Средства,+влияющие+на+гемопоэз

1

Средства, влияющие на гемопоэз

Определение фармакологической группы

Область применения

Лекарственные вещества, стимулирующие или

Гематология, Терапия, Кардиология, Педиатрия,

угнетающие гемопоэз (эритро- и лейкопоэз).

Гинекология

Классификация

, применение

Стимуляторы гемопоэза

Ингибиторы гемопоэза

Эритропоэз

Лейкопоэз

Эритро- и тромбопоэз

Лейкопоэз

При анемиях

При лейкопении,

При полицитемии

При лейкозе,

(гипо- и гиперхромных)

агранулоцитозе

(эритремии),

лимфогранулематозе

хроническом миело- и

лимфолейкозе

Стимуляторы эритропоэза (средства для лечения анемий)

↑ Эритропоэз

↓ Эритропоэз

Дефицит О2

Дефицит различных пищевых факторов:

Аскорбиновая кислота

Fe, вит. Вс, В12

СТГ, Тироксин

Эритропоэтин (гликопептид почек)

ионы Fe, вит. В12 и фолиевая кислота.

Для нормального эритропоэза необходимы

Эритропоэз регулируется эритропоэтином.

Классификация анемий

Нормобластическая

Мегалобластическая

Гемолитическая

Апластическая,

Неопределенного

(микроцитарная,

(макроцитарная,

(серповидноклеточ-

гипопластическая

генеза

гипохромная)

гиперхромная)

ная, аутоиммунная,

(прочие)

порфирия)

Связана с

Связана с

Связана с

Связана с

Связана с

дефицитом Fe

дефицитом вит. Вс,

↑ распадом ЭЦ

аплазией

иммунными

(при ↓ поступления

В12

несмотря на

костного мозга:

механизмами

с пищей, усвоения,

(при ↓ поступления

нормальное или

идиопатической

(парциальная

следствие

с пищей факторов,

даже ↑ их

(следствие

красноклеточная),

кровопотери – при

необходимых для

образование (при

↓ секреции

хроническими

маточном,

кроветворения).

отравлении Рb –

желудочного

инфекциями,

желудочно-

образование

сока, лейкоза) и

новообразованиями,

кишечном

агглютининов к

лекарственной.

заболеваниями

кровотечении,

собственным ЭЦ,

(печени, почек,

анкилостомидозе).

хр. гепатите С).

ревматоидном

артрите).

Железодефицитные (гипохромные) анемии

Характеризуются нормальной продукцией зрелых ЭЦ, но в умеренном количестве и с ↓ содержанием Нb

Хронические	Связанные с	Связанные с		Связанные с		Связанные с
постгеморрагичес-	недостаточным	↑ потребности в Fe		нарушением		нарушением
кие	исходным уровнем	(без кровопотери)		всасывания Fe и		транспорта Fe
	Fe (у новорожден-			поступления его с
	ных и детей			пищей
	младшего возраста)
	Причины гипохромной анемии
↑ выделение (потери > поступления)				↑ потребность
Кровопотери – длительные и постоянные (хотя			Беременность (плод забирает 0,5-0,8мг/сут Fe у
незначительные) – выделение из организма > 2мг/сут.			матери), роды, кормление (0,4мг/сут). На 1 ребенка
Меноррагии (0,5мг/сут) при обильных (2-3 дня) и			тратится около 600-800мг Fe. Женщины, родившие
длительных (5 и более дней) менструациях → к 35-			несколько детей с малыми перерывами, требуют
40 годам - истощение запасов Fe.			дополнительного поступления Fe 2,5мг/сут.
Желудочно-кишечные при язвенной болезни, гемор-			Врожденный дефицит – недостаточный запас Fe у
рое, опухоли ЖКТ, эрозии слизистой оболочки, гры-			недоношенных новорожденных, двойняшек, при от-
же пищеводного отверстия диафрагмы, глистной			казе ребенка от кормления, при рождении от матери
инвазии (анкилостомидоз).			с дефицитом Fe. Относительная компенсация насту-
Носовые при наследственной геморрагической			пает к 2-3 годам.
телеангивэктазии (болезнь Рандю-Ослера).			Дефицит в пище у девочек в период полового созре-
Нарушение всасывания и транспорта при хроничес-			вания – быстро растут и мало едят, боясь потолстеть
			и менструальные потери; у мальчиков усиленный
ком энтерите, резекции, ↓ желудочной секреции.			рост и неадекватная диета.

2

Роль Fe в организме

Содержание Fe	Утилизация Fe
Общий уровень Fe в организме зависит от массы	Источники Fe: хорошо усвояемый белок мяса (Fe Нb и
тела и уровня Нb.	миоглобина лучше всасывается, т.к. не требует распада
В организме взрослого человека содержится 2-5г Fe	гемина – феррической формы гема), печени, рыбы,
(М- 50мг/кг, Ж-35мг/кг). В среденем 4,5г Fe.	творога, желтка яйца, зеленых овощей, гороха, бобов,
Fe является составной частью белков:	бананов, шпината, зерновых.
- Hb –в составе ядра железопорфиринового кольца	В немясных продуктах Fe связано с фитатами и др.
гема, который присоединяет цепи глобина → Нb –	веществами → всасывается хуже: из риса 1%, пшеницы
обратимо присоединяет О2 в легких и транспортиру-	5%, соевых бобов 11%, рыбы 12%, мяса 13%. В пище
ет его в ткани (гем – небелковая часть, в его молеку-	приготовленной в железной посуде содержание железа
ле Fe связано с протопорфирином, глобин – белок).	выше. Молоко и молочные продукты содержат мало Fe.
Для синтеза Hb используется 2/3 всего Fe.	В грудном молоке 2мг/л. Т.о. для восполнения суточной

-Миоглобин – в скелетной мускулатуре, в миокарде. потребности необходимо ребенку 10л молока.

-Тканевое Fe (в составе ферментов всех тканей) – Из продуктов всасывается не более 2мг/сут. (5-10% Fe,

цитохромоксидаз (6-8мг); каталаз, лактопероксидаз,	поступающего с пищей у здорового взрослого человека
ксантиноксидаз, НАД.Н2-дегидрогеназ, аконитаз	и до 20-30% при анемии: у больных усваивается
(негемовая форма). Наибольшее содержание Fe в	неорганическое Fe в 5-6 раз больще, органическое Fe в
селезенке, легких, мышцах, костном мозге, печени.	2 раза больше).
- Белки, депонирующие Fe: Гемосидерин – 0,3г	Из лекарств усваивается до 50мг/сут.
(твердое вещество из агрегатов кристаллов Fe без	В организм с пищей и лекарством поступает Fe+++ и
апоферритинового покрытия) и Ферритин – 0,7г	Fe++. Всасываются неорганические соли Fe по
(белок, не имеющий гемовой группы – водораство-	градиенту всасывания, который уменьшается от 12-ти
римый комплекс центрального кристалла Fe гидрок-	перстной кишки к прямой кишке. Усваивается Fe++
сида покрытого апоферритиновой «скорлупой»).	через краевые клетки выстилающие слизистую
- Трансферрин (белок плазмы крови – β-глобулин,	оболочку кишечника. В норме всасывание происходит
синтезируемый печенью 12-24мг/кг*сут) – связывает	в верхних отделах тонкого кишечника (12-ти перстная
и транспортирует Fe.	и тощая кишка). При дефиците Fe всасывание
- Клеточные мембраны (80-90мг) – мобильный пул	происходит на протяжении всего кишечника.
Fe, которое покидает плазму и поступает в интерсти-	Всасывание зависит от степени насыщения железом
циальную жидкость и межклеточные промежутки,	белков-кондукторов, рН (должна быть < 5 в желудке).
где связывается с клеточными мембранами.	Способствуют всасыванию Fe: HCl (переводит
Расход Fe	молекулярное Fe в ионизированную форму, которая
35мг/сут.	способствует образованию растворимого хлорида -
21мг при разрушении ЭЦ (3млн/сек), Fe из	FeCl2). FeCl2 в щелочной среде 12-ти перстной кишки
погибших ЭЦ используется для образования Hb	образует гидроокись Fe(OH)2, которая хорошо
новыми ЭЦ (живут 110-120 дней).	всасывается слизистой оболочкой. Этому способствует
11мг поступает из костного мозга не израсходован-	сукцинат и S-содержащие аминокислоты.
ного на синтез Hb.	Вит.С (восстанавливает 3-х валентное Fe в 2-х
2-3мг из депо (ткани РЭС).	валентное; источники вит.С: овощи, зелень, фрукты,
Из 35мг 32мг поступает в лабильный запас для ЭЦ,	ягоды, соки.), Вс, Cu.
1мг в депо и внеклеточную жидкость. В депо 30% Fe	Задерживают всасывание: комплексообразователи и
– это жизненно необходимое Fe (анемия не развива-
ется пока не израсходуется депонированное Fe).	хелаторы, ферменты pancreas (не назначать при
	лечении препаратами Fe), фитин (содержится в
	пшеничной муке), ↑ количества Са++ и Р, танин
Экскреция
	(образуют нерастворимые соединения), дефицит вит.
0,5-1мг/сут через ворсинки кишечника,
до 0,1мг/сут с мочой, желчью, калом, потом (в южных	В6, инфекционные болезни, кахексия, синдром
странах до 2-3мг/сут), слущивающимися	мальабсорбции, гастрэктомия и резекция желудка.
десквамативными клетками кожи, эпителием
кишечника, выпадающими волосами,
0,3-0,6мг/сут при месячных,
1,5мг/сут с молоком.
Потребность
8-18мг/сут – для ребенка,
15-20мг/сут - для женщин,
10-15мг/сут – для мужчин.
В ежедневном рационе пищи 10-15мг Fe (Европа).
Всасывается 5-10% = 0,5-1мг/сут.

3

Стадии созревания ЭЦ

Гемоцитобласт → эритробласт ранний → промежуточный → поздний → ретикулоцит → ЭЦ

Распределение Fe в организме взрослого человека

Fe-содержащие белки	%	Содержание Fe (мг)
		М	Ж
Гемоглобин	70	3050	1700
Миоглобин	10	430	300
Ферменты (цитохромы)	< 1	10	8
Трансферрин (транспорт)	< 1	8	6
Ферритин и гемосидерин (депо)	10-20	750	300
Всего	100	4248	2314

Клиника гипохромной анемии

Дефицит Fe → образование ЭЦ с ↓ содержанием Нb (развитие микроцитарной гипохромной анемии). ↓ Fe-содержащих ферментов необходимых для восстановления эпителия.

Бледность, слабость, недомогание, головокружение, головная боль, мелькание мушек перед глазами, обмороки. Атрофия кожи. Выпадение волос, ломка ногтей и углубления в них. Глоссит, хейлоз. Извращение вкуса - желание есть мел, глину, зубной порошок, грифель, горелые спички, нравится запах ацетона, краски, гуталина. Резкая мышечная слабость – недержание мочи при смехе или кашле и ночное.

Механизмы всасывания Fe

Быстрый транспорт (пассивная диффузия)	Медленный транспорт (активная диффузия)
Основной вид транспорта в 12-ти перстной кишке.	Система апоферрин-ферритин: формирует депо Fe в
На каждое 10-ти кратное увеличение дозы Fe	стенке кишечника. Ферритиновый занавес ограничи-
отмечается 9-ти кратное увеличение абсорбции.	вает всасывание Fe в кровь при его избытке
В течение 2-х часов переносится до 80% Fe.	(насыщение транспортирующих и депонирующих
- Простая диффузия через ворсинки кишечника в	белков).
комплексе с аминокислотами (глицин, серин) при	Fe++ в слизистой оболочке кишечника окисляется
поступлении Fe в дозах, превосходящих его	при помощи О2 в Fe+++, которое в стенке кишечника
содержание в пищевых продуктах.	соединяется с белком апоферритином и образуется
- При участии метаболических процессов с помощью	комплекс ферритин, который переносит Fe+++ через
белков и аминокислот (необходимо достаточное	стенку кишечника в кровь. После всасывания этот
поступление их с пищей).	комплекс распадается на Fe+++ и апоферрин. Fe+++
	восстанавливается под действием глутатиона до Fe++
	и переходит в кровь.

Всасывание:

пища, ЛС – Fe0, Fe++, Fe+++ → ЖКТ – Fe++→ Слизистая об-ка тонкой кишки – Fe++→ Fe+++→ Ферритин (Fe+++ + апоферритин) → Плазма крови.

Распределение и депонирование:

Ферритин → Плазма крови – Fe+++(+ трансферрин) → Костный мозг (эндоцитоз в клетки эритроидного ростка) → перенос Fe в митохондрии ЭЦ и образование гема.

Fe, не использованное для синтеза гема в ЭЦ, переносится трансферрином в резервный пул: Депо (печень, селезенка, костный мозг); Ферменты тканей, Миоглобин и др.

Между концентрацией ферритина в депо и в плазме поддерживается равновесие. При ↑ потребности в Fe или ↓ запасов Fe → ↑ выход Fe из депо (РЭС).

Всосавшись в кровь портальной системы Fe++ окисляется до Fe+++. 2 атома Fe соединяются с β-глобулином – трансферрин (сидерофилин – синтезируется в печени, содержится в плазме и внесосудистом пространстве, обычно он насыщен Fe на1/3) и транспортируется в ткани, где депонируется соединяясь с тканевым белком апоферритином в виде ферритина или гемосидерина. В депонировании участвует вит.С. В депо 30% Fe.

Ионы Fe в плазме находятся в состоянии равновесия с ионами Fe находящимися в депо. В норме уровень Fe

вплазме = 66-146мкг/мл и зависит от дефицита Fe, гемохроматоза (↑ уровня сывороточного Fe и

↓связывающей способности). Интенсивность всасывания Fe зависит от степени насыщения им белков, транспортирующих и депонирующих Fe (апоферритин слизистой оболочки кишечника, трансферрин

плазмы крови, апоферритин тканевых депо).

Принципы терапии железодефицитных анемий

Если сохранена абсорбция Fe в ЖКТ – ЛС	для	Если нарушена абсорбция Fe в ЖКТ или больной не
перорального применения (всасывается 25%	дозы)	переносит таблетки – ЛС для п/э применения

4

Классификация препаратов Fe

Для энтерального применения	Для парэнтерального применения
1. Препараты минерального Fe (хорошо диссоциируют,	- ферковен (Fe сахарат, Со глюконат и р-р УВ,
полно всасываются, содержат много Fe, выражено	в/м, в/в),
раздражающее действие)	- феррум-лек (Fe+++ 100мг/амп. + лактоза, в/м,
Препараты закиси Fe:	или + сахароза, в/в,),
- Fe закисного сульфат (сироп 8мг/мл, капли 25мг/мл,	- жектофер (в/м, сорбитовый цитратный
таб. по 0,3 и 0,2), актиферрин (капс.), сорбифер (+ вит.С,	комплекс Fe восстановленного 100мг/амп),
драже),	- фербитол (в/м, сорбитовый, цитратный
- ферроплекс (Fe сульфат 11мг, таб/об, драже с вит.С, до	комплекс Fe восстановленного 50мг/1мл амп),
8-9 таб/сут),	- униферон (Fe карбоксилат, Fe сорбитол,
- конферон (Fe 51мг/капс с янтарной кислотой, до 6	декстран, лимонная к-та, 50мг/мл, в/в, в/м),
капс/сут),	- имферон (Fe декстран, 50мг/мл, амп. по 5мл,
- феррокаль (Fe 44мг/таб, + фруктоза, церебролецитин),	в/в- кап.),
депо-препараты:	- ферривенит (гидроокись закиси Fe с сахарозой,
- тардиферон (Fe 80мг/др, мукопротеаза 80мг – по1др.	20мг/мл, амп. по 5мл, в/в медл.),
2р/д за 1час до еды),	- астрафер (Fe декстран, Fe гидроокись, 20мг/мл,
- ферроградюмет (таб/об. сульфат закиси Fe в	амп. по 5мл, в/в),
полимерной, губкообразной массе – градументе –	- феррлецит (в/м),
обеспечивает постепенное высвобождение Fe),	- венофер (в/в).
- фенюльс,
- феоспан (спансулы).
Препараты окиси Fe:
- каферид (Fe, цветки календулы, по 1таб. 2-3 р/д).

Препараты хлорного Fe:

-гемофер (по 15 капель за 15мин до еды 3р/д),

-сироп алоэ с Fe (20% Fe 135г, НСl разведенная 15мл, к-та лимонная 4,0, сироп сока алоэ до 100мл. По 1/2 чайной ложки в 1/4 стакана воды).

2. Препараты органического Fe (содержат меньше Fe, меньше раздражающее действие, хуже всасываются, нужны большие дозы)

-Fe глюконат (таб. по 0,3, элексир 36мг/5мл),

-Fe фумарат (таб. по 0,2 и капс. по 0,3),

-Fe лактат (пор. по 1г 3-5р/д),

-гемостимулин (Fe лактат 250мг/таб, сухой гематоген,

СuSO4),

-Fe глицерофосфат (пор. по 1г 3-4р/д, детям по 0,3-0,5г),

-орферон (Fe глицерофосфат),

-ферамид (Fe в ↓ дозе, амид никотиновой к-ты, таб. по 0,1г – детям)

-ферроцерон (Fe 40мг/таб).

Показания

Профилактика анемии беременным (с 4-го месяца), кормящим, грудным детям, донорам (после сдачи 500мл крови по 0,3г/д в течение месяца), после гастрэктомии. Острые и хронические кровопотери (у больного с Hb=150г/л со 100мл крови теряется 50мг Fe). Лечение анемии: по 3-4таб/д в теч. 3-6мес.

Побочные эффекты препаратов Fe

Fe связывается с сероводородом (образуется при кариесе	Гиперемия лица, шеи, боль в пояснице, чувство
зубов) – сульфид Fe (черный налет на зубах, запоры),	сжатия в груди и пояснице – капилляротоксикоз,
тошнота, боли в животе.	Коричневое окрашивание и болезненность в
	месте инъекции, аллергия, лихорадка, артралгия.

Острое отравление:

Возможно у детей при приеме большого количества таблеток с Fe (10 таб. - смерть) → некротический гастроэнтерит с болью, рвотой, кровянистым поносом, ацидозом и комой.

Помощь: Деферокмсамин (десферал) в/в, в/м, внутрь – образует хелатный комплекс с Fe.

Хроническая интоксикация:

При многократном длительном переливании ЭЦ массы; при наследственном гемохроматозе (↑ всасывание Fe) Гемохроматоз или гемосидероз – отложение избытка Fe в миокарде, печени, поджелудочной железе и других органах → органная недостаточность (аритмии, СН, цирроз печени, сахарный диабет и др.).

Помощь: флеботомия – удаление объемов крови (по 250мг Fe в 500мл) 1р/нед. Десферал 20-40мг/кг*сут.

5

Другие ЛС: церулоплазмин – α2-глобулин из донорской плазмы человека – антиоксидант крови, ↑ гемопоэз ЭЦ. Применение: при анемии (в/в-кап! по 0,1 в 200мл 5% р-ра глюкозы), Х/Т гемобластозов

	Роль микроэлементов в кроветворении		Mn++
Металл	Cu++	Co++
Потребность	2мг/сут	1мкг/сут	5мг/сут
Роль	↑ образование Hb,	Входит в состав В12	Участвует в синтезе белков,
	↑ внедрение Fe в гемм	(единственное соединение	в процессах размножения и
	(↑ активность	организма с Со++), коамида,	роста, в обмене Са++ и Р+++.
	цитохромоксидазы),	кобамамида.	Активирует некоторые
	↑ прохождение Fe через	С пищей поступает 5-8	ферменты (карбоангидразу,
	стенку кишечника,	мкг/сут (весь Со++	ХЭ, фосфатазу).
	необходим для переброски Fe	используется микрофлорой
	из тканей при мобилизации	на синтез В12).	Кофермин (1мл = 10мг Fe +
	его резервов.	Ускоряет генерацию Hb и	1мг Со + 0,1мг Mn) в/м, в/в.
	Недостаточность Fe повышает	ЭЦ при Fe-дефицитной
	потребность в Сu++.	анемии.

Молибден – при добавлении к Fe – ускоряет синтез Hb при анемии.

Препараты кобальта

Препарат

-Кобамамид: коферментная форма В12 (активность >) Участвует в образовании метионина, в синтезе нуклеиновых кислот, дезоксирибонуклеотидов, в усвоении и синтезе белков, обмене аминокислот, УВ, липидов. Улучшает метаболизм нервной ткани. Обладает выраженным анаболическим действием (с минимумом побочных эффектов в отличие от гормонов). У недоношенных и детей с гипотрофией стимулирует пищевые рефлексы, прибавку в весе, двигательную активность, мышечный тонус. Эффективен в комплексной терапии гипоксических состояний у новорожденных.

-Коамид: кобальт + амид вит. РР.

↑ Эритропоэз, ↑ усвоение Fe, ↑ образование Нb.

Показания

Таб. 0,0005; 0,001. Таб. п/о 0,0001; 0,005; 0,001. Амп. 0,0001; 0,0005; 0,001 п/к, в/м, в/в.

-В качестве анаболика (у новорожденных с малым весом, гипотрофией, гипоксией, анемией);

-После тяжелых хирургических операций, заболеваний, у детей с плохим аппетитом;

-У взрослых при астении, нервной анорексии, заболевании периферической нервной системы;

-При заболеваниях печени, хроническом энтероколите.

-Гипохромная анемия. 1% р-р в амп. по 1мл,

п/к 10мг, внутрь 100мг.

Принципы лечения гипохромных анемий

-для стимуляции эритропоэза использовать препараты Fe и Co (коамид, кобамамид), участвующие в синтезе Нb. Начальная доза – пробная = 25мг, затем 100мг/сут. в/м до достижения эффекта.

-назначение вит. Вс, В12 и Сu неоправданно, т.к. нет их дефицита.

-назначение вит. В6 неоправдано, т.к. избыток вит. В6 не ускоряет синтез порфирина (вит. В6 участвует в синтезе порфиринов и следовательно гемма), а при Fe-дефицитной анемии увеличено количество протопорфирина ЭЦ и он должен связываться с Fe которого мало.

-внутрь назначать препараты 2-х валентного Fe в высоких дозах, т.к. всасывается только 25% принятой дозы (взрослым: по 200-400мг/д). Высокие дозы стимулируют всасывание Fe; на каждое 10-ти кратное увеличение дозы Fe отмечается 9-ти кратное увеличение абсорбции. Грудным детям не > 25мг, старшим 50мг.

-лечение считать эффективным если прирост Hb=1%/сут (2мг/л) и 10% в течение 3 недель. Для его построения необходимо 25мг Fe. Для синтеза тканевых белков необходимо еще 15мг Fe. Общая потребность = 40мг/сут. При распаде ЭЦ освобождается 25мг/сут. Т.о. суточная потребность в дополнительном поступлении Fe у взрослых составляет 15-20мг, у детей – 6-12мг.

-клиническое улучшение развивается постепенно и раньше, чем происходит нормализация уровня Hb (Fe поступает в органы, дефицит Fe в которых обусловливает слабость). Подъем уровня ретикулоцитов отмечается на 8-12 день лечения. Уровень Hb увеличивается через 3-3,5 недели и нормализуется через 1,5 – 3 месяца лечения. Не прекращать лечение после нормализации уровней ЭЦ и Hb, продолжать поддерживающую терапию еще в течение 3-х месяцев (10-15 недель).

-назначать внутрь препараты Fe в капсулах (меньше раздражающее действие, сохранение зубов).

-назначать препараты Fe в начале или после еды (↑ НСl, слизистая оболочка защищена пищей).

-запивать НСl разведенной при ахилии, гипоацидном гастрите (15-20 капель в 1/2 – 1/4 стакана воды).

-для улучшения всасывания назначать HCl разведенную, аскорбиновую кислоту, янтарную кислоту.

-пища должна быть богата аминокислотами и белками (нужны для всасывания Fe).

-не запивать чаем (содержит дубильные вещества, танин образует с Fe соединения, которые не

всасываются); не принимать ферменты поджелудочной железы, фитин (содержится в пшеничной муке), высокие количества Са++ и Р – задерживают всасывание Fe.

- если реакция на Fe отсутствует, значит доза неадекватна, нерегулярный прием препарата, нарушено всасывание в ЖКТ, продолжается кровопотеря, наслоение инфекции, воспаления, уремии, новообразования.

6

Средства терапии мегалобластических (фолиеводефицитных, макроцитарных, гиперхромных) анемий

Цианокобаламин и фолиевая кислота.

Необходимы для синтеза ДНК. Участвуют в синтезе нуклеопротеидов – стимуляторов эритропоэза. В низких (физиологических) концентрациях нормализуют картину крови у лиц с дефицитом вит.Вс и В12.

При дефиците: ↓ митоза → гиперцеллюлярность костного мозга и аномальное созревание образующихся клеток в тканях, которые быстро делятся (костный мозг, эпителий ЖКТ) → панцитопения, анемия:

↓ образования ЭЦ, ЛЦ, ТЦ. ↓ Синтез ДНК, нарушение созревания ядра при сохраненном синтезе РНК и белка (нормальное созревание цитоплазмы и синтез Нb в ЭЦ) – образуются крупные ЭЦ (макроциты), чувствительные к деструктивным воздействиям. Продолжительность их жизни меньше, рано подвергаются гемолизу (иногда желтуха).

Вкостном мозге ↑ количество аномальных предшественников ЭЦ - мегалобластов (мегалобласт – гигантская клетка насыщенная Hb - гиперхроматоз), из которых образуются увеличенные в размере ЭЦ (макроцит); ↓ количество клеток, созревающих до нормальных ЭЦ.

Вкрови присутствуют патологически большие, содержащие ядра предшественники ЭЦ – мегалобласты (представители клеток в которых нарушена гармония роста и ядра вследствие патологического синтеза нуклеопротеида). ЛЦ только полиморфноядерные с гиперсегментированным ядром. ТЦ только гигантские. Анемия сочетается с лейко-, нейтро-, тромбоцитопенией.

Выражены изменения в пролиферирующих клетках (язык, полость рта, ЖКТ, яички, яичники, влагалище, шейка матки). Нервная возбудимость. Нарушение функции ЖКТ. Снижение массы тела.

Характеристика

Фолиевая кислота	Цианокобаламин
(ксантоптерин, ПАБК, глутаминовая кислота 2-3	(вит. В12, внешний фактор Касла, т.к. всасывается
остатка) – птероилглутаминовая кислота.	выше, чем синтезируется в кишечнике).
Потребность
У взрослых – 2-3мг/сут, у детей – 50-200-500-1000	У взрослых 2-3мкг/сут., у грудных детей 0,3 мкг/сут.
мкг/сут.	Депонируется в печени (50-90%), лейкоцитах,
Суточная потребность высока, но содержание в	мышцах в ↑ количествах (3000-5000мкг).
организме невелико (общий запас фолатов 5-20мг в	Утилизируется медленно: 0,2-0,3% за сут. от общего
печени и др. тканях).	содержания в организме. Выделяется: с мочой ~
При недостаточном поступлении фолатов в	0,25мкг/сут, с калом 3-5мкг/сут. Некоторые
организм быстро (в течение 1-6 мес) развивается	животные-копрофаги имеют высокий уровень В12 в
анемия (вит.Вс разрушается катаболически и	плазме крови. При прекращении поступления во
выводится с мочой и калом).	взрослый организм запасы израсходуются только
	через 5-6 лет.
Источники
Cинтезируется микрофлорой кишечника.	Синтезируется микрофлорой почвы, воды, толстого
Растительная пища (бобовые, шпинат, салат,	кишечника (человека и жвачных животных). Мясо
помидоры, морковь), зеленые листья (folium),	(говяжья печень, почки), устрицы, рыба, яичный
печень, почки, яйца, сыр, дрожжи.	желток, молоко (в женском меньше чем в коровьем)
C пищей поступает 500-700мкг/сут.	– в продуктах синтезирован микробами. Отсутствует
Всасывается в проксимальном отделе тощей кишки	в растительной пище. Высвобождается из продуктов
50-200мкг/сут.	при горячей обработке.
	С пищей поступает 5-30мкг/сут. в связи с белком –
	метаболически инертен. Для его усвоения необходимо
	протеолитическое отщепление от белка с помощью
	желудочного сока, НСl, ферментов кишечника.
	Необходимо предварительное соединение с
	внутренним фактором Кастла (гликопротеид -
	продуцируется в фундальной части и теле желудка,
	защищает вит. В12 от разрушения в кишечнике). В
	тонкой кишке этот комплекс присоединяется к стенке
	кишечника, из него освобождается вит.В12 и соединя-
	ется с рецептором, который транспортирует его в
	клетки. Всасывается в тонком кишечнике, слепой
	кишке 1-5мкг/сут пассивной диффузией (синтез вит.
	В12 микроорганизмами толстого кишечника для
	человека не имеет значения). В крови вит.В12 + α2-
	глобулин - транскобаламин 1 и 2 → в ткани. 1-2%
	циркулирует в несвязанной форме. Основная часть
	реабсорбируется энтерогепатической циркуляцией.

7

Причины дефицита

- ↓ Поступления с пищей, часто у пожилых людей с	- Нарушение резорбции (отсутствие внутреннего
низким прожиточным минимумом (дефицит овощей,	фактора Касла после резекции желудка, при илеите,
яиц, мяса);	дивертикуле, спру, длительных кишечных
- ↓ депонирования (у алкоголиков с поражением	инфекциях, дифиллоботриозе);
печени);	- алиментарный авитаминоз у строгих вегетарианцев
- ↓ синтеза (в результате ↓ жизнедеятельности	(исключение из пищи мяса, молока, яиц);
микрофлоры кишечника при лечении с/а или а/б);	- нарушение специфического рецепторного
- ↓ всасывания в кишечнике в результате атрофии	транспорта в дистальных отделах слепой кишки (при
слизистой оболочки кишечника (при спру);	дефиците вит. Вс, при воспалении слизистой
- ↑ потребности (при беременности, лактации,	оболочки кишечника);
гемолитической анемии, псориазе, тиреотоксикозе);	- нарушение транспорта (недостаточность белков
- ↑ потери при диализе (фолаты остаются в	плазмы – наследственная анемия). При ↓ рН и
диализате);	↓ концентрации Са++ развивается мальабсорбция;
- прием препаратов, снижающих всасывание вит. Вс	- нарушение депонирования (заболевания печени);
из кишечника (контрацептивы, фенитоин, изониазид	- повышенная потребность (беременность).
и др.); индуцирующих микросомальные ферменты
печени и ↑ метаболизм вит.Вс (фенобарбитал);
угнетающих ДГФ-редуктазу (триметоприм) →
дефицит фолатных кофакторов.	дефицита
Проявления
Эритробласт → гиперхромный макронормобласт →	Эритробласт → гиперхромный мегалобласт →
макроцит.	мегалоцит (мегалобластический тип эритропоэза).
- В ЭЦ ↓ вит. Вс → Fe откладывается не в форме	- Нарушение образования эпителиальных клеток,
гема, - ↑ количество сидеробластов в костном мозге	глоссит, нарушение функции нервной системы -
→ мегалобластный тип кроветворения.	изменения в миелиновой оболочке периферических
- ↓ Синтез нуклеопротеидов сильнее, чем синтез Hb	нервов, спинного и головного мозга (демиелинизация
→ ЭЦ содержат ↑ Hb.	парестезии, болевые ощущения, нарушения походки).
- Острая недостаточность – алейкия, агранулоцитоз,	- Синтез аномальных жирных кислот, которые
- Хроническая недостаточность – макроцитарная	встраиваются в мембраны клеток и ↓ синтез ДНК.
анемия.	- Пернициозная (злокачественная) анемия – следствие
- ↓ Особенно быстро делящихся и регенерирующих	нарушения секреции внутреннего фактора (чаще у
тканей.	пожилых при атрофии слизистой оболочки желудка,
- Нарушение функций ЖКТ (тошнота, рвота, понос),	гастрэктомии и ↓ количества париетальных клеток) →
глоссит, стоматит, язвенный гастрит, энтерит.	мальабсорбция вит. В12.
Механизм действия	(роль в организме)
- Вс необходим для синтеза Hb (соединяет гем и	- Вит. В12 в печени превращается в кофактор –
глобин) и других гемопротеидов.	коэнзим ДБК (диметил-бензилимидазолил-
- Вс активирует эритро-, лейко- и тромбоцитопоэз,	дезоксиаденозил кобамид), который входит в состав
пластические и регенераторные процессы в	восстанавливающих ферментов. Содержит атом Со,
организме.	который ковалентно связывается с различными
- Вс под действием редуктазы печени (активность	лигандами, образуя кобаламины.
редуктазы зависит от вит. В12 и биотина)	- Необходим для активности редуктазы,
восстанавливается в дигидрофолиевую кислоту, а	превращающей фолиевую кислоту в
затем в тетрагидрофолиевую кислоту, которая	тетрагидрофолиевую кислоту. ТГФК → ↑ образование
образует активную фолиниевую кислоту.	пиримидиновых оснований; ↑ синтез ДНК, белка в
- ↓ Активности ксантооксидазы → ↓ окислительное	кроветворных клетках - эритробластах.
расщепление пуриновых оснований → ↑ утилизация	- Необходим для синтеза дезоксирибозы (построение
глутаминовой кислоты в процессе внутриклеточного	ДНК и нуклеопротеидов).
синтеза белка.	- Обеспечивает нормальный эритропоэз путем
- Тетрагидрофолиевая кислота входит в состав	образования из уридинмонофосфата
тимидиматсинтетазы, необходимой для синтеза	тимидинмонофосфата, включаемого в ДНК.
тимина (пиримидиновое основание), который нужен	- Необходим для нормального роста и завершения
для ДНК и митотической активности кроветворных	созревания ЭЦ (предохраняет от гемолиза).
клеток. Вместе с коферментной ф-мой вит.В12	- Для синтеза метионина из гомоцистеина.
участвует в синтезе тимидинмонофосфата из	- Для сохранения SН-групп в белках и ферментах (в
уридинмонофосфата.	КоА – участие в липидообмене).
- Фолиниевая кислота необходима для синтеза РНК	- Для нормального функционирования
и ДНК (для деления клеток) особенно быстро	метилмалонил-КоА—изомеразы (переводит
регенерирующих тканей (кровь, слизистые оболочки	метилмалоновую кислоту в янтарную кислоту,
ЖКТ и др.).	которая нужна для синтеза липидной части миелина,
- Фолиниевая кислота включается в состав	который обеспечивает нормальную структуру и
ферментных систем, транспортирующих	функцию н.с.- необходим для миелинизации

	8
		нервных волокон; липотропный эффект).
одноуглеродные фрагменты (метильные и
формильные группы) к различным соединениям,
идущим на построение скелета пуриновых,
пиримидиновых оснований и аминокислот
(метионина, глицина, серина). Фолиниевая кислота
вместе с вит. В12 уменьшает потребность в холине,
метионине (сберегает их) – липотропный эффект.

-Метионин (липотропный фактор) – участвует в синтеза холина (передает СН3-гр.-перемерилиров-е).

-Холин необходим для синтеза лецитина

(фосфолипид клеточных мембран). Если холина нет, в печени будет синтезироваться нейтральный жир вместо лецитина и разовьется жировая инфильтрация печени.

- Глицин необходим для синтеза пуриновых оснований. Входит в состав белков вместе с серином и метионином.

Препараты

-Цианокобаламин, по 100-1000мкг в/м 1р/д в течение 1-2 нед., затем 1р/мес.;

-Гидроксикобаламин (лучше связывается с белками плазмы и дольше циркулирует в крови, дольше действует);

-Кислота фолиевая внутрь по 5мг 2-3р/д, в/м 15мг 1р/д 10-15дн., Са++фолинат, лейковорин Са++ (рековорин);

-Витогепат (препарат из свежей печени скота, содержит фолиевую к-ту и цианкобаламин), в/м по 1-2мл;

-Сирепар,

-Коамид (содержит кобальт, необходимый для усвоения Fe и синтеза Нb), по 1мл 1% р-ра п/к, внутрь по 0,1;

-Кобамамид (коферментный форма вит.В12, в которую должен превращаться цианкобаламин),

-Фоликобаламин (комбинация: Вс 5мг + В12 50мкг).

Показания к назначению

При невозможности восстановить всасывание – пожизненные инъекции вит.В12.

Вит. В12 нормализует картину крови, устраняет неврологические нарушения и поражения слизистой оболочки (языка). Вит. Вс – нормализует только картину крови.

-Злокачественная (пернициозная) анемия – при дефиците фактора Касла. Вит.Вс назначать только вместе с вит. В12.

-Макроцитарная анемия (фолиевая к-та + цианокобаламин).

-Мегалобластическая анемия (Аддисона-Бирмера- алиментарный авитаминоз: нарушение образования эпителиальных клеток – ярко-красный гладкий язык, атрофия желудка, ахилия необратимая, нарушение роста

и регенерации). Вит.В12 переводит эритропоэз в нормобластический тип, уменьшает гемолиз; увеличивает образование новых ЭЦ вместе с вит. Вс.

-Железодефицитная анемия (полезные сочетания вит.Вс и вит.В12, с Fe, вит.В6, С при хронических геморрагиях).

-Гипопластическая анемия (без препаратов Fe).

-Анемия беременных.

-Спру (хр. понос, глоссит, анемия, кахексия, гипофункция эндокринных желез).

-Агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, заболевания ЖКТ, при лечении А/Б и С/А.

-Гипотрофия у детей. Заболевания печени, ЖКТ (гастрит), кетоацидоз.

-Неврология: радикулит, ДЦП, склероз амиотрофический боковой, невралгия.

Побочные эффекты

-Диспепсия (редко).

-↑ Возбудимости ЦНС (нарушение обмена НАД и ↓ синтеза ГАМК из глутаминовой кислоты).

-Гипертрофия и гиперплазия эпителия почек (при длительном лечении).

-Усиление роста злокачественных новообразований (осторожно онкобольным).

Не назначать фолиевую кислоту при злокачественной анемии, т.к. она нормализует только картину крови и может усиливать патологические изменения со стороны н.с.

Токсикология

вит.Вс и В12 не опасны даже в очень высоких дозах, т.к. легко выделяются с мочой и калом.

9

Гемопоэтические факторы, для лечения анемий, при некоторых хронических заболеваниях

Человеческий рекомбинантные эритропоэтины:	В организме человека образуется в перитубулярных
Эпотин альфа (эпоген, эпокрин, эпрекс)	интерстициальных клетках почек (90%) и печени
Т1/2=9,3ч. (4-13ч);	(10%). Андрогены ↑ образование этого фактора
По 50-150МЕ/кг в/в, п/к 1-3р/нед	роста, эритропоэз. У здоровых людей 20МЕ/л крови,
Эпоэтин бета (рекормон, эритростим)	при гипоксии, анемии 1000 и > МЕ/л крови.
Механизм	действия

Эритропоэтин связывается с рецепторами на мембране стволовых клеток-предшественников эритропоэза в красном костном мозге и стимулирует транскрипцию фермента, участвующего в синтезе гема.

↑ Пролиферацию и дифференцировку клеток эритроидного ростка и ЭЦ. ↑ Уровень Нb.

Применение	Побочные эффекты
Анемия, при хронической почечной недостаточности,	Головная боль, гипертензия, артралгия,
ревматоидном артрите, злокачественных опухолях,	гиперкалиемия, тромбозы (↑ гематокрит) и др.
СПИДе. Анемия новорожденных. Эффект через 1-2
нед., нормализация кроветворения через 8-12 нед.

Стимуляторы лейкопоэза

Определение фармакологической группы	Область применения
Средства для лечения агранулоцитоза, лейкопении	Нуклеиновые кислоты и их соли: ↑ лейкопоэз,
(↓ числа ЛЦ), профилактики действия R-лучей при	регенерацию (восстановление поврежденных
радиотерапии, алейкии, ↓ устойчивости организма к	тканей), синтез белка (продукция антител), при
инфекциям (язвенно-некротические поражения	инфекциях, ↓ костного мозга ядами или ЛС
полости рта и миндалин).	(гексамидин, аминазин, с/а, а/б, антальгики), при
	воздействии проникающей радиации, ↑ разрушении
	лейкоцитов и ↓ устойчивости к инфекциям.

Препараты

Натрия нуклеинат	Пентоксил	Метилурацил	Лейкоген	Зимозан
Внутрь: пор. по	Таб. п/о 0,025; 0,2.	Внутрь по 1,0 3-4	Внутрь пор., таб.	Суспензия
0,1-0,2	Взрослым по 0,2-	р/д.	по 0,02 3-4 р/д.	полисахаридов из
3-4 р/д.	0,3 3-4р/д.	Местно мазь 5-10%	Д.с. до 6мес = 0,01,	культуры
в/м:: взрослым по	Синтетик	Свечи, шарики по	до 1г = 0,02,	Канарских
5-10мл 2%, 5% р-ра	- стимулирует	0,2-1,0 2-3 р/д.	До 7лет = 0,04,	дрожжей в
с новокаином.	лейкопоэз, после	Микроклизмы по	старше 7 лет = 0,06.	изотоническом р-ре
Детям по 0,5-5мл.	радио- и	0,2-0,4 в 20-25мл.	При алиментарно-	NaCl. в/м 1-2мл
получен из	химиотерапии	Р-ры для	токсической	(амп. 1-2мг) через
дрожжей	онкобольных,	промываний,	алейкии,	день 5-10 раз. При
– стимулирует	ускоряет	полосканий 0,7-	химиотерапии и	лучевой терапии
образование	заживление ран	0,8%.	радиотерапии	или химиотерапии
костным мозгом	при трофических	Действие	онкобольных.	онкобольных.
лейкоцитов.	язвах, ожогах,	аналогично
Стимулирует	свищах, переломах,	пентоксилу, но не
иммунитет.	оказывает	оказывает
	противовоспали-	раздражающего
	тельное действие.	действия.

Другие средства: Этаден: 1% 5мл/амп в/м по 10мл 1-2р/д (для ↑ репаративных процессов).

Батиол: (таб. по 0,02 2-4р/д за 30мин до еды для профилактики и лечения лучевой болезни, курс 4-6 недель).

Механизм действия и эффекты:

Предшественники пуриновых и пиримидиновых оснований.

Стимулируют лейкопоэз (образование костным мозгом ЛЦ), синтез нуклеиновых кислот, белков, АТ, иммунитет, репаративные процессы. Оказывают противовоспалительное действие.

Применение:

После радио- и химиотерапии онкологических больных (↓ костного мозга). Для ускорения заживления ран, при трофических язвах, ожогах, свищах, переломах. При дистрофических процессах в органах (хр.

панкреатит, вирусный гепатит и др.). при лейкопении, агранулоцитозе, алиментарно-токсической алейкии.

Побочные эффекты:

Ограничивают применение – привыкание опухолевых клеток к препаратам (можно замедлить комбинируя препараты с различной структурой и механизмом действия), малая избирательность действия в отношении опухолевых клеток (развиваются серьезные побочные и токсические эффекты – особенно активно пролиферирующих тканей), иммунодепрессивное, мутагенное, тератогенное действие (комбинировать с иммуномодуляторами – интерферонами и др., вит. пластического обмена: Вс, В1, В6, В12, С).

10

Стимуляторы регенерации

-Высококалорийная пища (аминокислоты, К оротат, витамины, соли, незаменимые жирные кислоты);

-Препараты Са++ (при переломах);

-Препараты Fe (при постгеморрагической анемии);

-Пуриновые и пиримидиновые основания не включаются в синтез нуклеиновых кислот (это не строительный материал). Запуск синтеза аминокислот по принципу обратной связи.

Показания

-Повреждения печени различной этиологии;

-Дистрофия миокарда, миокардит, ИМ;

-Язвенная болезнь желудка, хронический колит;

-Трофические язвы;

-Для повышения тренированности и адаптации к неблагоприятным условиям.

Гемопоэтические миелоидные факторы роста

Молграмостим (лейкомакс) - рекомбинантный	Ообразуется в Т-лимфоцитах, эндотелиальных
человеческий гранулоцитарно-макрофагальный	клетках, фибробластах, макрофагах -
колониестимулирующий фактор, в/в, п/к по 3, 10, 20	↑ пролиферацию и дифференцировку миелоидных
мкг/кг.	предшественников гранулоцитов, моноцитов/ макро-
Сарграмостим – аналог молграмостима.	фагов (↑ иммунитет, фагоцитоз) синтез цитокинов,
Ленограстим (граноцит) - рекомбинантный	эозинофилов, нейтрофилов.
	Образуется в моноцитах, фибробластах и клетках
человеческий гранулоцитарный	эндотелия - ↑ пролиферацию и дифференцировку
колониестимулирующий фактор.	предшественников гранулоцитов, ↑ образование
Филграстим (лейкоген, нейпоген).	нейтрофилов, ↑ фагоцитоз, хемотаксис и иммунитет.
Применение:	Побочное действие:
после Х/ Т опухолей, подавляющей костный мозг,	тошнота, рвота, анорексия, понос, гипертермия, боли
при ↓ лейкопоэза, лейкопении, пересадке костного	в мышцах и костях, лихорадка, ↑ проницаемость
мозга, апластической анемии, инфекциях бактериями,	капилляров (выпоты в плевру и перикард).
грибами, паразитами, при СПИДе, при лейкозе,	Аллергические реакции (редко).
лимфогранулематозе, миелолейкозе – вызывают	Лечение сочетать с общеукрепляющей терапией,
ремиссию.	гемотрансфузией.
Интерлейкин -3; фактор стволовых клеток	Проходят клинические испытания.
↑ пролиферацию гранулоцитов, мегакариоцитов, ЭЦ.

Средства угнетающие эритропоэз и тромбоцитопоэз

Препараты

Раствор натрия фосфата меченного Р32( Na2H32РO4) – снижает число ЭЦ и ТЦ (накапливается в костном мозгу и разрушает ткань гамма лучами).

Применение

Полицитемия (эритремия, хронический миело- и лимфолейкоз), внутрь и в/в, дозируют в милликюри

(мКи).

Средства угнетающие лейкопоэз

Алкилирующие средства

Хлорэтиламины	Этиленимины	Производные	Производные
		метансульфоновой	нитрозомочевин ы
		кислоты
Допан (внутрь)	Тиофосфамид (п/э)	Миелосан (внутрь)	Ломустин (внутрь)
Циклофосфан (внутрь, п/э	Тиодипин (внутрь)	Миелобромол	Кармустин (п/э)
Сарколизин (внутрь, п/э)			Нимустин
Хлорбутин (внутрь)			Нитрозометилмочевина
Новэмбихин (внутрь, п/э)

Механизм действия:

Связывают молекулы ДНК и нарушают деление клеток.

Действуют на клетки (особенно быстропролиферирующие) в интерфазе. В растворах и биологических жидкостях отщепляют ионы Cl- - при этом образуется электрофильный карбониевый ион, который переходит в этиленимоний, который образует функционально активный карбониевый ион, взаимодействующий с нуклеофильными (отдающими электроны электрофильному атому углерода, образуя с ним ковалентную связь) структурами ДНК. Т.о. происходит алкилирование субстрата. Поперечное связывание молекул ДНК (гуанин, фосфат и др.) нарушает ее стабильность, вязкость и целостность → угнетение жизнедеятельности клеток, ↓ способность к делению. ↓ Ферменты важные для клеточного деления. Многие клетки погибают.

Применение:

Гемобластозы, лейкоз, лимфогранулематоз, миелолейкоз, лимфолейкоз, болезнь Ходжкина, острая и хроническая лейкемия, лимфо- и ретикулосаркома.

Побочные эффекты:

тошнота, рвота, понос, аменорея, снижение потенции, выпадение волос.