9.2. Математические модели, описывающие зависимость доза - эффект

Вероятность обнаружения опухоли данного вида в обследуемой группе, не контактировавших с канцерогеном особей всегда выше нуля. Это связано с действием разнообразных факторов окружающей среды, провоцирующих опухолевый рост. Математическое моделирование призвано предсказать вероятность развития рака (р), как функцию дозы действующего токсиканта (d), с учетом этого обстоятельства. Наблюдаемыми и количественно оцениваемыми в ходе эксперимента эффектами могут быть смерть, потеря веса, число новообразований в группе. Непременными условиями моделирования являются:

- достаточное количество изученных доз (минимум четыре) и животных, протестированных на каждой дозе;

- учет «фоновых» значений оцениваемых параметров;

- математическая форма представления зависимости «доза-эффект»;

- адекватные методы оценки параметров модели.

Возможны два способа учета «фона» при изучении зависимости «доза-эффект»:

1. (P_d - P₀)/(1 - P₀) = F(d)

2. P_d = F(d + d₀),

где: Р₀ - фоновая вероятность (частота) развития новообразования; P_d - вероятность развития новообразования при воздействии токсиканта в дозе d; F(d) - кумулятивное распределение позитивных ответов (канцерогенез) в зависимости от действующей дозы.

В первом случае исходят из допущения, что ответ на воздействие определённой дозы не зависит от фоновой ответной реакции. Этот подход используют наиболее часто. Во втором случае принимается допущение, что вероятность развития эффекта есть следствие суммарного действия «фоновой» и действующей доз. Как правило указанное различие в подходах к оценке не сказывается существенным образом на получаемых результатах, особенно при действии веществ в малых дозах.

Для экстраполяции результатов, получаемых в опытах с действием больших доз, к условиям воздействия токсиканта в малых дозах, применяются математические модели разных видов. Наиболее часто используют логнормальную модель и модель логит-преобразования. Первая имеет вид:

lg[P/(1-P)] = a + b lgd ,

где а,b - параметры уравнения.

Вторая математическая модель имеет вид:

Y(P) = a + b lgd ,

где Y(P) - пробит, соответствующий частоте опухолей Р,

a,b - параметры уравнения.

Кроме указанных, используют и другие математические модели описания зависимости «доза-эффект» (таблица 5).

Таблица 5. Математические модели, описывающие зависимость «доза-эффект», применяемые для оценки риска химического канцерогенеза

Математические модели

F(d)*= 1/(1 + e^{a - b log d})b

F(d) = 1 - e^-ld

F(d) = 1 - e^{-(a + bd)(a + bd)…}

F(d) = 1 - e^-bd

F(d) = 1 - e^{-l - ld - … -ld}

* d - доза токсиканта

8.3. Процедуры определения пороговых уровней риска

После экспериментального нахождения параметров зависимости «доза-эффект» в условиях действия больших доз канцерогена (коэффициентов а, b и т.д.) определение пороговых уровней риска химического канцерогенеза, как указывалось ранее, предполагает экстраполяцию полученных данных к малым дозам для определения вероятности появления новообразований в этом диапазоне дозовых нагрузок. Это осуществляется с помощью двух методических приёмов:

- на основе эмпирически найденных параметров принятой математической модели;

- линейной экстраполяции к малым дозам без учета математической модели зависимости «доза-эффект».

Процедура поиска параметров кривой зависимости «доза-эффект» аналогична для всех упомянутых ранее моделей. Преследуемая цель - получение максимального подобия эмпирически найденных результатов и теоретических представлений. Иными словами, осуществляется поиск аналитических параметров кривых, позволяющих наиболее корректно описать экспериментально полученные данные, при этом в ряде случаев приходится отказываться от выбранной изначально математической модели процесса.

Получив расчетную информацию о вероятной частоте формирования новообразований при низких, реально встречающихся в практике, уровнях воздействия потенциального канцерогена, можно установит либо предельно допустимую концентрацию токсиканта (ПДК) по канцерогенному эффекту либо условно безопасную дозу токсиканта (УБД) (virtually safe dose - VSD) (см. раздел «Оценка риска действия токсиканта»).

ПДК канцерогенных веществ понимается, как концентрация, при воздействии которой на персонал, работающий в контакте с этими веществами в течение всего периода трудовой деятельности, или на население, в течение всей жизни проживающего в районе расположения химических предприятий, гарантируется с заданной высокой надежностью отсутствие канцерогенных эффектов (которые можно было бы выявить современными методами эпидемиологических или экспериментальных исследований).

УБД представляет собой дозу токсиканта, при которой возможно лишь небольшое увеличение числа новообразований в сравнении с контролем. Обычно этот прирост принимается равным 10^-5 - 10^-8 (один дополнительный случай на 100 тысяч - 100 миллионов человек, подвергающихся воздействию).

Величина УБД не подлежит экспериментальной проверке. Её значение, в конечном итоге, определяется выбранной математической моделью.

Если количество канцерогена в окружающей среде существенно превышает величины ПДК или УБД можно говорить о высоком риске химического канцерогенеза в популяции. Степень риска тем выше, чем выше степень этого превышения.

Дополнительными подходами к процессу оценки риска канцерогенеза, являются учет времени между моментом действия токсиканта и развитием эффекта, а также фармакокинетических особенностей канцерогена. Учет временного фактора предполагает в ходе создания математической модели процесса рассматривать вероятность появления опухоли как функцию не только дозы, но и времени, прошедшего от момента действия. В зависимости от свойств канцерогенов, сроки развития опухолей могут быть существенно различными.

Значение фармакокинетических свойств препаратов обусловлено тем обстоятельством, что между вводимой дозой и содержанием в биологических средах, а следовательно и эффективностью действия, далеко не всегда существует линейная связь. Сопоставление получаемых эффектов (канцерогенез) с реально измеренным содержанием токсикантов в соответствующих органах и тканях, с учетом сроков их персистирования, позволяет уточнить значение ПДК и УБД.

Другое назначение фармакокинетического подхода к изучению канцерогенеза - корректное сопоставление результатов, получаемых на разных видах лабораторных животных и при разных способах аппликации токсиканта.