Глава 7.4. Гематотоксичность
Гематотоксичность это свойство химических веществ, действуя на организм немеханическим путём, избирательно нарушать функции клеток крови или её клеточный состав (как в сторону уменьшения, так и увеличения числа форменных элементов). Важнейшими функциями клеток крови являются: кислородтранспортная, гемостатическая, обеспечение иммунитета. Нарушение числа форменных элементов может явиться следствием прямого разрушения клеток в кровяном русле, повреждения процессов клеточного деления и созревания в кроветворных органах, поступления зрелых элементов в кровь.
Частыми проявлениями гематотоксичности являются: нарушение свойств гемоглобина (метгемоглобинемия, карбоксигемоглобинемия), анемии (в том числе гемолитические), тромбоцитопении, лейкопении, лейкемии. По большей части клеточные дискразии, вызванные токсикантами, обратимы и исчезают после прекращения действия вещества. Однако встречаются и персистирующие формы, заканчивающиеся летальным исходом в случае тяжелого повреждения костного мозга.
1. Гемопоез
Гемопоэзом называется процесс амплификации и дифференциации клеточных элементов крови, в ходе которого ограниченное количество стволовых клеток даёт начало более дифференцированным делящимся клеткам, которые, в свою очередь, превращаются в созревающие, а затем и зрелые форменные элементы. «Родоначальницей» клеток является полипотентная стволовая клетка (ПСК), при делении которой образуются клетки - предшественницы всех клеточных элементов. По завершении эмбриогенеза ПСК остается единственным элементом, отвечающим за репродукция клеток крови. В норме у взрослого человека гемопоэз осуществляется в костном мозге, который представлен кластерами гемопоэтических клеток рассеянных в эпифизах трубчатых костей, плоских костях черепа, грудине, позвонках, костях таза, рёбрах. Даже в условия экстремального гемопоэтического стресса, развивающегося например при трансплантации костного мозга, экстрамедуллярное кроветворение в печени, селезёнке, лимфатических узлах у взрослого отмечается крайне редко. Пул гемопоэтических клеток-предшественников и пул зрелых форменных элементов крови находятся в состоянии динамического равновесия, при котором гибель и разрушение зрелых клеток уравновешено постоянной продукцией и выходом в кровь молодых. В среднем, у взрослого человека в сутки разрушается и заново образуется от 200 до 400 млн. клеток крови. Повреждающее действие на процесс гемопоэза сопровождается не только гибелью, нарушением дифференциации и созревания клеток, но и активацией значительной части стволовых клеток, в нормальных условиях находящихся в состоянии покоя.
2. Нарушение функций гемоглобина
Одна из важнейших функций крови - транспорт кислорода от легких к тканям. Транспорт кислорода осуществляется двумя способами:
- в форме соединения - гемоглобином;
- в форме раствора - плазмой.
В растворенном состоянии плазмой крови переносится около 0,2 мл О2 на 100 мл крови. В связанной с гемоглобином форме эритроциты переносят в 100 раз больше кислорода (20 мл на 100 мл крови). 1 г гемоглобина способен обратимо связать около 1,5 мл О2, а в 100 мл крови содержится около 14 - 16 г гемоглобина.
В результате взаимодействия кислорода с гемоглобином образуется нестойкое соединение оксигемоглобин (HbО) (рисунок 1).
Рисунок 1. Кривая насыщения гемоглобина кислородом
При повышении парциального давления кислорода в среде (сатурация крови в легких) содержание НbО увеличивается и при 100 mmHg приближается к 100%. При понижении парциального давления О2 (в тканях) НbО распадается, при этом кислород выделяется в среду и утилизируется тканями организма. Процесс насыщения и рассыщения гемоглобина О2 описывается S-образной кривой. Такая форма зависимости между рО2 и %НbО есть следствие явления взаимодействия субъединиц гемоглобина в молекулярном комплексе (гем-гем взаимодействие), физиологический смысл которого - обеспечение максимально возможного выделения кислорода в ткани при незначительном различии парциального давления газа в крови и тканях (рО2 крови - около 40 mmHg; рО2 тканей - около 20 mmHg; выделяется около 50% связанного кислорода).
В норме на сродство кислорода к гемоглобину влияют многочисленные факторы. Среди основных: рН, рСО2 (эффект Бора), биорегуляторы процесса диссоциации оксигемоглобина (2,3-дифосфоглицерат).
Из сказанного ясно, что вещества, взаимодействующие с гемоглобином и изменяющие его свойства, будут существенно нарушать кислородтранспортные свойства крови, вызывая развитие гипоксии гемического типа.