РАЗДЕЛ 6. СПЕЦИАЛЬНЫЕ ФОРМЫ ТОКСИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА

ГЛАВА 6.1. ИММУНОТОКСИЧНОСТЬ

Иммунотоксичность следует рассматривать в двух аспектах: как собственно повреждающее действие веществ на иммунную систему и как участие иммунной системы в реализации механизмов токсического действия ксенобиотиков. Первый аспект прослеживается, например, в явлении снижения резистентности организма, подвергшегося действию токсиканта, к инфекции; второй - превалирует в феномене сенситизации кожных покровов, дыхательных путей и т.д. к химическим веществам (см. разделы «Дерматотоксичность», «Пульмонотоксичность»). Оба аспекта неразрывно связаны между собой.

Иммунная система включает кровеносное русло и лимфатические сосуды, пронизывающие все ткани организма, по которым перемещаются мириады иммунокомпетентных клеток. Функция системы - выявить чужеродные элементы (антигены), проникшие во внутренние среды, изолировать их и уничтожить. Это реализуется в несколько этапов: а) накопления чужеродных элементов в лимфоидной ткани; б) прохождения иммунокомпетентных клеток через лимфоидные структуры и их трансформации в антиген-специфичные за счет контакта с чужеродными элементами (антигенами); в) диссеменации продуктов иммунологической трансформации (антиген-специфичных клеток и гуморальных факторов иммунитета) в крови и тканях; г) взаимодействия продуктов трансформации с антигеном; д) манифестации процесса, который может быть местным и общим, острым и хроническим, обратимым и необратимым, отчетливо проявляющимся и скрытым.

Иммунная система является высоко специализированной, сложно регулируемой системой, её клеточные элементы находятся в состоянии постоянной пролиферации. В этой связи любое токсическое воздействие обязательно амплифицируется. При этом повреждение иммунной системы может проявляться усилением или супрессией иммунных функций организма, либо вообще не проявляться клинически. Подавление иммунитета приводит к учащению инфекционных заболеваний, ослаблению механизмов противоопухолевой защиты организма. Усиление иммунного ответа приводит к формированию аутоиммунных процессов, аллергизации организма или патологической гиперчувствительности к определенным антигенам.

Огромное количество веществ обладает иммунотоксичностью. Полагают, что практически любая интоксикация в той или иной степени может стать причиной нарушения иммунного статуса организма. Однако к числу иммунотоксикантов, т.е. веществ, нарушающих иммунные реакции организма, действуя в минимальных дозах, можно отнести лишь ограниченное количество соединений. Перечень иммунотоксикантов, достаточно широко используемых в хозяйственной деятельности, представлен на таблице 1.

Таблица 1. Перечень наиболее известных промышленных токсикантов, обладающих выраженной иммунотоксичностью

Бериллий

Платина

Хром

Кадмий

Никель

Этиленоксид

Формальдегид

Полигалогенированные ароматические углеводороды

ДДТ

Диэльдрин

Карбарил

2,3,7,8-тетрахлордибензофуран

2,3,7,8-тетрахлордибенз-р-диоксин

Метилртуть

Оловоорганические соединения

Эпоксидные смолы

Изоцианаты

Эфиры гликоля

Для выявления действия веществ на иммунную систему разработаны многочисленные методы исследования, выполняемые in vivo и in vitro. Иммунные клетки легко изолировать, а их функции изучить in vitro. Антитела также легко выделить и их количество оценить. Информация об иммунотоксичности веществ может быть использована для оценки риска, которому подвергаются лица, контактирующие с ними.

1. Краткая характеристика морфологических и функциональных особенностей иммунной системы млекопитающих

1.1. Иммунокомпетентные клетки

Центральное место в иммунных реакциях организма принадлежит лимфоцитам (рисунок 1). Лимфоциты распознают специфические антигены или антигенные детерминанты. Их обозначают также как антиген-чувствительные или иммунокомпетентные клетки. Предшественниками лимфоцитов, как и других клеток крови, являются стволовые клетки костного мозга. В эмбриональном периоде, а у некоторых животных и на протяжении всей жизни, предшественники лимфоцитов покидают костный мозг и заселяют первичные лимфоидные органы (тимус, фетальная печень). В тимусе осуществляется пролиферация и дифференциация иммунокомпетентных клеток. Лимфоциты, возникшие в результате пролиферации клеток в тимусе, называются тимоцитами. Часть тимоцитов отмирает, часть - оккупирует вторичные лимфоидные органы (селезёнку, лимфатические узлы, лимфоэпителиальную ткань, ассоциированную с кишечником - миндалины, пейеровы бляшки, аппендикс). Эти клетки обозначаются как тимус-зависимые лимфоциты или Т-лимфоциты. В ходе превращения стволовых клеток в тимоциты, последние приобретают поверхностные антигены (мембранные антигены), которые отличают их от других клеток. С помощью специальных иммунных сывороток, специфичных в отношении различных поверхностных антигенов, можно отличить тимоциты от других популяций лимфоцитов. При трансформации тимоцитов в Т-лимфоциты происходит уменьшение количества этих поверхностных антигенов в пользу иммуноглобулинов (рецепторы антигенов) и Н2-трансплантационных антигенов (соответствует НLA-системе человека). Т-лимфоциты играют важную роль, как в механизмах клеточного (клетки киллеры), так и гуморального (клетки хелперы, клетки супрессоры, лимфокин-секретирующие клетки) иммунитета. Содержание Т-хелперов и Т-супрессоров в периферической крови можно определить используя коммерческие препараты моноклональных антител. Т-хелперы (50 - 60% популяции Т-лимфоцитов) имеют рецептор для IgM и интерлейкина-2. На поверхности клеточной мембраны Т-супрессоров (25 -35% популяции Т-лимфоцитов) локализованы рецепторы IgG и интерлейкина-3. В норме соотношение хелперов и супрессоров составляет 1,8 - 2,2.

Помимо упомянутой, существует популяция тимуснезависимых лимфоцитов (В-лимфоциты). Хотя вопрос окончательно не решён, полагают, что в организме млекопитающих клетки зарождаются непосредственно в костном мозгу, а затем разносятся по вторичным лимфоидным органам. В сравнении с Т-лимфоцитами, В-лимфоциты несут на поверхности клеточной мембраны значительно большее количество рецепторов к антигенам (иммуноглобулины), а также рецепторы, регулирующие дифференциацию клетки. Основная функция В-лимфоцитов - синтез специальных белков - антител (иммуноглобулинов: IgG, IgM, IgA, IgD, IgE; см. таблицу 2).

Таблица 2. Некоторые свойства иммуноглобулинов человека

Свойства	IgG	IgM	IgA	IgD	IgE
Молекулярная масса Содержание в молекуле углеводов (%) Концентрация в плазме крови (мг/100 мл) Период полуразрушения в крови (сутки)	160000 3 800-1800 21	900000 12 60-280 5,1	170000 8 90-450 5,8	180000 - 0,3-40 2,8	200000 11 0,006-0,1 2,3

В отличии от пролиферации лимфоцитов в первичном лимфоидном органе, их пролиферация во вторичных органах зависит от стимуляции процесса антигенами, попадающими в организм.

Помимо лимфоцитов, важнейшим элементом иммунной системы являются фагоцитирующие клетки (макрофаги и микрофаги) (таблица 3).

Таблица 3. Фагоцитирующие клетки

Микрофаги	Макрофаги
Полиморфоядерные нейтрофильные лейкоциты Эозинофильные лейкоциты	Гистиоциты (соединительная ткань) Моноциты (кровь) Микроглия (ЦНС) Ретикулярные клетки (лимфатические узлы, костный мозг) Эндотелиальные клетки кровеносных синусов (селезенка, печень)

Значительная роль в иммунном ответе принадлежит макрофагам, мононуклеарным клеточным элементам, способным к фагоцитозу. Совокупность макрофагов образует ретикулоэндотелиальную систему, хотя отдельные группы клеток существенно различаются, как по структурным, так и по функциональным особенностям. Макрофаги захватывают антиген и перерабатывают его. Иногда антиген концентрируется на поверхности клеток, что также имеет большое значение для формирования иммунной реакции. Облигатные макрофаги (главным образом моноциты) несут на своей поверхности рецепторы для иммуноглобулинов и комплемента. Прикрепление чужеродной субстанции к клеточной поверхности осуществляется как с помощью этих рецепторов, так и без их участия. Факультативные фагоциты (фибробласты, эндотелиальные клетки, ретикулярные клетки) лишь в незначительной степени участвуют в захвате антигена, причем без участия в процессе иммуноглобулинов и комплемента. На поверхности этих клеток отсутствуют соответствующие рецепторы.

Важная роль в иммунных процессах отводится микрофагам и особенно нейтрофилам. Основными функциями этих клеток являются хемотаксис, стимуляция макрофагов, регуляция лимфопоэза и функционального состояния лимфоцитов, фагоцитоз, уничтожение фагоцитированных антигенов.

Рисунок 1. Система иммунокомпетентных клеток млекопитающих

1.2. Органы и ткани иммунной системы

Тимус. Тимус представляет собой двудолевое образование, локализующееся у основания сердца. При рождении орган человека весит около 10 - 15 грамм, в подростковом возрасте - 30 - 40 грамм. После достижения половой зрелости происходит инволюция тимуса. Каждая из долей органа разделяется на несколько малых долек, состоящих из коркового и медуллярного слоёв. Орган продуцирует тимический гуморальный фактор (ТГФ) - регулятор лимфопоеза.

Селезёнка. Селезёнка - основной фильтр антигенов, циркулирующих в крови, а также место формирования иммунного ответа на чужеродные элементы. Помимо этих функций селезёнка ещё и орган гемопоэза. Основные анатомические элементы селезёнки, это капсула и трабекулы, образующие слабо демаркированные области в органе. Между трабекулами содержится белая пульпа (селезёночные узлы) и красная пульпа (селезёночные синусы). Эти гистологически различимые области селезенки (красная и белая пульпа) и являются функциональными элементами иммунной системы. Большую часть органа занимает красная пульпа, в которой рассеяны селезёночные узлы. Красная пульпа состоит из ретикулярных клеток, фагоцитов, циркулирующих клеток крови. Белая пульпа - это плотная популяция лимфоцитов. В селезеночных узлах выделяют центральную артерию, вокруг которой локализуется зона тимусзависимых лимфоцитов, ростковый центр, выявляемый по наличию больших базофильных пиронинофильных клеток, окруженный зоной тимуснезависимых лимфоцитов. Селезенка не имеет приносящих лимфатических сосудов; антигены попадают в орган по кровеносному руслу.

Лимфатические узлы. В организме человека насчитывается 500 - 600 лимфатических узлов. Они располагаются одиночно и группами по ходу кровеносных сосудов. Лимфатический узел, это орган продукции лимфы и пролиферации лимфоцитов. Орган состоит из коры, паракортикального слоя и мозгового слоя. Лимфа попадает в лимфатический узел по лимфатическим сосудам, неся с собой антигены. Оттекающая лимфа уносит антиген-специфичные трансформированные лимфоциты, антитела и лимфокины. Корковый слой узла представляет собой узкую полоску ткани, состоящую, в основном, из В-лимфоцитов. При антигенной стимуляции лимфоциты пролиферируют с образованием плотной популяции интенсивно делящихся герменативных сенсорных клеток, дифференцирующихся в лимфоциты (плазматические клетки), которые и продуцируют антитела. В паракортикальной зоне в основном локализуются Т-лимфоциты. Здесь они взаимодействуют с макрофагами. Медуллярный слой состоит из перегородок и синусов, предназначенных для фильтрации частиц, приносимых лимфой. Медуллярный слой также содержит лимфоциты, способные продуцировать антитела после их стимуляции антигеном.

Печень. Нормальная печень взрослого человека весит 1400 - 1600 грамм и состоит из левой и правой доли. Строение органа кратко охарактеризовано в разделе «Гепатотоксичность». Синусоиды печени выстланы помимо эндотелиальных ещё и ретикулоэндотелиальными клетками, являющимися элементом иммунной системы. Основная их функция - выявление антигенов.