РАЗДЕЛ 4. ТОКСИКОКИНЕТИКА
ГЛАВА 4.1. ОБЩИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ
Токсикокинетика - раздел токсикологии, в рамках которого изучаются закономерности, а также качественные и количественные характеристики резорбции, распределения, биотрансформации ксенобиотиков в организме и их элиминации (рисунок 1).
Рисунок 1. Этапы взаимодействия организма с ксенобиотиком
С позиций токсикокинетики организм представляет собой сложную гетерогенную систему, состоящую из большого числа компартментов (отделов): кровь, ткани, внеклеточная жидкость, внутриклеточное содержимое, с различными свойствами, отделенных друг от друга биологическими барьерами. К числу барьеров относятся клеточные и внутриклеточные мембраны, гистогематические барьеры (например: гематоэнцефалический), покровные ткани (кожа, слизистые оболочки). Кинетика веществ в организме - это по сути преодоление ими биологических барьеров и распределение между компартментами (рисунок 2).
Рисунок 2. Схема движения веществ в основных компартментах организма
В ходе поступления, распределения, выведения вещества осуществляются процессы его перемешивания (конвекция), растворения в биосредах, диффузии, осмоса, фильтрации через биологические барьеры.
Конкретные характеристики токсикокинетики определяются как свойствами самого вещества, так и структурно-функциональными особенностями организма.
Важнейшими характеристиками вещества, влияющими на его токсикокинетические параметры являются:
- коэффициент распределения в системе масло/вода - определяет способность накапливаться в соответствующей среде: жирорастворимиые - в липидах; водорастворимые - в воде;
- размер молекулы - влияет на способность диффундировать в среде и проникать через поры биологических мембран и барьеров;
- константа диссоциации - определяет относительную часть молекул токсиканта, диссоциировавших в условиях внутренней среды организма, т.е. соотношение молекул, находящихся в ионизированной и неионизированной форме. Диссоциировавшие молекулы (ионы) плохо проникают через ионные каналы и не проникают через липидные барьеры;
- химические свойства - определяют сродство токсиканта к химическим и биохимическим элементам клеток, тканей и органов.
Свойства организма, влияющие на токсикокинетику ксенобиотиков.
Свойства компартментов:
- соотношение воды и жира в клетках, тканях и органах. Биологические структуры могут содержать либо мало (мышечная ткань), либо много жира (биологические мембраны, жировая ткань, мозг);
- наличие молекул, активно связывающих токсикант. Например в костях имеются структуры, активно связывающие не только кальций, но и другие двухвалентные металлы (свинец, стронций и т.д.).
Свойства биологических барьеров:
- толщина;
- наличие и размеры пор;
- наличие или отсутствие механизмов активного или облегченного транспорта химических веществ.
По существующим представлениям сила действия вещества на организм является функцией его концентрации в месте взаимодействия со структурой-мишенью, что в свою очередь определяется не только дозой, но и токсикокинетическими параметрами ксенобиотика. Токсикокинетика формулирует ответ на вопрос: каким образом доза и способ воздействия вещества на организм влияют на развитие токсического процесса?
Помимо теоретических, данные токсикокинетики позволяют грамотно решать и практические задачи. Например, на основе анализа содержания ксенобиотиков и их метаболитов в биосредах оценивать риск действия вещества на производстве, выявлять случаи острых, подострых, хронических интоксикаций, проводить судебно-медицинские исследования, коррегировать терапевтические мероприятия, разрабатывать противоядия и совершенствовать методы форсированной детоксикации организма и т.д.
Точность и достоверность результатов токсикокинетических исследований увеличиваются по мере совершенствования методов аналитической химии. Количественная токсикокинетика широко использует математический аппарат. Построение математических моделей, описывающих течение во времени процессов резорбции, распределения, элиминации веществ, вводимых в определенных дозах, позволяет получать характеристики, которые и используются на практике. В интересах практики даже самые сложные токсикокинетические процессы исследователи пытаются облечь в доступную форму относительно простых констант.