Средства,+влияющие+на+гемостаз

1

Средства, влияющие на гемостаз

Определение фармакологической группы	Область применения
Лекарственные вещества, влияющие на процессы	Гематология, Терапия, Хирургия, Педиатрия,
свертывания крови, агрегации ТЦ и фибринолиза.	Гинекология.

При повреждении сосудистой стенки, нарушении физико-химических свойств крови и динамического равновесия между свертывающей и противосвертывающей системами крови.

Система гемостаза

Haima – кровь, stasis – остановка (греч.) - обеспечивает жидкое состояние крови в сосудах и образование сгустка при их повреждении.

Свертывающая система	Противосвертывающая система
Тромбоциты (ТЦ),	Плазмин (фибринолизин) – в крови находится в
Пластинчатые факторы в ТЦ	виде плазминогена (неактивная форма).
(F1, F2, F3), АДФ, НТ, ТХ-А2	Протеины: С, S (подавляют образование фибрина).
Плазменные факторы (белки, образующиеся в печени	Pg I, тромбомодулин (образуются в
– протромбин, проконвертин; Кристмас-фактор;	эндотелиальных клетках).
фактор Стюарта-Прауэра;	Гепарин (фиксирован на эндотелиальных клетках).
протромбиназа – тромбопластин;
фибриноген; фибрин; ионизированный Са++).

В норме функционально связаны и находятся в динамическом равновесии.

При нарушении равновесия между этими системами: ↑ кровоточивость либо ↑ тромбообразование.

Основные звенья гемостаза

Образование фибрина	Расщепление фибрина	Тромбоцитарное звено
(свертывание крови)	(фибринолиз)	(адгезия и агрегация)

ЛС, влияющие на гемостаз используются при патологических состояниях, обусловленных внутрисосудистым тромбообразованием или патологической кровоточивостью.

Их классифицируют в соответствии с тем звеном гемостаза на которое действуют ЛС.

Виды нарушений гемостаза

↑ Тромбообразования → тромбозы			↓ Тромбообразования → кровоточивость
↑ активности	↓ активности	↑ агрегации и	↓ активности	↑ активности	↓ агрегации
свертывающей	противосвер-	адгезии ТЦ	свертывающей	противосвер-	и адгезии
системы крови	тывающей		системы крови	тывающей	ТЦ
	системы			системы
Нужны	антитромботические	средства	Нужны	гемостатические средства

Тромбогенез

Повреждение сосуда → вазоспазм → адгезия (прилипание) ТЦ → агрегация (склеивание) ТЦ → вязкий метаморфоз (потеря мембран ТЦ и образование гелеобразной массы) → закрепление фибрином.

Адгезия (прилипание ТЦ к обнажившемуся коллагену поврежденного эпителия) → активация ТЦ → высвобождение АДФ, НТ, ТХ-А2, → активация других ТЦ → образование тромбина → ↑ синтеза Pg:

ТХ-А2 → ↑ тромбогенез и вазоконстрикция		PgI2 → ↓ тромбогенез и вазоконстрикция
НТ→ ↑ тромбогенез и вазоконстрикция
		↓
Белый тромб (образуется в артериях с ↑ давлением)		Красный тромб (образуется в венах с ↓ давлением)
Рост тромба (агрегация ТЦ) →		Адгезия ТЦ в сочетании с другими механизмами
препятствие кровотоку →		гемостаза → рост фибринового «хвоста»
локальный стаз →		(тромб состоит из сети фибрина с заключенными в
образование фибрина и формирование вокруг		ней ТЦ и ЭЦ; удлиненный «хвост» тромба легко
белого тромба – красного тромба.		отсоединяется и в качестве эмбола попадает в
Вызывают окклюзию и ишемию.		легочные артерии).
		↓
Тромбоз		Тромбоэмболия
Нежелательное свертывание крови в просвете		Результат отрыва частиц тромбов (эмбол) и переноса
сосуда (чаще при замедлении скорости венозного		их током крови в различные органы и ткани (инсульт
кровотока → венозный стаз, образование активных		ГМ при отрыве пристеночных тромбов предсердий,
факторов свертывания крови, которые не		инфаркт легкого).
удаляются кровотоком).

2

Антитромботические средства

Средства, ↓ активность	Средства, ↑ активность	Средства, ↓ агрегацию и адгезию
свертывающей системы крови	противосвертывающей системы	ТЦ и ЭЦ
	крови
Антикоагулянты	Фибринолитики	Антиагреганты
(прямого и непрямого действия)	(прямого и непрямого действия)

Применяются для профилактики и лечения венозных тромбозов и эмболий

Антикоагулянты

- применяют для профилактики венозных тромбозов, при ↑ активности свертывающей системы крови. При замедлении скорости венозного кровотока, венозном стазировании крови и замедленном удалении факторов свертывания крови. Менее активны в профилактике артериальных тромбозов, т.к. в быстром кровотоке артерий формируются тромбы с малым содержанием фибрина и большим количеством ТЦ.

Прямого действия (в сосудистом русле)	Непрямого действия (в печени)
Гепарины среднемолекулярные – естественные (п/к, в/в)	Производные 4-оксикумарина:
ср. молек. масса = 10000 – 16000 дальтон:	Неодикумарин (пелентан)
Гепарин Na+	Аценокумарол (Синкумар)
Гепарин Сa++ (кальципарин).	Варфарин.
Гепарины низкомолекулярные – полусинтетические (п/к)	Производные фенилиндандиона:
ср. молек. масса = 2000 – 6000 дальтон:
Эноксапарин Na+ (клексан)	Фениндион (Фенилин)
Ревипарин Na+ (кливарин)	Омефин
Цертопарин Na+ (тропарин)	Фепромарон.
Дальтепарин Na+ (фрагмин)
Парнапарин Na+
Надропарин Ca++ (фраксипарин)
Тинзапарин Na+ (инногеп)
Прямые ингибиторы тромбина:
Гирудин, Липерудин (рефлудан)
Концентрат антитромбина ΙΙΙ.
Антагонисты Са++ :
Натрия цитрат.

Антикоагулянты прямого действия (эффекты и применение)

In vivo, in vitro:

1)гипокоагулирующее действие:

↓сверхактивность факторов свертывающей системы в крови → замедление свертывания крови

●Гепарины (анионные группы содержат остатки Н2SО4 – отрицательный заряд, кислые свойства) связывают положительно заряженные аминогруппы молекулы АТ-ΙΙΙ → ↑ природный ингибитор факторов свертывания крови → ↑ активность аргининовых групп АТ-ΙΙΙ (в 700 раз) → ↓ сериновые протеазы: ΙΙа (тромбин), VΙΙа, ΙХа, Ха, ХΙа, ХΙΙа → ↓ активность ΙХ-ХΙΙ факторов тромбина, и фактора ΙΙ протромбина.

●↓ Протеолитическую активность тромбина и фактора VΙΙΙ, обеспечивающих переход фибриногена в

фибрин и стабилизацию фибрина. ↓ Ретракция сгустка.

Среднемолекулярные гепарины активнее инактивируют фактор ΙΙа - тромбин, низкомолекулярные гепарины инактивируют фактор Ха - протромбиназу → ↓ переход протромбина в тромбин (не влияют на тромбин).

●Гепарин + антиплазмин → ↑ фибринолиз.

2)антиагрегантное действие:

Гепарин – покрывает мономолекулярным слоем поверхность эндотелия и ТЦ → ↑ электроотрицательность мембран клеток крови и эндотелия сосудов (в 100 раз) → ↓ агрегация и адгезия ТЦ, ↓ освобождение агрегирующих факторов.

3)иммунодепрессивное действие:

↓кооперацию Т- и В-лимфоцитов (↓ образование иммуноглобулинов),

↓систему комплемента при аллергии.

4)противовоспалительное действие:

↓освобождение гистамина, ↑ гистаминазы,

↓гиалуронидазы → уплотнение сосудистой стенки при хронических воспалительных процессах,

коллагенозах.

5)липотропное действие:

↑липопротеиновые липазы → ↓ содержание холестерина и других липидов в крови и сосудистой стенке.

6)обезвоживающее действие:

↓синтез и секрецию альдостерона при гиперальдостеронизме.

7)сосудорасширяющее действие:

расширение коронарных артерий, ↓ АД.

3

●Нефракционированный гепарин (НФГ - естественный) по 2500-5000ЕД в/в, в/м, п/к в брюшную стенку 3- 6р/д под контролем за временем свертывания крови (в норме 5-12мин). Эффект развивается моментально. Не проникает через плаценту (можно беременным). Биодоступность 15-30%. Разрушается в печени гепариназой. Выводится почками. Длительность действия = 4-6 час.

●Низкомолекулярные гепарины (НМГ): дальтепарин, эноксапарин (клексан, 40мг/сут п/к 1р/д), надропарин (0,3мл п/к 1р/д) получены химической или ферментативной деполимеризацией нефракционированного гепарина. Эффект >, чем НФГ. НМГ всасываются лучше при п/к введении, < связываются с белками крови, клетками эндотелия, макрофагами. Медленнее инактивируются. < Аллергических осложнений, геморрагий. Созданы препараты с использованием технологии рекомбинантной ДНК. Гепариноиды (Синантрин, Ликвоид, Ремоклар, Тромбостоп, Элепарон, Хондроитинсульфат, Декстрасульфат) - переводят гепарин из неактивного состояния (связи с белками) в активное состояние → ↑ возможность связываться с АТ-ΙΙΙ.

Их действие не зависит от АТ-ΙΙΙ → инактивируют связанный с фибрином тромбин в тромбах. Применение: профилактика глубоких тромбозов и тромбоэмболий при ДВСК (диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови при гипоксии, обезвоживании, инфекциях, тканевой травме, сепсисе); при ожогах и обморожениях; эндартериите; мерцательной аритмии; пороках сердца; операциях на сердце и сосудах; гемодиализе с искусственным кровообращением; геморрое; тромбофлебите; в 1-й день ИМ. Местно: мази «Тромбофоб», «Гепароид»; гели «Лиотон», «Эссавен», «Гепальпан», «Гепатромбин». Побочные эффекты: кровотечения (↑ дозы), кровоизлияния; остеопороз (гепарин кофактор паратгормона); крапивница, ТЦ-пения (у 30% больных); временное облысение (у 20% больных); анорексия, тошнота, рвота, понос; головокружение. Триггер-тромбоз – при резкой отмене гепарина.

При передозировке: Протамина сульфат (белок с основными свойствами – образует с гепарином нерастворимый комплекс; выделен из спермы рыб). в/в 1мг 1% раствора на 100ЕД гепарина. Полибрен.

●Гирудин – сильный специфический ингибитор тромбина → нарушает переход фибриногена в фибрин. Продуцируется шейными (слюнными) железами медицинских пиявок (Hirudo medicinalis).

●Гирудиноиды (Редувин, Табанин) – получают из тканей сосущих насекомых.

●Рекомбинантные гирудины: Бавилирудин (гирулог), Десульфатогирудин (реваск), Лепирудин (рефлудан), Аргатробан и др.

Применение: в/в и гирудотерапия для лечения поверхностных тромбофлебитов вен нижних конечностей, предупреждения тромбоэмболий мелких сосудов при пластических операциях, при гипертонических кризах с головной болью. Местно: мазь «Гирудоид».

●Na цитрат – диссоциирует в крови с образованием 2-х валентного аниона кислоты, который связывает Са++ в соль (лимоннокислый Са++) → ↓ превращение протромбина в тромбин → нарушение гемокоагуляции.

↓ Агрегации ТЦ.

Применение: для стабилизации донорской крови (на каждые 100мл крови + 10мл 4% цитрата Na+). При дигиталисной интоксикации (в/в 50-250мл 2% раствора).

Побочные эффекты: цитратный шок (отрицательное действие на сердце, судороги) – при переливании больших объемов консервированной крови необходимо добавлять р-р СаCl по 5мл/250мл цитратной крови.

Механизмы действия антикоагулянтов

Обозначения: TF – тканевой фактор; TFPI – ингибитор образования активного комплекса VΙΙa – TF;

Гепарин – инактивирует факторы
Варфарин – подавляет синтез факторов
и белков С и S (эндогенные антикоагулянты – разрушают факторы	).

4

Антикоагулянты непрямого действия (эффекты и применение)

In vivo:

Антагонисты вит.К1 (участвует в синтезе факторов ΙΙ, VΙΙ, ΙХ и Х в печени – в процессе синтеза этих факторов, вит.К окисляется в неактивный метаболит, который позже восстанавливается в активную форму). По структуре схожи с вит.К – конкурентно ↓ эпоксидредуктазу → ↓ переход эпоксидной (неактивной) формы вит.К в гидрохиноновую (активную) → ↓ синтез факторов свертывания крови в печени: протромбина (ΙΙ), проконвертина (VΙΙ), антигемофильного глобулина (ΙХ) и тромботропина (Х) →

↓ образование фибринных тромбов.

Эффект развивается отставлено – латентный период определяет время, необходимое для удаления уже образовавшихся активных прокоагулянтов (для неодекумарина – начало действия через 2-3ч, максимум действия 12-24ч; для фенилина соответственно – 12-15ч и 24-36ч; для варфарина эффект через 3-5 дней, Т1/2=40 час). Первые 2-4 дня назначать вместе с гепарином. Инактивируются в печени. Связываются с белками плазмы. Кумулируют – после отмены эффект продолжается несколько дней (постепенно нормализуется протромбиновый индекс).

Применение: внутрь для длительной профилактики образования фибринных тромбов (митральный стеноз, мерцательная аритмия, клапанные протезы), после операций, ИМ, эмболии легочной артерии, при тромбофлебите, профилактика тромбоэмболии при нарушении микроциркуляции. Под контролем за протромбиновым индексом (соотношение протромбина у больных к его нормальному показателю в %), этот показатель доводят до 45-50%, но не ниже.

Побочное действие: геморрагический синдром любой локализации (ЖКТ, ГМ, МВП), гематурия (↑ проницаемость сосудистой стенки); ↓ активация протеинов С и S (они ↓ образование фибрина) → ↓ их антикоагулирующая активность, → гиперкоагуляция в 1-3 сутки т.к. быстрее ↓ в крови уровень

протеинов С и S (Т1/2 = 6-7ч), чем ΙΙ, ΙХ, Х факторов (Т1/2 > 24ч). Назначать вместе с гепарином в первые 3 дня ИМ иначе – тромбы на 4-10 день – кумариновый некроз ягодиц, молочных желез, щек, половых органов. Аллергические реакции. Диарея. Выпадение волос.

ЛС, ↓ микросомальные ферменты печени (циметидин, метронидазол) – замедляют метаболизм кумаринов → ↑ их активности.

ЛС, ↑ микросомальные ферменты печени (барбитураты, карбамазепин) – ускоряют разрушение кумариновых антикоагулянтов → ↓ их эффективности.

При передозировке: в/в – свежезамороженная плазма (содержит концентраты факторов свертывания крови – действие развивается быстро), менадион (викасол, синтетический аналог витамина К – эффект через 6-12- 18ч), вит. С, вит. Р, СаСl.

Механизм действия непрямых антикоагулянтов

5

	Фибринолитики (тромболитики)
	Ферментные ЛС, активирующие физиологическую систему фибринолиза. Применяются при ↓ активности
	противосвертывающей системы крови для растворения свежих тромбов в венах и артериях.
	Прямого действия		Непрямого действия
	Восполняют дефицит фибринолизина		↑ Физиологическую систему фибринолиза
	Плазминоген (профибринолизин) –	Стрептокиназа (стрептолиаза, авелизин, целиаза, стрептаза,
	превращается в плазмин		стрептодеказа)
	Фибринолизин (плазмин) – активный		Стафилокиназа
	фермент, разрушающий тромбы	Анистреплаза (эминаза, стрептокиназа + плазминоген)
	Алфимепраза – выделяют из тканей	Урокиназа (пуроцин, укидан), Проурокиназа (саруплаза)
	некоторых видов змей		* Альтеплаза (актилизе, активаза)
	↓		* Тенектеплаза, Ланотеплаза, Ретеплаза
	Расщепление пептидных связей в молекуле		↓
	фибрина с поверхности рыхлого тромба (в		Активаторы плазминогена:
	основном в венах).	Образуют комплекс с плазминогеном → ↑ перевод
	Продукты деградации фибрина	циркулирующего в крови проактиватора в активатор,
		трансформирующий плазминоген (профибринолизин) в
	↓	плазмин (фибринолизин) → ↑ расщепление фибрина.
	↓ полимеризацию мономеров фибрина,		Рекомбинантный протеин С
	↓ образование тромбопластина.		(дротрекогин альфа, зигрис)
			↓
			↓ Vа и VІІІа факторы свертывания → ↓ переход
			протромбина в тромбин.
		↑ Активатор плазминогена-І → ↑ переход плазминогена в
			плазмин → ↑ расщепление фибрина.
			↓ Фактор некроза опухолей, ↓ воспаление.
		Применение:
	в/в в качестве тромболитиков в фазу формирования тромба до завершения полимеризации фибрина и
	ретракции сгустка (в первые 1-6ч действие на рыхлые сгустки фибрина). Поверхностный и глубокий
	тромбофлебит, септический тромбоз, тромбоэмболия сосудов легких, мозга, глаза. ОИМ (вместе с
	гепарином). Под контролем фибринолитической активности крови и содержания фибриногена.
	Урокиназа – для внутрикоронарного тромболизиса.
	Рекомбинантные и генно-инженерные препараты (*) -		в случаях, когда противопоказана стрептокиназа (при
	стрептококковой инфекции, аллергии).
	Фибринолизин в/в из-за широкого системного литического действия практически не применяется.
	Используется в рассасывающих глазных пленках и для очищения раневых поверхностей.
	Побочное действие:
	аллергические реакции (нужны ГКС и Н1 блокаторы), геморрагии (на месте инъекции), кровоизлияния
	(инсульт), тошнота, рвота, лихорадка, гемолиз, ↓ уровня гемоглобина (прямое токсическое действие на ЭЦ),
	↓ фибриногена, протромбина, нефрит (при длительном применении – образуются иммунные комплексы).
	Реокклюзия – в период 48ч – 3 мес после ИМ вновь закрываются ≈ 30% коронарных артерий, в период 4 мес
	– 1 год ≈ 25% открытых тромболизисом коронарных артерий (назначать блокаторы ІІb/ІІІа рецепторов ТЦ).
	Постреперфузионное поражение миокарда в результате образования свободных радикалов → повреждение
	клеток (назначать аденозин, кардиопротекторы)
	Противопоказания к тромболитической терапии
	Абсолютные		Относительные
	- Кровоизлияния в мозг в анамнезе;		- Выраженная гипертензия (АД > 180-110мм рт.ст.);
	- Ишемический инсульт или динамические нарушения		- Др. цереброваскулярная или внутричерепная патол-я;
	мозгового кровообращения, произошедшие в течение		- Прием непрямых антикоагулянтов, геморрагический
	последнего года;		диатез в анамнезе;
	- Внутричерепная опухоль;		- Травмы, операции, реанимация в последние 2-4 нед.;
	- Активное внутреннее кровотечение (менструации не		- Невозможность остановить кровотечение;
	относят к абсолютным противопоказаниям);		- Недавнее (2-4 нед.) внутреннее кровотечение;
	- Подозрение на расслаивающую аневризму аорты;		- Применение стрептокиназы либо анистреплазы в теч.
	- Больным с мелкоочаговым или субэндокардиальным		последних 5 дней - 2 лет, или аллергии на эти преп-ты;
	ИМ (как и с нестабильной стенокардией).		- Беременность;
			- Обострение язвенной болезни желудка;
			- Выраженная артериальная гипертензия в анамнезе.

6

	Характеристика тромболитиков
Препараты	Достоинства	Недостатки	Режим в/в введения
Альтеплаза –	↑ Эффективность,	Сложный способ введ-я,	15мг струй. + гепарин 48ч;
биосинтетический	не ↓ САД	↑ риск реокклюзии, дорог,	0,75мг/кг кап. 30мин;
препарат ЧТАП*		↑ риск кровоизлияния в ГМ	0,50мг/кг кап. 60мин.
Анистреплаза –	↑ Эффективность,	Аллергогенен, ↓ САД,	30ЕД в теч. 3-5мин +
комплексный препарат	↓ риск реокклюзии,	дорог	гепарин п/к 12500ЕД 2р/д
(стрептокиназа+плаз-ген)	простой способ введ-я	Аллергогенен,	в течение 3-7 дней.
Десмокиназа - белок из	↑ Эффективность,
слюнных ж-з летучих	↓ риск реокклюзии,	↑ риск кровотечений,	?
мышей-вамиров	простой способ введ-я	дорог, мало изучен
Проурокиназа –	Неаллергогенен,	↑ Риск кровоизлияния в
биоинтетический преп-т	↑ эффективность,	ГМ, дорог, мало изучен	?
проурокиназы (саруплаза)	↓ риск реокклюзии	Аллергогенен, ↓ САД,
Стрептокиназа – белок	Хорошо изучен,		1,5млн.ЕД в 100мл глюк.
из культуры β-гемолитич.	↓ стоимость, ↓ риск	медленный и неполный	или 0,9% р-ра NaCl в теч.
Стрептококка гр. С	реокклюзии и кровотеч-й	тромболизис	30-60мин + гепарин 3-7дн.
Стафилокиназа – белок	↑ Эффективность,	Аллергогенен, дорог,	2мг струйно + гепарин в/в
из культуры золотистого	↓ риск реокклюзии,	недостаточно изучен	в теч. 48ч;
Стафилококка	простой способ введ-я	Дорог, хотя	12мг кап. в теч. 30мин.
Урокиназа** – фермент	Неаллергогенен,		2млн.ЕД струй. + гепарин
из культуры клеток почек	↓ риск реокклюзии и	эффективность как у	в/в в теч. 48-72ч; или по
человека	кровоизлиянй в ГМ	стрептокиназы	1,5млн.ЕД дважды в теч.1ч
Ланотеплаза –	↑ Эффективность,	↑ Риск кровоизлияния в	12000ЕД/кг струйно +
измененный путем	↓ риск реокклюзии,	ГМ, дорог	гепарин в/в в теч. 24-48ч.
генной инженерии ЧТАП	неаллергогенен, простой
	способ введ-я	Дорог
Ретеплаза - измененный	↑ Эффективность,		10ЕД струй. В теч. 2 мин.,
путем генной инженерии	↓ риск реокклюзии,		через 39мин. еще 10ЕД +
ЧТАП	неаллергогенен, простой		гепарин в/в в теч. 24ч.
	способ введ-я	Дорог
Тенектеплаза -	↑ Эффективность,		30-50мг струй. в теч. 5-10
измененный путем	↓ риск реокклюзии,		сек. + гепарин в/в в теч.
генной инженерии ЧТАП	неаллергогенен, простой		48-72ч.
	способ введ-я

*ЧТАП – человеческий тканевой активатор плазминогена.

**- в США разрешен только для внутрикоронарного тромболизиса.

Факторы свертывания крови и препараты, которые на них действуют

Фактор	Синоним	Препараты
1	Фибриноген	Гепарин (11а); Варфарин (синтез)
11	Протромбин	Варфарин (синтез)
111	Тканевой тромбопластин
1У	Са++
У	Проакцелерин	Гепарин (У11а), Варфарин (синтез)
У11	Проконвертин	Варфарин (синтез)
У111	Антигемофильный глобулин (АНG)
1Х	Ф-р Кристмаса – компонент тканевого тромбопластина	Гепарин (1Ха), Варфарин (синтез)
Х	Ф-р Стюарта-Прауэра	Гепарин (Ха), Варфарин (синтез)
Х1	Предшественник плазменного тромбопластина (РТА)
Х11	Ф-р Хагемана
Х111	Фибринстабилизирующий ф-р
Белки С и S	Эндогенные антикоагулянты: ↑ протеолиз ф. Уа, У11а, Х1а	Варфарин (синтез)
Плазминоген	↑ Превращение неактивного плазминогена в	Тромболитические ферменты,
	протеолитический фермент плазмин	АКК

7

Регуляторы функций ТЦ

Вещества, образуемые вне ТЦ и	Вещества, образуемые внутри ТЦ	Вещества, образуемые в ТЦ и
действующие на рецепторы	и действующие на рецепторы	действующие внутри ТЦ
мембран ТЦ	мембран ТЦ
КА, Коллаген, Тромбин, РgI2	АДФ, НТ, PgE2, PgD2	PgG2, PgH2, TX-A2, цАМФ, цГМФ

Антиагреганты

Применяют при ↑ агрегации и адгезии ТЦ для предупреждения артериальных тромбозов, т.к. в быстром кровотоке артерий формируются тромбы с малым содержанием фибрина и большим количеством ТЦ.

Ингибиторы клеточного гемостаза.

	Агреганты				Антиагреганты
(АДФ, коллаген, PgЕ2, тромбин, серотонин,					(нарушают прилипание и склеивание ТЦ)
	адреналин и др. индукторы агрегации)
1. ↑ рецепторы на мембране ТЦ: α-АР, НТ-Р,				1.	Блокаторы рецепторов на мембране ТЦ:
	Р2γ (АДФ), GP-P ІІb/ІІІa (фибриноген)…				• α2-блокаторы – фентоламин, троподифен
	↑ Gi → ↓ АЦ				(тропафен);
			↓		• НТ-блокаторы – кетансерин, пизотифен;
2.		↑ Са++			• Блокаторы Р2γ (↓ связывание АДФ с пуриновыми
			↓		рецепторами) - тиклопидин (тиклид), клопидогрел
3.		↑ ФЛ-А2			(плавикс);
			↓		• Блокаторы GP (ІІв/ІІІа гликопротеиновых)
	ФЛ ТЦ → Арахидоновая кислота				рецепторов (↓ связывание фибриногена с ТЦ) –
		↓			эптифибатид (интегрилин), абциксимаб (реопро),
4.		↑ ЦОГ			тирофибан (аграстат).
		↓		2.	Са++-блокаторы: верапамил, нифедипин;
	Циклические эндопероксиды (PgG2, PgН2)				Мембраностабилизаторы/антиаритмики: прокаин
	↓		↓		(новокаин), ксикаин (лидокаин), тримекаин,
5.	↑ Pg-синтетаза		↑ ТХ-синтетаза		прокаинамид (новокаинамид), дизопирамид
	↓		↓		(ритмилен);
	↑ PgI2		↑ ТХ-А2		Антагонисты кальмодулина: аминазин,
	+		+		трифтазин, анаприлин, акрихин;
6.	↑ рецепторы на мембранах ТЦ				↓ Освобождение Са++ из тубулярной сети ТЦ:
	↓		↓		вит.Е;
7.	↑ АЦ		↑ ФЛ-С		Комплексоны: тетрациклин, цитрат Na+.
	↓		↓	3.	Блокаторы ФЛ-А2: ГКС – преднизолон.
	↑ цАМФ, ↓ IP3		↑ IP3, ↑ ДАГ	4.	Блокаторы ЦОГ: ацетилсалициловая кислота
	↓		↓		(тромбо АСС), сульфинпиразон (антуран).
	↓ Са++		↑ Са++	5.	Блокаторы ТХ-синтетазы: никотиновая
	↓		↓		кислота, индобуфен (ибустрин), ридогрел,
	↓ АГРЕГАЦИЯ		↑ АГРЕГАЦИЯ		дазоксибен.
8.	↑		↑	6.	Активаторы рецепторов PgI2: препараты PgI2 -
	↑ АЦ		↑ ФДЭ		эпопростенол, карбациклин;
	АТФ →	цАМФ → 5′-АМФ			Блокаторы рецепторов ТХ-А2: дальтробан,
					ридогрел.
				7.	Активаторы АЦ: пентоксифиллин (трентал);
					органические нитраты и нитриты;
					Блокаторы ФЛ-С: тиклопидин (тиклид).
				8.	Блокаторы ФДЭ: теофиллин, папаверин,
					дипиридамол (курантил), дротаверин (но-шпа),
					пармидин (продектин).
				9. ↑ Электроотрицательность мембран ТЦ и
					эндотелиальных клеток: гепарин.

Применение:

профилактика тромбозов и эмболий при нестабильной стенокардии, ИМ, после операций на сердце, тромбофлебите, в 1-й стадии ДВСК синдрома (↑ активность ТЦ, ↑ коагуляция при сепсисе, гемолитических состояниях, при укусах змей, пчел, гемолитической анемии, хирургических операциях с коллапсом и кровотечением...).

8

Характеристика некоторых антиагрегантов

Ацетилсалициловая кислота (аспирин)

↓ ЦОГ ТЦ необратимо (эффект сохраняется 3-4 дня – в течение всей жизни ТЦ, т.к. в ТЦ нет ядер и невозможен синтез ЦОГ, а в клетках эндотелия сосудов ЦОГ может вновь образоваться в течение нескольких часов → ↑ содержание PgI2) → ↓ образование PgG2, H2; ТХ-А2. Антагонизм с вит. К → ↓ активность 11,У11, 1Х, Х факторов свертывания крови. В артериях (в основном) ↓ образование тромбоцитарных тромбов.

Применение: по 50-200-325мг/сут – оптимальное антиагрегантное действие (избирательное ↓ ЦОГ в ТЦ). Профилактика тромбоза глубоких вен ног и тромбоэмболий легочных артерий; ДВСК; вместе с гепарином при ИМ; стенокардия, атеросклероз, ГБ, нарушения мозгового кровообращения. Токсикоз беременных (↑ образование ТХ-А2 в мелких сосудах → спазм и агрегация ТЦ, ↓ плацентарный кровоток → гипоксия плода).

Побочное действие: желудочное кровотечение, бронхоспазм, ↓ кровоснабжения почек, салицилизм и др.

Дипиридамол (курантил, персантин)

↓ФДЭ → ↑ цАМФ - антагонизм с АДФ (эндогенный агрегант), ↓ возврат аденозина в эндотелий и ЭЦ,

↓аденозиндезаминазы → ↑ концентрация аденозина в плазме, ↑ образование PgI2 эндотелиальными клетками → ↑ микроциркуляция.

Применение: ДВСК (с гепарином) при шоке, обезвоживании, токсикоинфекции. Стенокардия, ИМ. После операций на сердце для профилактики тромбозов и эмболий.

Побочное действие: головная боль, диспепсия, кожная сыпь.

Тиклопидин (тиклид, тагрен)

↓ Рецепторы Р2γ; ↓ ФЛ-С; ↓ АДФ-зависимые реакции ТЦ и ЭЦ. ↓ Связывание активированных ТЦ с фибриногеном. Не действует на метаболизм Рg. ↑ Эластичность ЭЦ.

Применение: по 250-500-1000мг/сут, пациентам, которые не переносят аспирин - для профилактики ишемических тромбозов при ИМ, инсульте, сахарном диабете, шунтировании сосудов во время искусственного кровообращения и т.д.

Побочное действие: диспепсия, геморрагия (у 5% пациентов), лейкопения (у 1% пациентов), агранулоцитоз, ТЦ-пения, кожная сыпь, шум в ушах.

Клопидогрел (плавикс)

Избирательно необратимо блокирует пуриновые (Р2γ) рецепторы ТЦ и связывание АДФ с ними → ↓ агрегация. Эффект до 7 дней после отмены препарата (обновление ТЦ в течение 7-10 дней).

Применение: по 75мг 1р/д в составе комплексной терапии, направленной на профилактику возникновения тромбов и прогрессирования тромбозов (ИМ, ишемический инсульт).

Побочное действие: геморрагия, нейтропения, ТЦ-пения, кожная сыпь, диспепсия.

Лечение тромбозов
	Профилактика артериальных тромбов
Профилактика венозных тромбозов
Антикоагулянты (гепарин, варфарин)	Антиагреганты (АСК, Са++-блок., β-блок.)
Фибринолитики	Фибринолитики
При эмболии легочных сосудов, операциях, ОИМ	При транзиторной ишемии, инсульте, нестабильной
	стенокардаии

	Гемостатические средства
		Средства, ↑ агрегацию и адгезию
Средства, ↑ активность	Средства, ↓ активность
свертывающей системы крови	противосвертывающей системы	ТЦ и ЭЦ
Коагулянты	Ингибиторы фибринолиза	Агреганты
(прямого и непрямого действия)	(прямого и непрямого действия)

9

Коагулянты

– вещества, увеличивающие образование фибринных тромбов.

Применяются при ↓ активности свертывающей системы крови. Активаторы плазменного гемостаза.

Прямого действия (в сосудистом русле)	Непрямого действия (в тканях)
↑ Коагуляционный каскад Ι-ХΙΙΙ факторов	↑ Синтез ΙΙ, VΙΙ, ΙХ, Х факторов в печени
Препараты, соответствующие естественным	Препараты, активирующие образование
факторам свертывания крови	протромбина
- белки, полученные из донорской крови:	- препараты витамина К:
Тромбин, Фибриноген	Менадион (Викасол), Фитоменадион
Терлипрессин (реместил)
- концентрированные факторы плазмы:	Препараты, активирующие синтез тромбопластина:
Криопреципитат, Проплекс, Конин	Этамзилат

Тромбин

↑ Коагуляцию, т.к. это протеолитический фермент – разрывает специфические аргинингликолевые связи в молекуле фибриногена.

-Отщепляет от ядра молекулы отрицательно заряженные фибринопептиды А и Б → ↓ силы электростатического отталкивания.

-В присутствии Са++ ↑ образование из фибриногена фибрина на поврежденной поверхности сосуда.

-↑ ХΙΙΙ фактор, катализирующий «сшивание» полимера фибрина → ↑ прочность тромба.

Применение: при поверхностных кровотечениях (местно – пленка, вата); при кровотечении из дыхательных путей – аэрозоль; при желудочных кровотечениях – раствор через рот.

Побочные реакции: ↓ Образование тромба, т.к. ↑ освобождение из нормальных эндотелииальных клеток PgI2 → ↓ распространение тромба. На поверхности нормального эндотелия соединяется с тромбомодулином → ↓ активность тромбина. Этот комплекс → ↑ протеин С + протеин S (образуются в печени) → ↓ активность V и УΙΙΙ факторов → ↓ протромбин → ↓ тромбин.

- ↑ Освобождение из эндотелия тканевого активатора плазминогена → плазминоген → плазмин → ↑ расщепление фибрина.

Элиминация: тромбин + тромбомодулин + АТ-ΙΙΙ → ↑ эстерификация и инактивация тромбина, Ха, Х1а, Х11а факторов (гепарин при этом отщепляется от АТ-ΙΙΙ), ↓ активность АТ-ΙΙΙ → тромбы в венах.

Фибриноген

Под действием тромбина превращается в фибрин.

Вводят в виде плазмы, криопреципитата, лиофильного концентрата фактора VΙΙΙ.

Применение: местно (пленки); при гипо- и афибриногенемиях в/в в подогретом виде до 300С при операциях на легких, поджелудочной железе, простате, при преждевременной отслойке плаценты; при травматическом, ожоговом, трансфузионном шоке, при лучевой болезни; при ДВСК синдроме – диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (вместе с гепарином).

Побочные реакции: триггер-тромбоз при в/в введении.

Концентрированные факторы плазмы

Криопреципитат, лиофильный концентрат фактора VΙΙΙ, даназол, фейба, аутоплекс - содержат фактор VΙΙΙ. Десмопрессин ацетат (вазопрессин) - ↑ активность фактора VΙΙΙ.

Проплекс, конин – замороженные сухие концентраты плазмы. Содержат факторы VΙΙ, VΙΙΙ, ΙХ, Х.

Применение: при кровотечениях из-за дефицита факторов VΙΙΙ – классическая гемофилия, или гемофилия А, фактора ΙХ – болезнь Кристмаса, или гемофилия В; протромбина; при гематурии, болезни Виллебранда. Назначаются специалистами гематологами.

Осложнения: заражение вирусной инфекцией – гепатат В, С, СПИД.

Терлипрессин (реместил)

↑ Высвобождение вазопрессина → вазоконстрикция. ↑ Активность фактора VΙΙΙ → антигеморрагическое д-е.

Применение: кровотечения из ЖКТ и мочеполовых органов.

Осложнения: ↑ тонуса гладкой мускулатуры внутренних органов (матка, бронхи).

10

Менадион (викасол), Фитоменадион

● Менадион - синтетический водорастворимый аналог витамина К1.

Внутрь 15-30мг/сут., в/м 10-15мг/сут 2-3р/сут. Действует медленно (через 12-18ч), связывается с белками крови.

● Фитоменадион - жирорастворимый аналог вит. К1 (бисульфитное производное) – лучше всасывается из кишечника с солями желчных кислот. По 10-20мг 3-4р/сут. Действует быстро.

Способствуют образованию в печени активной формы вит. К1 → К2 - кофактор синтеза прокоагулянтов протромбинового комплекса.

Карбоксилируют остатки глутаминовой кислоты различных белков → ↑ активность белков → ↑ связывание Са++ → ↑ синтез в печени протромбина (ф. ΙΙ), проконвертина (ф. VΙΙ), антигемофильного глобулина (ф. VΙΙΙ), компонента плазменного тромбопластина (ф. ΙХ, Кристмаса), тромботропина (ф. Х, Стюарта-Прауэра).

Вит. К - ↑ транспорт Н+ от НАДН к КоQ минуя флавопротеин I (НАДН-дегидрогеназу) → ↑ синтез АТФ в митохондриях → антигипоксантное д-е.

Вит. К - ↑ синтез альбуминов миофибриллярных белков, фактора эластичности сосудов (механизм не ясен).

Применение: при кровотечениях связанных с дефицитом вит. К (вследствие недостаточного синтеза микрофлорой кишечника, нарушения всасывания в кишечнике при дефиците желчи), геморрагии с гипопротромбинемией, меноррагии, рахит, атония кишечника. В качестве антагониста антикоагулянтов непрямого действия. При нарушении протромбин синтетической функции печени.

Побочные реакции: Викасол окислитель – может вызывать гемолиз ЭЦ и метгемоглобинемию у больных с ↓ Гл-6-ФДГ. Фитоменадион - не является окислителем. Гиперкоагуляция (следить за протромбиновым индексом). Аллергические реакции.

Этамзилат

↑Образование тканевого тромбопластина - ↑ коагуляционный гемостаз.

↑Образование новых ТЦ из мегакариоцитов и выход их из депо → ↑ образование первичного тромба в пораженном сосуде и его ретракцию - ↑ тромбоцитарный гемостаз.

↓ Гиалуронидазу → ↓ расщепление мукополисахаридов сосудистой стенки → ↓ проницаемости капилляров и ↑ их резистентности – ангиопротекторное действие.

Применение: при паренхиматозных кровотечениях (капиллярных, легочных), ЛОР, стомат. операциях.

Ингибиторы фибринолиза

Антиферментные средства - применяются при ↑ активности системы фибринолиза.

Непрямого действия:	Прямого действия:
Синтетические аминокислоты – ингибиторы	Поливалентные ингибиторы протеаз плазмы
перехода плазминогена в плазмин	животного происхождения
Аминокапроновая кислота (АКК)	Апротинин (контрикал, трасилол, гордокс)
Транексамовая кислота (циклокапрон)	Ингитрил
Парааминобензоиновая кислота (ПАМБА, амбен)	Пантрипин
внутрь, в/м, в/в	в/в
Блокируют киназы, активирующие переход	↓ Прямо протеолитические ферменты (в т.ч.
плазминогена в плазмин.	фибринолизин). Образуют неактивный комплекс с
Взаимодействуют с активными центрами	плазминогеном.
плазминогена и плазмина →	↓ Активность плазмина, кининогеназ, трипсина,
↓ Активатор плазминогена и действие плазмина →	химотрипсина и других протеаз крови и тканей →
↓ лизирование сформированного фибринового	↓ активность фактора Хагемана и ↓ переход
сгустка → тромб из фибрина сохраняется.	калликреиногена в калликреин → ↓ активность
↓ Активность кининов.	кининов.

Применение:

При кровотечениях, связанных с ↑ активностью фибринолиза и недостаточностью фибриногена (цирроз печени, портальная гипертензия, кровотечения после операций на органах богатых тканевым активатором плазминогена – легких, простате, поджелудочной и щитовидной железе); при использовании аппарата искусственного кровообращения на фоне тромболитической терапии; при передозировке фибринолитиков; при массивном переливании консервированной крови, т.к. возможно развитие гипофибриногенемии. При травмвтическом шоке, остром панкреатите, ожогах, менингите. При гемофилии.

Под контролем фибринолитической активности крови и содержания фибриногена.

Осложнения:

Тромбоз, гипотензия, аритмия, диарея, тошнота, рвота, аллергические реакции.