Глава 6.3. Химический канцерогенез
Канцерогенами называются химические вещества, воздействие которых достоверно увеличивает частоту возникновения опухолей или сокращает период их развития у человека или животных.
Судьба этих веществ в организме, как и других ксенобиотиков, подчиняется общим законам токсикокинетики. Однако в действии на организм им присущ ряд особенностей. Так, развивающиеся под их влиянием эффекты носят отсроченный характер и являются следствием, как правило, длительного кумулятивного действия в малых дозах. Активность рассматриваемой группы веществ в отношении молекул - носителей наследственности в известной степени уникальна.
Первым, кто осознал возможность химической этиологии рака был Percival Pott. В 1775 году им описан рак мошонки у ряда пациентов. Все они били трубочистами, что и натолкнуло доктора Pott на мысль, что длительный контакт кожи с сажей, может приводить к развитию рака. 100 лет спустя высокая частота рака кожи была выявлена у немецких рабочих, имевших длительный контакт с каменноугольной смолой - основным ингредиентом сажи. Позже было установлено, что веществами содержащимися в смолах, и обладающими канцерогенной активностью, являются полициклические ароматические углеводороды (ПАУ). Характерные особенности строения этих соединений отражают структуры классических представителей группы: бензо(а)пирена и дибенз(а,h)антрацена (рисунок 1).
бензо(а)пирен дибензо(а,h)антрацен
Рисунок 1. Типичные представители группы полициклических углеводородов
В 1935 году была доказана канцерогенная активность целого ряда азокрасителей. В 1937 году в опытах на собаках удалось показать, что ароматические амины, и в частности 2-нафтиламин, способны вызывать опухоли мочевого пузыря. Высокая частота случаев этого новообразования у рабочих, контактировавших с некоторыми красителями, была показана ещё в 19 веке.
Следует различать понятия «канцерогенная активность» («канцерогенность») и «канцерогенная опасность» вещества. Канцерогенная активность свидетельствует о способности вещества индуцировать развитие злокачественных новообразований, позволяет осуществлять сравнение веществ по этому признаку при непосредственном воздействии их на биологический объект. Канцерогенная опасность включает в себя дополнительные условия: распространенность вещества, возможность контакта с ним, его стабильность в окружающей среде или в местах потенциальных контактов и др.
1. Краткая характеристика канцерогенов
В настоящее время около 20 веществ, достаточно широко используемых в промышленности, отнесены к числу канцерогенов для человека (однако этот список постоянно увеличивается). Кроме того, убедительно доказано, что работа на целом ряде производств сопряжена с риском канцерогенеза, хотя конкретные причины (вещества), провоцирующие процесс не установлены. Это производства по синтезу аминов (рак мочевого пузыря), обработка изделий из хрома (рак лёгких), кадмия (рак простаты), никеля (рак слизистой полости носа и лёгких), резины (рак легких), гематитовые шахты (рак лёгких). Данные о смертности от новообразований, сопряженных с профессиональной деятельностью противоречивы. По оценкам специалистов США она может составлять от 5 до 20% всех смертей от рака в этой стране.
В ряде случаев канцерогенез есть результат сочетанного действия ксенобиотиков. Так, ведущим канцерогенным фактором для человека является табачный дым. Показано, что около 90% случаев рака лёгких есть следствие неумеренного курения. До 30% смертей от рака мочевого пузыря и желудочно-кишечного тракта также связано с этой привычкой.
Канцерогенными свойствами обладают некоторые вещества природного происхождения, например афлатоксины (провоцируют развитие рака печени). Высокое содержание афлатоксинов отмечается в продуктах питания, потребляемых жителями некоторых регионов мира (Африка, Восточная Азия). Здесь эти вещества поступают в организм человека в дозах, во много раз превосходящих канцерогенные для экспериментальных животных.
В материалах, опубликованных Международной Ассоциацией Исследований Рака (МАИР), содержится указание на более чем 60 вероятных и 150 возможных веществ, факторов и производств, контакт с которыми сопряжен с реальным риском развития новообразований (таблица 1). Национальный перечень содержит большее количество веществ (таблица 2). Еще обширнее перечень веществ, являющихся канцерогенами для животных. Все они также рассматриваются как источник потенциальной опасности для человека.
Таблица 1. Некоторые вещества и химические факторы, канцерогенные для человека (группа 1 по классификации МАИР)
|
Химический фактор |
Органы-мишени |
|
ПРИРОДНЫЕ И ПРОМЫШЛЕННЫЕ КАНЦЕРОГЕНЫ 1. 4-Аминобифенил 2. Асбест
3. Афлатоксины 4. Бензидин 5. Бензол 6. Берилий и его соединения 7. Бисхлорметиловый эфир и технический хлорметиловый эфир 8. Винилхлорид
9. Горчичный газ (сернистый иприт) 10. Кадмий и его соединения 11. Каменноугольные пеки
12. Каменноугольные смолы 13. Минеральные смазочные масла
14. Мышьяк и его соединения 15. 2-Нафтиламин 16. Никель и его соединения 17. Радон и продукты его распада 18. Сажи 19. Сланцевые масла 20. Тальк, содержащий асбестовые волокна 21. Хром шесивалентный и его соединения 22. Эрионит 23. Этилен-оксид
КАНЦЕРОГЕННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ: 24. Азатиоприн
25. Анальгетические смеси, содержащие фенацетин 26. 1,4-Бутандиол диметансульфонат (Милеран) 27. Диэтилстильбестрол
28. Контрацептивы (пероральные, применяемые циклически) 29. Контрацептивы (пероральные, комбинированные) 30. Заместительная эстрогенотерапия 31. Мелфалан 32. 8-Метоксипсорален (Метоксален) в сочетании с УФ-облучением 33. МОРР (комбинированная терапия азотистым ипритом, винкристином, прокарбазином, преднизолоном) 34. Нестероидные эстрогены
35. Стероидные эстрогены 36. Тамоксифен 37. ТиоТЭФ 38. Треосульфан 39. Хлорамбуцил 40. N,N-Бис(2-хлорэтил)-2-нафтиламин (хлорнафазин) 41. 1-(2-Хлорэтил)-3-(4-метилциклогексил)-1-нитрозомочевина 42. Циклофосфамид
43. Циклоспорины
КАНЦЕРОГЕННЫЕ БЫТОВЫЕ ФАКТОРЫ: 44. Алкогольные напитки
45. Бетель для жевания с табаком 46. Соленая рыба, приготовленная китайским способом 47. Табак (курение, табачный дым)
48. Табачные продукты для жевания
КАНЦЕРОГЕННЫЕ ПРОИЗВОДСТВЕННЫЕ ПРОЦЕССЫ: 49. Выплавка чугуна и стали
50. Газификация угля 51. Подземная добыча гематита с экспозицией к радону 52. Производство и ремонт обуви
53. Производственная экспозиция к красителям 54. Производство алюминия
55. Производственные воздействия аэрозолей, содержащих серную кислоту 56. Производство аурамина
57. Производство изопропилового спирта 58. Производство кокса 59. Производство мебели 60. Производство фуксина 61. Резиновая промышленность |
Мочевой пузырь Легкие, плевра, брюшина, желудочно-кишечный тракт, гортань Печень, легкие Мочевой пузырь Кроветворная система Легкие, ЦНС Легкие
Печень, кровеносные сосуды, мозг, легкие, лимфатическая система Глотка, гортань, легкие Легкие, предстательная железа Кожа, легкие, мочевой пузырь, гортань, полость рта Кожа, легкие, мочевой пузырь Кожа, легкие, мочевой пузырь. желудочно-кишечный тракт Легкие, кожа Мочевой пузырь, легкие Полость носа, легкие Легкие Кожа, легкие Кожа, желудочно-кишечный тракт Легкие
Легкие, полость носа
Плевра, брюшина Кроветворная и лимфатическая системы
Лимфатическая система, мезенхима, кожа, гепатобиллиарная система Мочевой пузырь, почки
Кроветворная система
Шейка матки, влагалище, яички, молочная железа, матка Матка
Печень
Матка, молочная железа Кроветворная система Кожа
Кроветворная система
Шейка матки, влагалище, яички, молочная железа, матка Матка, молочная железа Матка Кроветворная система Кроветворная система Кроветворная система Мочевой пузырь
Кроветворная система
Мочевой пузырь, кроветворная система Лимфатическая система
Глотка, пищевод, печень, гортань, полость рта, молочная железа Полость рта, глотка, пищевод Полость носа, глотка, желудок, пищевод Легкие, мочевой пузырь, полость рта, гортань, глотка, пищевод, поджелудочная железа, почки Полость рта, глотка, пищевод
Легкие, желудочно-кишечный тракт, кроветворная система, мочеполовая система Кожа, легкие, мочевой пузырь Легкие
Полость носа, кроветворная система, глотка, легкие, печень, желудочно-кишечный тракт, мочевой пузырь Легкие
Легкие, мочевой пузырь, лимфатическая система Полость носа, гортань, легкие
Мочевой пузырь, предстательная железа Полость носа, гортань
Кожа, легкие, почки Полость носа Мочевой пузырь Мочевой пузырь, кроветворная система, легкие, желудочно-кишечный тракт, кожа, лимфатическая система |
(Цит. по Худолей В.В., Мизгирев И.В., 1996)
Таблица 2. Национальный перечень канцерогенов (перечень веществ, продуктов, производственных и бытовых факторов, канцерогенных для человека. - Москва СССР. - N6054-91 от 19.11.1991.)
|
I. Соединения и продукты, производимые и используемые промышленностью; природные канцерогены:
4-Аминобифенил 1,2,3 * Асбест 1,2 Афлатоксины В1, В2, С1, С2 2 Бензидин 1,2,3 ** Бензол 1,3 Бенз(а)пирен 1,2,3 Бериллий и его соединения 1 Бисхлорметиловый и хлорметиловый эфиры 1 Винилхлорид 1,2 Возгоны каменноугольных смол и пеков 1,2,3 Иприт сернистый 1 Каменноугольная и нефтяная смолы 1,3 Каменноугольный и нефтяной пеки 1,3 Минеральные масла неочищенные или не полностью очищенные 1,2 (используются для смазки, теплопередачи и т.п.) Мышьяк и его неорганические соединения (триоксид, арсенат кальция, арсенит натрия, пентоксид, сульфид) 1,2,3 1-Нафтиламин технический, содержащий более 0,1% 2-нафтиламина1,2,3 2-Нафтиламин 1,2,3 Никель и его соединения (никеля оксид, гидроксид, карбонил, хлорид, субсульфид, карбонат, никелоцен, сульфид, хромфосфат)1 Смеси соединений никеля (файнштейн, никелевый концентрат и агломерат, оборотная пыль очистных устройств)1 Сланцевые масла 1,3 Тальк, содержащий асбестовые волокна 1 о-Толуидин 1,2,3 Хрома шестивалентного соединения (хроматы, бихроматы, оксиды, карбонил, фосфат, хлорид, ацетат, сульфат) 1 Эрионит 1
|
|
II. Лекарственные препараты и методы лечения:
Азатиоприн Анальгетические смеси, содержащие фенацетин Мелфалан Комбинированная химиотерапия с использованием азотистого иприта, винкристина, прокарбазина, преднизолона и других алкилирующих агентов Милеран Треосульфан Хлорамбуцил 1-(2-Хлорэтил)-3-(4-метилциклогексил)-1-нитрозомочевина Циклофосфамид Эстрогены стероидные (эстрадиол-17 и его эфиры, эстриол, эстрон, этинил эстрадиол, местранол, конъюгированные эстрогены) Эстрогены нестероидные (диэтилстильбестрол, диеноэстрол, гексэстрол) Эстрогенсодержащие контрацептивы орального применения
|
|
III. Производственные процессы, связанные с опасностью развития злокачественных новообразований у рабочих ***
Деревообрабатывающее и мебельное производство (машинная обработка древесины и мебельных заготовок в закрытых помещениях, фанерование) Медеплавильное производство (плавильный передел, конверторный передел, огневое рафинирование) Производство 1-нафтиламина, содержащего примесь 2-нафтиламина Производство изопропилового спирта Производство кокса, переработка каменноугольной, нефтяной и сланцевой смол, газификация угля Производство резиновых изделий Производство технического углерода Производство угольных и графитовых изделий, производство анодных и подовых масс, а также предварительно обожженных анодов для электролизеров алюминия Производство чугуна и стали (агломерационные фабрики, доменное и сталеплавильное производство, горячий прокат) и литье из них Электролитическое производство алюминия с использованием самоспекающихся анодов, капитальный ремонт электролизеров
|
|
IV. Бытовые факторы:
Алкоголь Табачный дым Табачные продукты бездымные
|
Примечания: * - цифры означают основные пути поступления вещества или смесей веществ в организм: 1 - ингаляционный, 2 - пероральный, 3 - через кожу.
** - производство и применение запрещено.
*** - помимо перечисленных к таким производствам относят также те, на которых имеется воздействие на человека веществ и продуктов, перечисленных в разделах I и II.
2. Классификации канцерогенов
Возможны различные классификации канцерогенов. Представленная ниже, предложена профессором Головко А.И. В соответствии с классификацией канцерогены разделяются по происхождению, химической структуре, степени участия в различных стадиях развития рака, по степени доказанности их канцерогенной активности.
1. Происхождение канцерогенов.
Природные канцерогены, это вещества, содержание которых в среде не зависит от деятельности человека. Их вклад в онкозаболеваемость считается незначительным. Так, установлено, что ежесуточно на поверхность Земли выседает около 170 т метеоритной пыли, в составе которой обнаруживаются полициклические ароматические углеводороды (ПАУ).
На планете в настоящее время действует около 520 вулканов, их ежегодный выброс составляет 3-6 млрд. т химических веществ (аэрозоли, пепел, лава, газы). С пеплом в атмосферу может поступить до 12-24 т только одного бенз(а)пирена, не считая других ПАУ.
Обнаружены и описаны природные источники таких канцерогенов как мышьяк, асбест, афлатоксины, радионуклиды и др. Так, значительное число злокачественных новообразований кожи наблюдается на юго-западном побережье острова Тайвань, где население потребляет воду с высоким содержанием мышьяка - до 1,8 мг/л (ПДК в России - 0,05 мг/л).
Иногда канцерогены естественного происхождения могут накапливаться в организмах живых существ и растениях и по пищевым цепям попадать в организм человека (токсины сине-зеленых водорослей, афлатоксины).
Канцерогены антропогенного происхождения появились тогда, когда люди научились пользоваться огнем (около 500 тыс. лет назад). По-видимому, первыми искусственными канцерогенами были продукты пиролиза белков. Накопление канцерогенов в биосфере возрастало параллельно интенсификации промышленного производства. Процесс ускорился в последние десятилетия ХХ века. Например, производство бензола, вызывающего у людей лейкозы, составляет ежегодно 12 млн. т. Полихлорированных бифенилов произведено к настоящему времени 1,2 млн. т. Несмотря на запрещение выпуска и использования ПХБ их концентрация во всех средах биосферы и биообъектах не снижается. Суммарное поступление этих токсикантов в окружающую среду достигает 35% от произведенной массы. Из этого количества лишь 4% подвергается естественной деградации.
2. Химическая структура.
К канцерогенам относятся вещества, имеющие совершенно различное химическое строение (рисунок 2). Среди них ПАУ и гетероциклические соединения, ароматические азосоединения, ароматические аминосоединения, нитрозоамины и нитрамины, металлы, металлоиды и неорганические соли и др.
Рисунок 2. Структура некоторых канцерогенов, синтетических и естественного происхождения
3. Участие в различных стадиях развития рака (см. ниже).
4. Степень доказанности канцерогенной активности вещества.
Наиболее полный перечень веществ, исследованных на их канцерогенную активность, и соответственно их классификация принадлежит Международному Агентству Изучения Рака (МАИР, Лион, Франция). В нем представлены данные по более чем 800 соединениям. Список непрерывно пополняется.
Первая группа включает вещества, производственные или иные факторы, для которых имеются безусловные доказательства опасности возникновения опухолей у человека, то есть как минимум убедительные эпидемиологические данные (список веществ 1-й группы приведен выше). В эту группу вошло более 60 факторов, причем не только отдельные соединения, применяющиеся в быту, медицине, сельском хозяйстве, промышленности, но и сами производственные условия.
Вторая группа включает те факторы, которые “вероятно” (т.е. с высокой степенью доказанности) или “возможно” (с меньшей степенью доказанности) канцерогенны для человека. Эта группа делится на 2 подгруппы: 2А - 51 фактор (акрилонитрил, формальдегид, диметилсульфат, нитрозодиэтиламин и др.) и 2Б - 192 фактора (кобальт, ДДТ, акриламид, нитропирены, ПХБ и др.).
Третья группа включает 446 химических веществ, которые сегодня, на основании имеющихся данных, не могут быть отнесены к факторам канцерогенного риска для человека.
Четвертая группа - агенты, для которых существуют убедительные доказательства отсутствия канцерогенной опасности для человека (до недавнего времени здесь числилось только одно вещество - капролактам).
Перечень МАИР постоянно изменяется в результате проведения все новых и новых исследований. Он носит рекомендательный, а не обязательный характер. На территории Российской Федерации действует иной список канцерогенов, утвержденный Минздравом (приводится выше).