПО-ДИАГНОСТИКЕ-ЛЕЧЕНИЮ-И-ПРОГНОЗУ-БОЛЕЗНИ-МИНИМАЛЬНЫХ-ИЗМЕНЕНИЙ-У-ВЗРОСЛЫХ-

41

Приналичиипротивопоказадлябифосфоилиприих нийатов
неперен,принеобходимостиусиленсимоститеразначаютпиикальция, онин
который,однако,неявляетсятераппервоприлечениистероидногоей
остеопороза.Кальцитонинуменьшает		отерюкостнойтканиингибирезорбциюуя
костиостеокластакальци.Кр,приемего мотмечено, тооннина
можумеболиньшатьпрпереломахпозвоночника.
Анаболическимэффектобразованиетканистнойобладает
рекомбинантныйчеловеческийпара		тиреоидныйгормон[rhPTH(1	–34)]
Терипар.Егоежедневноеатидзначепредупреждаи дуцируиеГК емоет
усилениеапоптеозаостеоцостеобластовобластов,снижениеч сла,
уменьшениеостеогенезапрочнкости.П эффективностьказанасти
терипаратидаво	тношувелплотностиченияикостнойтканупациентов,
получающтерапиюГК.Однакопростеопорозех,индуцируГК,эффектмом
терипаративыраженменее,посравдругимиформамиениюостеопороза.
ПриэтомимеетзначениебольшаядозаГК, почечнолиие			йдисфункции,
сопутствующаятерапия,уровеньинсулинфактораподобногоста			-1идр.
Наибольшийэффектприменениитерипаратиожидаетсяприисхооченьо
низккостнойплотноститканупациеспереломаминтовесмотряналечение
бифосфонатами.
Иммуносупресстерапивная
Иммуносупрессияможетназнвкачествеатьсямостоятельноголечения
иливсочетаниималымидозамипреднизолона(10		-15мг/сутки)Особое. местов
леченииБМИзанц маетклА, отсучетом, поринорыйсовременныхзнаний

механизмах егодей,мывствиявоейпрактикеотносимиммуносупрессивной

терапиипервойлинии.

ЦиклоспоринА (ЦсА)Сог. класпредставлениямсичено,ЦсАким являетсяингибиткальциневобратромингпирбируетмоинаолиферацию

лимф,впервуюочередьцитовТ	-клеток.Главноймишеньюде ствия
циклоспоринаявляютсяСD4+ТклеткиТ(	-хелперы),вкоторыхонблокируетсинтез
ИЛ-2,необходимогодлягенепролацТ ферации	-цитоксическихклетокиз
предшест.АктранскрипцииивациягенаиковИЛ	-2вядреТ	-хелперазавис	ит
отдействиятранскрипциофактора,носящегоназваNFATуклеарныйогоие(
факторивированныхТ	-клеток). впокоящемсяNFATТ	-лимфоците
располагаетсявцитозолеможетпервядроместитьсяклеткиместу(

42

транскрипциигенаИЛ	-2)тольковслучаесвоей		дефосфопотери( 3 лизации	-х
остатфосфорнойкислотыов)Дефосфорилизация. NFATосуществляетсяпод
действиемвнутриклеточногоэнзима		-	кальциневрина.Кальциневринс
биохимичточкизренияпр собойдскойтавляетерин			-треонин-фосфатазуи
состоитиздвубх	ъединицкальмодулина(59КD)регуляторнойсубъединицы
(19КDа),актионзапускающимивируемойС++ ( процессактивацNFAT)и.
Циклоспорин,проникаячеремембранузточнуюлимфоцита,попадаетв
цитозольклетки,гдесоедциняетсяклофиллиномВнутрик.			леточныйбелок
циклофиллина(18KD)отвечаетзапроцессβ			-складыванияпротеинов
приобимитрестичруктурыение.Онтакжеспособствуетойихтранспорту
внутриклетки.Внастоящеевремяустан,чтциквлучаствуютофиллиныено
процессахрепликацииРНК		протеиноввирусагепатитаСважный( механизм
плейотроэффектациклоспоринавнорусномгепатитеС)Нативный.
циклофсвободныйилкнелоказываютоспоринкакого			-либодействияна
кальци.Однако,комплексциклоевринциклофилиномпобладаетрина
выраженнымингибирующимэффнас ринктом			-треонин-фосфатазу,в
результатечегонарушапроцдефосфорилизациитссNFAT,яследовательно
еготранслоквяд.КромеациянскрипциигенаИЛ			-2, такжеNFATотвзачает
транскрипциюгеновинтерфеγтуморона			-некротизирующегофактораαТНФ(	-
α).
НоэффЦсАнограничиваютектыиммуносупрессией.ЦсАдействуетя
непоснауровнеподоцитаедственоказывая, прямойнтипротеинурический
эффзасчстабилизацииектегоактиновогоцитоскепосредствомблокетады
дефосфорилсинаптоподинарования.
Основнаяфункциявнутриклеточногобелкасинаптоподиназаключается
стабилизацииα	-актиновогоцитоскел.Синаптоподинпредеградациитапятствует
внутриклеточногоэнзимаRhoA		-GTPasa,которыйвсвоюочеп инимаетедь
участиевобра	зованиипучковыхволизболеетонкихα		-актиновыхнитей.
Пучковыеволокна,называемыетакжестр сс			-волокнами,непросто
стабилизируцитоскеле,делаютегодинамичным,чтообеспечивает
ножковымотрподсткамцитовдвижность.Одновременносинаптопод				ин
препятствуетобразованклеткоймелких,цитоплазматическихювыростов				–
филоподий,называемыхтакиз		-затого,чтоониимеютсродругук ство
(наподобиекапель«ртути»),врезультатечегооблегчапроцслиянияестс

43

ножковыхотрподоцитовстков.Выпо					лнятьвышеописафункцииные
синаптоподинможеттолькопридвухусл: виях					-первых,находясь
фосфорилированнойформе,,во				-вторых,будучисвязаннымдругимбелком,
носящимусловноеназвание14				-3-3Фосфорилирование. синаптоподина
обуслпрочноствливает			ьегосвязипротеином14		-3-3,аследовательно,
обеспечиваетвыполнениесинаптосвоихфункцпостабилизациид номй
цитоскелета.
	Вцитоплазмеподоцитанаходэнзкальциневринмтс(ериня					- треонин-
фосфатаза),подобтакомужеэнвыйТзиму					-лимфоцитах.К	альциневрин
дефосфорсинап,коитозлируетрыйподин					-заэтеряетогосвоюсвязь
протеином14		-3-3имоментальноподвергаетпротедействиемлизуя
катепсина-LПолагают. ,чтоактивнподокалцитарстьрезкноевринаго
возрастпривоздействиинаэпиет				телиальнуюклеткупатогенныхфакторов.
Понятно,чтоциклоспокальциневрин,блокирпоужеуяизвестномумеха, изму
обестабпечсилизациюнвтеметпсамымопегсвязьопротеиномдина
14-3-3.
	Такимобразом,ЦсА,помимовоздействиянаиммунноеТ(				- иВ - лимфоциты)
звенопатогенезапервторичныхи гломерулопа,обладаетуникальнымиий
свойствамивосстанавливатьструктуруфункциюпод,чтоцитовпределяетего
выраженныйантипротеэффектприНС. нурический
	ЦсАуспешнорименяетсяприлеченииподоцит				опатий,,вчастности,
БМИ.	ЦсАв(видемикроэмульсии)назначаетсяв				начальнойдозе2	– 2,5 мг/к/день
вприема2,		сувеличенидозыкаждыенед2доостижениямлиремиссии,
максимальнойдозы			(неболеемг5/к/день)		илитоксичности.
	ЦсАимеетбольшуюмежи			ндивбиодоступностьдуальнуюприпероральном
приеме.Приэтомонявляетсяекарствомнизкимтерапевтическиминдексом,
чтоозначаетузкдиапазонмеждуйерапевттоксической
концентрациями.Этотребуетиндивидуалипостконтролядоянногозыации						на
основеопределенияконцентрациипрепаратавкрдляобеспеченияви
терапевтичесэффекпредотвркреакцийсическихого.Наилучшимщения
методомопределенияпрофиляпрепаратавкровиявляется12ча ерийнаяовая
оцеконцентрациикапрепаратавкрови					спосткривойконцентрацияоени« м	-
время»иоценккривойплощади(					AUC0-12)Традиционно. используется
нулеваяточкаС		0	(минимальныйуровень),котооп уроаяеделяетЦсАвень

44

кровичерезчасов12послеприемапрепарата.Оптимзначениепольным
нулевойточкеС(	0) прилеченииподоцитопатий		можетсчитатьсяуровень	80-150
нг/мл.Существуетмнение,чточка		2	(черезчаса2посприема)лучше
коррелисплощадьюподри,уетследвой,томожватжебытьельно
исподпользядо.бораОднакозыванацелев			ыеконцентрацииЦсАвточкеС	2
дляпациентовсгломеруляболезнями,вотличиерецнымипиентов
транспла,покаещеодннетатовзначнопределены.
ПобочныеэффектыпримененииЦсАявляютсядозо			-зави,присимыми
примвненяемыхфрологпрактичкеской			дони, з,какправилох,выражены
умеренноиявляютсяобрат.Кнаиболеечасмымиотносятсяартериальная
гипертензия,нефротокс,гирсутизм,гиперплазиядесчность,тремор,
гиперлип,гиперглике, перурикемияд,кротого,частые,ияобычно
мягкиетранзиторныеЖКТрасстройства,видеанорексии,тошн,рвот, ты
диареи,абдоминдискомфо,такжегипльногоер,какдкалиемиятаюбой
иммуносуппрессии,инфекции		.
ПрилеченииЦСАремдос,кактспригя,втавилоетсячение12недель
лечения.Вс	вязисвысокимрискомрецидивап езкойотменеЦсА,общим
правлеченииЦАломявляедлилечениетсяельноепостснижепенноеи
дозы.Приэтвозмдвапо.Придходажнопервом,послемесяцев3 стабильной
ремисдозупосоченьтепемедленноиис ижа			ютдоминимальной,
поддержремиссиюобычно(меньшевающей1			-2мг/к/сутки)общей
длительлечения12 остью		-24мес.Нашопытведениятакихбольныхпозволяет
рекоменвторойподход,прик ,торомватьнесмотрянадостижениеремиссии,
первоначальнаядозаЦсА		назнавтечмениеа12,затемтсясяцевё
постепенномг(0,5/к/сутки4		-8недельнымиинтервалами)уменьшаютдо
минимальнойподдерживающейне(болеемг2/к/сутки)сохраняютеёдообщей
продолжительностикурсатерапиимес24.Такаядлит льностьче				ния,с
постепотмЦсА,увеличивавероятностьенной устойч.мивойссии
ПрипримененииЦсАвкачесттерапиибазовойобострения,он
назначаетсявуказанныхвышедозахсочетаниипреднвдозе0,6золоном
мг/к/сувтечкиме,желниесяца,в тельно			альтернреж.Далееидозурующемме
преднизолоснижаютпостепеннодо0,15мг/к/сунеболее( мг15/сутки)
сохраняютеедомес12.Поистечениипервыхмесяц12,дозупреднизолонав
снижаютдалее,доподдерживающей		– 0,10мг/ксобщейдлительлеченостью		ия

45

до24мес.ДляподдремиссвозможноржанприодногоменениеяЦсА.Однако
представляпатогц несочетанноесообразнымсяическиназначениеЦсА
низкимидозамипре окончаниянизолприемЦсАбщейнадлительностью
лечениядо24мес.Прирецидив		епротнеинурии	-нефротическогоуровня,доза
ЦсАможетбытьвремувеличенанно1		-2мес.изатемвнпостепенновь
снижена.
Дляпредотвращенразвитиянефротоксичностипри ЦсАменениия
необходимоконтролироватьуровкреатикровинькаждыенед2ина ли				в
течпе2рвыхние	-хмесяцев,затемодинразесяцвтечениемесяц6 затем, в
покрайнмер,развмесяца2й.Приувеличенииконцентрацкреатининаи
кровиболеечемна30%посравнениюегобазальнымуродаже(впрне делах
нормальногодиапазона)	требуетснижениедозыЦ яА		- обычнонамг1/к/сут	.
Еслидозасниженамг1/к/сутчерез1		-2- неделиуровкреатининаостаетсянь
>30%отначального,ЦсАвременКогдаотме. креатининяется			снижаетсядо
уровня,непревышначальный15%,можноющего			возоЦсАвбновитьолее
низкихдозах.НесмотрянапотенциальнуюнефротоксичностьЦсА,наблюденияза
пациентами,получавшимиЦсАдо4		-7лет,показывают,чтодлительныйприем
препаратавнизкихдозахможбытьезопас.Темменее,приым
длительностиче	ниядо2	-хлетиболеедлявыявленияморфологических
признакциклоспориновойт ксичностим жетбсуждатьсяпроведение
повторннефр. обиопсиий
Стоитещеразпод,чтоотменаерЦсА,кнутьиакпре,днизолонаолжна
провпостепеннодитьсяиз		-зарискарецидив	апривнезапномпрекращении
приемаэтихпрепаратов.ПринеэффЦСАективностичениемесяцев6 при
БМИ,лечениедолжнобытьпрекращено,диагнозпересмотрен,возможно,
повторннефр. обиопсией
ШипрокоеимененограниченоЦсАможетбыть з			-заеговысо	кой
стои.Дляуменьшеностидозы,азначитстоимостипрепаратаядо( 37			-80%),
возмегос вмежноприменсингибиторамитноение			CYP3A4,фермента,
метаболизируюшегоЦсА,вчастн,пр тивогрибковымстипрепаратом
кетоко.Датактиканазоломнаприменяшла			ениевтрансплантационной
нефрологии,однакоприлеченгломерулопатийспользуетсяредко.

Другимпрепаратом,относящкгруппеингкальцинейринамсябиторов,

является Такролимус – FK-506 (ТАС),относящийсякмакр.К мплекслидам

46

такролимуса,внутриклеточн		огосвязывающегобелка		FKBP-12,кальция,
кальмодуликальцинейингфосфатазнуюнабиактивностьринаует
кальцинейринаподавляеттранскрипцииИЛ			-2иинтерферона	-γ,атакжеИЛ	-3,
ИЛ-4,ИЛ -5,гранулоцит -маколонийрофагстимулирующегофактора(				GM-CSF),и
ТНФ-α.ВсеэтоприводиткподавленраннихэтактповТиювации				-лимфоцитов.
ПосравнениюЦсА,ТвызываСболемощноеподавлениетцитокинов,его
профильпобочныхэффенесотличенктовЦсАлько.Ивсеж, аиболее
частымпобочнымэффектам,являющимся			дозо-зависимыми,относятся
нефротокс,артергиперт,альнаячностье,гиперурикемияркалиемиянзия,
гипергликемия,тремор,желудочно		-кишечныерасстройства,ало.ТАС,пеция
сравЦсА,невызываетнгиюпертрихозагиперплазиидесен,
характеризуетсям	еньшейнефротокс,ночащевозникаег пергликемиячнос. тью
ПриприемеТАСнеобходимпостоянконтрфупнокцииыйльчек
монитордругихпобочныхэффектоврование,желательноопределениеуровня
препаратавкрови,чтозначительноувеличиваетстоимостьлечения				.	Целевая
концентрацияТАСвточке		0 - 5-10нг/мл	. Такролимусназначаютвдозе0,1		–0,2
мкг//сутки,постепенснижедозыподдерживающейнымиемприполучении
клиничесэффе. ктаого
ИнфорпримененииТАСацияБМИограничена.Известнохороших
результатназнТАСприастхченияроидзависимомстероидрезистентном
нефротичсиндромеудетейувзрск.ДляслыхценкиместаТАСвлечении
БМИнеобходимыдлительныерандомизированныеконтролируемые
исследования.
Ещеоднимпрепа,ширатименяемымоко			приБМИпристероидной

резистентности,стероиднойзавис,прчастомрецидивированиимости,также припротивопокапредоснипор,несмотряхзолонуанавысокуюиях ток,сичностьчитающстандартомвэтитуацияхйся,является циклофосфамид (ЦФ), являющийсяцитостатикомалкилирующегодействия.

Однако,несмэкотряномпреиневысокая(ческиемуществацена)назначение

ЦФнежелательноиз	-заегот ксичности,включающеймиелотоксичность,
развтяжелыхиоппортунисттиеинфекц,геморрагическийцисческихй		тит,риск
злокачественныхновообраз,гонадотокс,такжежелудочнованийчность		-
кишечныерасстрой,облысение.Кр,приметвагоназначенииЦФ,его
эффективностьпричастыхобо ренерозависимостигораздояхднойвыше,

47

чемпристерезистентносоидной		ти.Атепациенты,кто,пристероидной
резистентностичувствительныкЦФ,какправ,чувствительнылокЦсА.ЦФ
можетназначатьсяпероральновдозе2		-2,5мг/к/сувтечениеки8			-12недельили
внутривенно500	-750мг/	2/мес.втечениемесяц6.ЦФ,пристев			роидной
завпричастыхмостиобостре,обычназвнсияхоча саетсяетании
малымидозамипреднизол,носчитается,чтопричастыхонабостренияхон
высокоэффективприсамостоятельномназначении.СуммарнаядозаЦ					Фне
должнапревышатьмг200/к		.Кроме	того,из	-закумулятивногохарактера
токсичесэффе,повторныекурсыихерапииЦФназндолжныачаться.
Препараты микофенкислотыловой				(МФК)микофенолата( мофетил	–
ММФ,кишечнормикофенаствтрияоримыйлат				- КР-МН)такжеиспользуются
приБ.МИФК	- ингибиторключевогоферментасинтез			de novo гуанозиновых
нуклеотидов - инозин5		-монофосфатдегидрогеназы		, преимущественноизоформы
II типа,вследствиечегопроисходселингибированиекттвное					активированных
Т- иВ - лимфоцитов,неимеющихдругпутейс				нтезануклеотидов.МФКне
оказываетсущественноговлияниянадругиетканивыспролиферативнойкой
активностьюнейтрофилы( ,кожа,кишечник,костныймозг),которыеимеют
запаснойутьресинтнукл.ЭтобъясняетзаотидменьшуювксичностьМФК,
посравнен июсЦФ.КпобочнымэффектамМФКотносятсяжелудочно					-кишечные
расстройства,инф,лейкопкции,лимфопен,г нияпатотоксичноть,пр я
длительномпримув ненрразчскиилокачественныхаетсяития
новообразований.
ПрепаМФКвызываютремиатыБМИприссию					тероидной
чувствительности,причастыхобострпри зависимостироияхудетейной
ивзрослых,атакжепринеэффективностиЦФ.
Оданные, накопримпрепаратовМФКненБМИнеиподтвержденыи
большимиконтролируеисследованиямиСуществует. мнеыми					ние,чтоМФК
оказываетлучшийэффектприпролиферформгломерулонефритовативных.
Вероятно,препарабытьМФКм гуназначеныпациентамсБМИсчастыми
обострениямиосложнстероиднприрапиналямивойзможныхчии
противопоказанийдляЦсА.Начал		ьнаядозадлявзрослыхможетбытьг/2сутки
дляММФ(1440мгдляКР		-МН),котораяназначаедоразвитияполнойремиссиися
споследующимснижениемдозы1,5г/сутки(1080мгдляКР				-МН)намесяца2 ,
затемидог/сутки1 мг(720дляКР			-МН)В.такдозе,п й		рихорошей

48

переносим,возмпр леченияжнодолжениести2				-хлет.Однакоприотмене
препаратапослелеч,в ниячение1			-2-хлетописанырецидивы68%случаев.
Ритуксимаб		(РТХ)	- Представляетсобойхимерноеоноклональное
антителомыши/чел,к стороевека				пецифическисвязывается
трансмембраннымантигеном			CD20,расположеннымнапре		-B-лимфоцитах
зрелых B-лимфоцитвызывализэтклипосхеткомплементхок					-зависимому
комплементнезависимомехан.Прш использованиирокомуам
клиническойпрактикеР			ТХхарактеризуетбезопаснохорошейсятью
перенубольшсимостьюпаци.Темменеенстнт, встречатьсягутв
инфузионныереакциилихорадка( ,озноб,сыпь,бронхоспазм,гипотензия)
тяжелыеинфекциивследствиелейкопениигипогаммаглобулинемии.
ОбластипримененияРТХиммуннойпатпочеквнастоящеелогии
времябыстрорасширяются,вча тнг2013овподастикегоазания
применениювключеныАНЦА			-ассоциированныеваскулиты.Имеютсясообщения
обуспешныходнократныхиповторныхназначэтогопренияхпа					ратаприБМИпри
стероиднойзав примостирезистеоидной.Едисхемтностиых
назначенияРТХприБМИнет.Вводидозыварьируютмеждуые375мг/					2 разв
недвтечениелю4		-6недельиоднократвведетойжедозы.нымием
Длитре,миссиильностькакправ			ло,соответдлительностиупресситвовалаВ		-
клеток,возможноразвитиерецид.Пр использованиедлагавовпр тсяпарата
качествестероидсбепрепаприррезистентностиатегоиднойающего
стероиднойзависимости.
Учи, впатогеываяБМИосновноеезе				значениепридается
гипотетическвыделяемомуциркулирующефактор, Т у					-лимфоцитами,
эффектРТХприэтболезнийоказалсянеожиданным.Вкачт оретическогостве
обоснованияэффектаРТХприБМИобсуждаютсявозмеханизмыожвлиянияые
В-лимфоцитовнаактива			цирегуляциюТ	-лимфоцитовкакзасчекреции
цитокиновИЛ(	-10,трансфакторростаормирующийбета,ИЛ				-6),таки
посредствпрямогихконтакзасчеэкспрессиимтнаповерхностиклеток
молекул,обеспечкостимулирующиесигналывающих(CD80/86,MHCH, CD4					0,
OX40)Одинтереснаятео. предпия,чтэффектоРТХлагаетосуществляется
нетолькозасчетис Вощенияклеток,нозасчет,порайнмер,частичное, й
индукцииТ	-регукляеторныхк		.Крто, мего	Fornoni et al. (2011) показали,что
РТХ,помимодействия		наВлимфоциты,оказываетнепосредственныйэффектна

49

подоц,стабилцитоскелеттых,предузируяихапзаоптозреждаетсчет
взаимодействияпродуциподоцитамиротеиномуемымSMPDL	-3bподобная(
кисфинглойомиелсфодиэст3b)регулированияназераза	активности
кисфингомиелиназылой(ASM	-азы)).

ДляпринятияобоснрешенияоназначенииваРТХеобходимаого инф,полученнаярвмацияногоцентровыхрандомклизическихрованных

исследованиях.

Азатиоприн (АЗА)	- дериватмеркаптопурина		-6,включаясь
метаболическнарушаетреакци, нуклеиннтезкислот,ингибируявых
пролиферациюклет,ослимфбеннок.Ввысдозахцитов(10мгк/)ихугнетает
функциюкостнмозга,подавпроголгранулоцитовяетифера,вызываетю
лейкопению.О римеытАЗАприБМИения		ебольшойинеопределенный,но
естьданныеобэффектАЗАприБМИ,резистентнойвностиккортикостероидам.
Вцелом,приБМИприналичиичувствительностиккортикостероидам			,
отдалепрогноз,какправило,благоприятный,убольшинствавзрослых

пациентовра звивастойкарется.миссияПрвотгнопочшзечнойнии функциитакжеблагоприятный.