2 курс / Микробиология 1 кафедра / Доп. материалы / Клинический_подход_к_лечению_ВИЧ_инфекции_Джон_Бартлетт,_Джоэл_Галлант

ФАРМАКОКИНЕТИКА:

Биодоступность: белок, содержащий 165 аминокислот, с молекулярной массой около 18 000–20 000 дальтон; препарат не всасывается при приеме внутрь; биодоступность при в/м или подкожном введении 80%.

Т1/2: 2,0–5,1 часа.

Уровень в СМЖ: не обнаруживается.

Выведение: метаболизируется почками.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ. Побочные реакции развиваются у всех пациентов, особенно при применении доз, превышающих 18 млн МЕ. Большинство побочных реакций ослабевают или развиваются реже при продолжении терапии.

Гриппоподобная реакция (50–90%): лихорадка, озноб, утомляемость, головная боль, артралгии; обычно развивается в течение первых 6 часов после введения, проходит через 2–12 часов (купируется НСПВС).

Расстройства ЖКТ (20–65%): анорексия, тошнота, рвота, диарея, металлический привкус во рту и боли в животе.

Токсичное действие на ЦНС: раздражительность, депрессия и спутанность сознания

(от 20–50%).

Угнетение костного мозга с нейтропенией, анемией или тромбоцитопенией.

Токсичное действие на печень (10–50%) с повышением активности трансаминаз.

Одышка и кашель.

Сыпь ± алопеция (25%).

Протеинурия (15–20%).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: зидовудин усиление гематологической токсичности; повышение уровней теофилина, барбитуратов.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. При введении животным в дозах, в 20–500 раз превосходящих терапевтические дозы для человека, вызывает аборты. Клинические данные о применении препарата во время беременности отсутствуют. Применять только в тех случаях, когда ожидаемая польза от терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

ИНТРОН (Intron) см. Интерферон (Interferon)

ИНВИРАЗА (Invirase) см. Саквинавир (Saquinavir)

ИЗОНИАЗИД (Isoniazid, INH)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Нидразид, Ланиазид, Теебаконин или генерическое. Комбинации с рифампином: Рифамат и Рифатер (Aventis).

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: таблетки 50, 100 и 300 мг; Гидразид для в/в введения раствор для инъекций 100 мг/мл в 10 мл флаконах, цена 20,26 долл.; изониазид жидкий 1,25 долл. за 300 мг; Рифатер 1,90 долл. за таблетку.

КОМБИНАЦИИ: капсулы с рифампином: 150 мг изониазида + 300 мг рифампина (Рифамат) и таблетки, содержащие 50 мг изониазида + 120 мг рифампина и 300 мг пиразинамида (Рифатер).

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И ДОЗЫ: профилактика и лечение туберкулеза.

233

Таблица 6-22. Режимы дозирования изониазида.

	Ежедневно	DOT		Пиридоксин (витамин В6)
Профилактика в	300 мг	900	мг 2 раза в	50 мг/сут или 100 мг 2 раза в неделю
течение 9 месяцев		неделю
Терапия	300 мг	900	мг 2–3 раза	50 мг/сут или 100 мг 2 раза в неделю
		в неделю

Терапия активной формы туберкулеза Рифаматом: 2 капсулы в сутки.

Терапия активной формы туберкулеза Рифатером: менее 65 кг 1 таблетка/10 кг/сут;

более 65 кг 6 таблеток/сут.

СОБЛЮДЕНИЕ РЕЖИМА ЛЕЧЕНИЯ. Поскольку существуют опасения по поводу соблюдения пациентами режима приема препаратов, предпочтение отдается режимам DOT (терапии под медицинским контролем) для лечения всех пациентов с активной формой туберкулеза и иногда для лечения латентной формы туберкулеза у ВИЧ-инфицированных. Результаты многих исследований, проведенных с участием больных туберкулезом ВИЧ-инфицированных, выявили недостаточную степень соблюдения режима приема препаратов, который улучшается при DOT, подкрепленной денежными вознаграждениями (Arch Intern Med 2000; 160:697), или при назначении курса лечения рифампином и пиразинамидом в течение 8 недель, несмотря на риск тяжелого поражения печени (Am J Resp Crit Care Med 2001; 164:1319).

ФАРМАКОКИНЕТИКА:

Биодоступность: 90%.

Т1/2 : 1–4 часа; 1 час у лиц с высокой скоростью ацетилирования.

Выведение: метаболизируется и выводится с мочой. Скорость ацетилирования генетически детерминирована. Медленная инактивация отражает дефицит печеночного фермента N- ацетилтрансферазы и обнаруживается у приблизительно 50% пациентов с белой кожей и афро-американцев. Скорость ацетилирования не влияет на эффективность стандартного режима (ежедневного приема препарата) или DOT.

Коррекция дозы при почечной недостаточности: у лиц с низкой скоростью ацетилирования при клиренсе креатинина менее 10 мл/мин назначать половинные дозы.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ:

Риск гепатита варьирует в зависимости от возраста (Med Clin North Amer 1988; 72:661). Заболеваемость молодых здоровых взрослых составляет 0,3%, она возрастает до 2,6% у тех, кто ежедневно употребляет алкоголь, страдает хроническим заболеванием печени или достиг пожилого возраста. В другом исследовании было продемонстрировано, что частота гепатотоксичности (которая определялась как повышение активности АЛТ более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) составила 0,15% среди 11 141 пациентов, получавших лечение по поводу латентного туберкулеза, и 1% среди тех, кто получал интенсивное лечение (несколько противотуберкулезных препаратов) по поводу активной формы туберкулеза (JAMA 1999; 281:1014). Прием изониазида необходимо прекратить, если активность трансаминаз возрастает более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы.

Периферическая нейропатия возникает вследствие повышенного выведения пиридоксина; дозозависима и редко развивается при применении препарата в обычных дозах; для профилактики нейропатии одновременно с изониазидом назначают пиридоксин (10–50 мг/сут); назначать пиридоксин рекомендуется больным диабетом, алкоголизмом, беременным, больным СПИДом и истощенным пациентам.

234

Прочие реакции: сыпь, лихорадка, аденопатия, расстройства ЖКТ. Редко: психоз, артралгии, нейропатия зрительного нерва, угнетение костного мозга.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

Изониазид усиливает действие варфарина, бензодиазепинов, карбамазепина, циклосерина, этионамида, фенитоина и теофилина.

Всасывание изониазида снижается в присутствии антацидов, содержащих Al3+.

Гепатит: чрезмерное потребление алкоголя повышает риск гепатита.

Кетоконазол: изониазид снижает уровень кетоконазола.

Пищевые продукты снижают всасывание изониазида.

Тирамин (содержится в сыре, вине, некоторых видах рыбы): в редких случаях у пациентов возникает учащенное сердцебиение, потливость, крапивница, головная боль и рвота.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. У животных введение изониазида приводило к внутриутробной смерти эмбрионов; тератогеннный эффект не выявлен. Крупные ретроспективные исследования не выявили случаев врожденных аномалий у новорожденных при применении препарата во время беременности; результаты небольших исследований указывают на возможную токсичность препарата в отношении ЦНС (Clin Infect Dis 1995; 21[suppl 1]:S24).

Американское Торакальное Общество рекомендует назначать изониазид ВИЧ-инфицированным беременным при получении положительного результата туберкулиновой пробы; по возможности, лечение следует начинать после первого триместра.

ИТРАКОНАЗОЛ (Itraconazole)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Споранокс (Janssen).

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: капсулы 100 мг — 7,75 долл.; 150 мл раствора для приема внутрь с концентрацией 10 мг/мл — 122,29 долл.; флаконы для инъекций 200 мг — 184,87 долл.

Стоимость лечения гистоплазмоза: 30 долл. в сутки при приеме капсул 200 мг 2 раза в сутки.

Стоимость лечения молочницы: 8,13 долл. в сутки при использовании раствора 100 мг/сут.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-652-6227.

КЛАСС: триазол (по структуре похож на флуконазол) с тремя атомами азота в азольном кольце; другие имидазолы содержат два атома азота.

АКТИВНОСТЬ И ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ: активен in vitro против H. сapsulatum, B. dermatitidis, Aspergillus, Cryptococcus, Candida spp. Штаммы Candida, устойчивые к флуконазолу,

часто чувствительны к итраконазолу (Antimicrob Agents Chemother 1994; 38:1530). Итраконазол столь же эффективен, как и флуконазол, при лечении неменингеального кокцидиоидомикоза (Ann Intern Med 2000; 133:676) и превосходит его по эффективности при лечении пенициллиоза (Am J Med 1997; 103:223), уступает при лечении криптококкоза (Clin Infect Dis 1999; 28:291) и сопоставим по эффективности при лечении большинства кандидозов (HIV Clin Trials 2000; 1:47). Основным недостатком является неустойчивый характер абсорбции, множественные лекарственные взаимодействия и недавно выявленная кардиотоксичность (FDA Health Advisory, 5/09/02).

235

Таблица 6-26. Режим дозирования итраконазола (Clin Infect Dis 2000; 30:652).

Обычные дозы

Нагрузочная доза: 200 мг три раза в сутки при тяжелых инфекциях.

Капсулы: 100–200 мг внутрь 1–2 раза в сутки во время еды (200–400 мг/сут)

Раствор для приема внутрь: 100 мг внутрь 1–2 раза в сутки натощак (100–200 мг/сут)

Внутривенно: 200 мг в/в 2 раза в сутки в течение 4 дней (нагрузочная доза), затем 200 мг в/в 1 раз в сутки

Терапия в зависимости от возбудителя

	Заболевание или				Доза (для приема внутрь)				Дополнительные сведения
	возбудитель
	Аспергиллёз				200–400 мг/сут (капсулы)				Предпочтительнее назначать вориконазол
	Бластомикоз				200 мг 1–2 раза в сутки (капсулы)
	Кандидоз								Так же эффективен, как флуконазол, но
		Канд. стоматит				200 мг/сут (раствор), полоскать и			абсорбция более непредсказуема, и
									больше взаимодействие лекарств. (HIV
						глотать
									Clin Trials 2000; 1:47)
						200 мг/сут (раствор), полоскать и
		Эзофагит							Для лечения инфекции, вызванной
						глотать			штаммами Candida, устойчивыми к
					200 мг/сут в течение 3 дней или
		Кандидозный							флуконазолу, можно назначить
					200 мг 2 раза в сутки 1 день				итраконазол (внутрь или в/в),
		вагинит
									вориконазол (внутрь или в/в),
									каспофунгин (в/в) или амфотерицин
									(в/в). Активность вориконазола против
									Candida наиболее предсказуема.
	Кокцидиоидомикоз				200–400 мг 2 раза в сутки (капсулы)				Неменингеальная форма
	Криптококкоз				200 мг 2раза в сутки (капсулы)				Для пациентов с менингеальной формой,
									которые не переносят флуконазол, и при
									неменингеальном криптококкозе
	Дерматофиты				100 мг/сут (капсулы)				Tinea corporis и T. сruris 15 дней
									T. pedis, T. manum 30 дней
									T. capitis 4–8 недель
	Гистоплазмоз				лечение острой стадии: 400 мг в/в				Итраконазол — препарат выбора
						в сутки
						закрепление эффекта: 200 мг
						внутрь 3 раза в сутки х 3 дня,
						затем 200 мг 2 раза в сутки
						поддерживающая терапия: 200 мг
						внутрь 2 раза в сутки
	Онихомикоз					200 мг/сут (капсулы)			Предупредить пациентов о
		на руках			1 неделя в месяц х 2 месяца				кардиотоксичности и гепатотоксичности и
									тщательно наблюдать за состоянием
		на стопе			1 неделя в месяц х 4 месяца
									пациентов
	Пенициллиоз				острый: 200 мг внутрь 2 раза в				Итраконазол — препарат выбора
						сутки
					поддержание: 200 мг внутрь в
						сутки
	Споротрихоз				200 мг 2 раза в сутки

236

ФАРМАКОКИНЕТИКА:

Биодоступность: для всасывания капсул необходим желудочный сок; биодоступность в среднем составляет 55% и повышается, если препарат принимается во время еды. У пациентов с ахлоргидрией желудочного сока можно повысить абсорбцию препарата при с помощью кислых напитков (кола, апельсиновый сок) (Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:1671). Для того, чтобы удостовериться в достаточности абсорбции, необходимо следить за уровнем препарата в сыворотке крови. Как правило, терапевтическая концентрация препарата на фоне приема стандартных доз составляет более 2 мкг/мл и менее 10 мкг/мл. Препарат в форме раствора для приема внутрь абсорбируется лучше, его нужно принимать натощак. Фирма-производитель рекомендует принимать итраконазол в форме раствора в половинной дозе по сравнению с капсулированной формой. Некоторые специалисты считают, что раствор для приема внутрь — лучшая лекарственная форма итраконазола для перорального применения. Однако почти во всех исследованиях назначалась капсулированная форма итраконазола, кроме того, результаты исследований биодоступности итраконазола существенно различаются. По этим причинам некоторые специалисты предпочитают назначать раствор для приема внутрь только при кандидозном стоматите, когда его местное действие повышает эффективность, а также пациентам с установленным диагнозом ахлоргидрии и пациентам, у которых при приеме капсул уровни препарата в сыворотке крови недостаточны.

Референтные лаборатории для определения уровней препарата в сыворотке крови:

Майкл Ринальди (кафедра патологии, Центр медицинских наук Техасского университета, 7703 Floyd Curl drive, San Antonio, TX 78284-77-50, тел. [phone]). Стоимость исследования — 59 долл.

Для исследования необходим образец сыворотки или плазмы крови (более 0,5 мл, желательно 2–4 мл), который доставляют в лабораторию в замороженном виде. Забор крови следует выполнять приблизительно через 2 часа после введения дозы, и не менее чем через 5 дней от начала терапии для того, чтобы результат исследования отражал стабильную концентрацию препарата в крови. Результаты сообщаются в течение 3 дней. Концентрация препарата в сыворотке должна быть ≥1 мкг/мл

Т1/2: 64 часа.

Выведение: метаболизируется в печени с участием цитохрома Р-450 до метаболитов, включающих гидроксиитраконазол, который активен in vitro против многих грибков. Почечная экскреция: 0,03% выводится с мочой в неизмененном виде, а 40% введенной дозы выводится в виде метаболитов.

Коррекция дозы при почечной недостаточности: не требуется.

Коррекция дозы при заболевании печени: нет данных. Фирма-производитель рекомендует отслеживать уровни препарата в сыворотке крови.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ. Наиболее значимыми побочными реакциями являются негативный инотропный эффект и гепатит. В аннотацию к препарату было добавлено предупреждение FDА, обведенное в черную рамку, о необходимости соблюдения особой осторожности при применении итраконазола, особенно при лечении тривиальных инфекций, например, онихомикоза. Негативный инотропный эффект был обнаружен при исследовании токсичности в экспериментах на животных и в клинических испытаниях. Информационная служба FDA «Drug Watch» на май 2001 года получила информацию о 58 пациентах с застойной сердечной недостаточностью, у которых наблюдался негативный инотропный эффект на фоне приема итраконазола. В 4% случаев происходит повышение активности печеночных ферментов, но клинически значимый гепатит развивается редко (Lancet 1992; 340:251). При лечении итраконазолом пациентов, страдающих заболеваниями печени, необходимо следить за активностью печеночных ферментов; пациентов следует предупреждать о необходимости сообщать лечащему врачу о симптомах гепатита. Наиболее частыми побочными реакциями являются расстройства ЖКТ (3–10%) и сыпь (1–9%, чаще всего у пациентов с иммунодефицитом). К редким дозозависимым побочным

237

эффектам относятся гипокалиемия, гипертензия и отеки. Сообщалось о случаях фибрилляции желудочков на фоне гипокалиемии. (J Infect Dis 1993; 26:348).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Нарушение всасывания при одновременном приеме с Н2-блокаторами, омепразолом (и другими ингибиторами протонной помпы), антацидами и сукралфатом. Повышает уровни индинавира (дозу индинавира снизить до 600 мг 3 раза в сутки) и саквинавира; корректировать дозы Инвиразы и нелфинавира не требуется. Нельзя назначать одновременно с терфенадином (Селданом), цизапридом, астемизолом, триазоламом (Хальционом), ловастатином (Мевакором), симвастатином (Зокором), рифампином, рифабутином, фенитоином и фенобарбиталом. Итраконазол повышает уровни лоратадина (Кларитина), циклоспорина, пероральных гипогликемических препаратов, блокаторов кальциевых каналов и дигоксина. При одновременном применении с рифампином, рифабутином, фенобарбиталом, карбамазепином, содержащей буферные вещества формой диданозина, изониазидом и фенитоином уровни итраконазола снижаются.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. В экспериментах на крысах выявлены тератогенные свойства. Исследования с участием людей не проводились.

КАЛЕТРА (Kaletra) см. Лопинавир/Ритонавир (Lopinavir/Ritonavir)

КЕТОКОНАЗОЛ (Ketoconazole)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Низорал (Janssen)

ЛЕКАРСТВЕННЫЕФОРМЫ И ЦЕНЫ: таблетки 200 мг 3,12 долл.; 2% крем в тюбиках: 15 г

19,91 долл., 30 г 32,29 долл., 60 г; шампунь 2%: 120 мл 23,72 долл.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-652-6227.

КЛАСС: противогрибковый препарат класса азолов.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И ДОЗЫ:

Кандидозный стоматит: 200 мг внутрь 1–2 раза в сутки

Кандидозный эзофагит: 200–400 мг внутрь 2 раза в сутки. Примечание: флуконазол

(200 мг/сут) более эффективен, однако начинать лечение кетоконазолом предпочтительнее с точки зрения экономической эффективности (Ann Intern Med 1992; 117:655).

Кандидозный вагинит: 200–400 мг/сут внутрь х 7 дней или 400 мг х 3 дня.

ФАРМАКОКИНЕТИКА:

Биодоступность: 75% с желудочным соком: биодоступность уменьшается при снижении кислотности желудочного сока, что часто наблюдается у больных СПИДом.

Лечение больных с низкой кислотностью желудочного сока: лучше всего назначить азол,

для всасывания которого не требуется желудочный сок, например, флуконазол. Либо следует принимать препарат одновременно с 580 мг гидрохлорида глутаминовой кислоты или запивать его стаканом (240 мл) кислого питья, например, колой, имбирным пивом или апельсиновым соком (Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:1671).

Т1/2: 6–10 часов.

Выведение: метаболизируется в печени, однако при печеночной недостаточности период полувыведения не увеличивается.

Коррекция дозы при почечной недостаточности: не требуется.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ: расстройства ЖКТ; транзиторное повышение активности трансаминаз (2–5%); дозозависимое снижение синтеза стероидных гормонов и тестостерона с развитием импотенции, гинекомастии, олигоспермии, снижением либидо, расстройствами менструального цикла (обычно при приеме доз ≥600 мг/сут в течение длительного времени); головная боль,

238

головокружение, астения; сыпь;	фульминантный	гепатит	с печеночной недостаточностью
(1:15 000); сообщалось о редких	случаях некроза	печени;	угнетение костного мозга (редко);

гипотиреоз (генетически детерминированный); появление галлюцинаций (редко).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

Важные взаимодействия: повышение рН желудочного сока нарушает абсорбцию

кетоконазола; между приемом кетоконазола и приемом антацидов, Н2-блокаторов, ингибиторов протонной помпы и содержащих буферные вещества форм диданозина должно пройти не менее 2 часов; назначить другой противогрибковый препарат (MMWR 1999; 48[RR-10]:47) или диданозин в капсулах, растворяющихся в кишечнике. Изониазид снижает эффективность кетоконазола; при одновременном применении с рифампином снижается активность обоих препаратов; при одновременном приеме любых азолов с терфенадином (Селданом) и цизапридом желудочковые аритмии (не назначать одновременно).

ИП и ННИОТ

Таблица 6-27. Взаимодействия кетоконазола с АРВ препаратами

Препарат	ИП / ННИОТ	Кетоконазол	Доза
Индинавир	↑68%		Индинавир 600 мг каждые 8 часов
Ритонавир		↑ 3х	Доза кетоконазола ≤200 мг в сутки
Саквинавир	↑30%		Стандартные дозы
Нелфинавир			Стандартные дозы
Ампренавир	↑31%	↑44%	Оптимальный режим дозирования
			не установлен
Лопинавир/ритонавир	↑13%	↑3х	Доза кетоконазола ≥200 мг в сутки
Невирапин	↑15–30%	↓63%	Не рекомендуется
Ифавиренц		↓Количество?	Оптимальный режим дозирования
			не установлен

Другие: алкоголь возможны дисульфирам-подобные реакции; пероральные антикоагулянты повышение риска гипопротромбинемии; кортикостероиды повышаются уровни метилпреднизолона; циклоспорин повышается активность циклоспорина; фенитоин нарушается метаболизм обоих препаратов; теофиллин повышаются уровни теофиллина.

Беременность: категория С. При введении животным больших доз препарата выявлены эмбриотоксичный и тератогенный эффекты; исследования с участием людей не проводились; применять с осторожностью.

ЛАМИВУДИН (Lamivudine, 3ТС)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Эпивир (GlaxoSmithKline).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ И ЦЕНЫ: таблетки 150 мг — 5,27 долл.; стоимость таблеток на год 3845 долл. Раствор для приема внутрь 10 мг/мл, флаконы по 240 мл — 84,28 долл. В комбинации с зидовудином известен как Комбивир (250 мг ламивудина + 300 мг зидовудина) для приема 2 раза в сутки —11,42 долл. за таблетку. Входит в состав Тризивира (150 мг ламивудина, 300 мг зидовудина и 300 мг абакавира) для приема 2 раза в сутки —18,50 долл. за таблетку или 234,50 долл. в неделю. Для гепатита В: таблетки 100 мг — 5,27 долл.; раствор для приема внутрь

5 мг/мл — 63,20 долл.

239

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-722-9294.

КЛАСС: нуклеозидный аналог.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И ДОЗЫ:

300 мг 1 раз в сутки или 150 мг внутрь 2 раза в сутки; при весе <50 кг — 2 мг/кг 2 раза в сутки или 4 мг/кг 1 раз в сутки. Принимать независимо от приема пищи.

Показания для лечения ВИЧ-инфекции — см. главу 4 (ламивудин включен практически во все начальные схемы ВААРТ).

Гепатит В: ламивудин является мощным ингибитором репликации вируса гепатита В (N Eng J Med 1995; 333:1657). В нескольких исследованиях продемонстрирована активность препарата против HBV, что подтверждалось разрушением ДНК HBV (Ann Intern Med 1996; 125:705, Lancet 1995; 345:396), исчезновением из кровотока HBeAg (N Eng J Med 1998; 339:61),

снижением уровней АЛТ (J Infect Dis 1999; 180:607) и улучшением состояния печени по результатам гистологического исследования (N Eng J Med 1998; 339:61). Мутации гена YMDD дают резистентность к ламивудину с частотой 20–25% в год, приводя к вирусологической неудаче лечения, и в некоторых случаях к обострению гепатита (J Clin Virol 2002; 24:173; Lancet 1997; 349:20; Clin Infect Dis 1999; 28:1032). Обострения гепатита могут развиваться после прекращения терапии ламивудином или на фоне терапии вследствие устойчивости к ламивудину. Тенофовир и адефовир обладают активностью против ламивудин-резистентного вируса гепатита В (Hepatology 2002; 36:507). Для лечения гепатита В и ВИЧ-инфекции предположительно можно использовать комбинацию тенофовира и ламивудина, чтобы не допустить формирования резистентности у вируса гепатита В, хотя применение этой комбинации еще не исследовано.

Сочетанная инфекция HBV и ВИЧ: 100 мг/сут в течение 52 недель, но пациенты, инфицированные вирусом гепатита В и ВИЧ, должны получать стандартную для лечения ВИЧ-инфекции дозу 150 мг 2 раза в сутки или 300 мг 1 раз в день.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ. Имеется обширный опыт применения ламивудина в комбинации с зидовудином, ставудином, диданозином, который в целом подтверждает наличие мощного противовирусного действия препарата, прекрасной краткосрочной и долгосрочной переносимости, а также раннее появление мутации резистентности М184V, приводящее к недостаточному подавлению репликации вируса. Недавно стали использоваться новые пары НИОТ, в том числе ламивудин + тенофовир и ламивудин + абакавир, которые характеризуются хорошей переносимостью и, теоретически, могут приниматься один раз в сутки.

ACTG 384: было показано, что комбинация зидовудин + ламивудин + ифавиренц превосходит диданозин + ставудин + ифавиренц в отношении подавления репликации вируса, но уступает комбинации зидовудин + ламивудин + нелфинавир. Переносимость комбинации зидовудина и ламивудина при длительном приеме была значительно лучше, главным образом по причине высокой частоты развития периферической нейропатии в группе, принимавшей диданозин и ставудин (XIV Международная конференция по СПИДу, Барселона, июль 2002, тезисы LB20a).

В исследовании Gilead 903 проводилось сравнение эффективности комбинаций ламивудин + тенофовир + ифавиренц и ламивудин + ставудин + ифавиренц при применении в качестве схем начальной терапии. Результаты через 48 недель оказались похожими: в обеих группах вирусная нагрузка составила <50 копий/мл у 81–82% пациентов (XIV Международная конференция по СПИДу, Барселона, июль 2002, тезисы L17).

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. Монотерапия ламивудином или отсутствие адекватного подавления репликации вируса при приеме схемы, включающей ламивудин, приводят к быстрой селекции штаммов с мутацией М184V, которая обеспечивает резистентность к ламивудину высокого уровня. Этот препарат следует назначать только в составе схемы ВААРТ. Штаммы с мутацией M184V обладают повышенной чувствительностью к зидовудину, ставудину и тенофовиру и менее

240

чувствительны к абакавиру при одновременном наличии МРАТ. Мутация M184V дает минимальное снижение чувствительности к абакавиру. Комплекс Q151М и инсерция Т69 приводят к резистентности к ламивудину, а также к полирезистентности к НИОТ.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ. В четырех исследованиях эффективности комбинации ламивудина и зидовудина в сравнении с монотерапией было установлено превосходство комбинированной терапии на основании конечных показателей суррогатных маркеров. Через 24 недели среднее увеличение количества лимфоцитов СD4 было 20–75 мкл-1 (N Engl J Med 1995; 333:1662). Превосходство комбинации зидовудина и ламивудина у пациентов, ранее получавших зидовудин, отчасти объясняют задержкой или обратимостью резистентности к зидовудину (Science 1995; 269:696). Ламивудин хорошо переносится, обладает хорошей противовирусной активностью, его легко принимать (две таблетки 1 раз в сутки или одна таблетка 2 раза в сутки). Его обязательно следует назначать в комбинации с другим НИОТ. Применение комбинированных лекарственных форм — Комбивира (ламивудин + зидовудин) и Тризивира (ламивудин + зидовудин + абакавир) позволяет снизить количество принимаемых таблеток. Оказалось, что комбинация зидовудина и ламивудина существенно более эффективна, чем монотерапия зидовудином, в предупреждении перинатальной передачи (Lancet 2002; 359:1178).

ФАРМАКОКИНЕТИКА:

Биодоступность: 86%.

Т1/2: от 3 до 6 часов; внутриклеточный Т1/2 : 12 часов.

Проникновение в ЦНС: 13% (соотношение концентраций в СМЖ и плазме крови = 0,11).

Уровень препарата в СМЖ превышает IC50, и было продемонстрировано исчезновение РНК ВИЧ из СМЖ на фоне терапии (Lancet 1998; 351:1547).

Выведение: 71% полученной дозы выводится почками.

Таблица 6-28. Коррекция дозы ламивудина при почечной недостаточности

Клиренс	Доза для лечения ВИЧ-инфекции			Доза для лечения гепатита В
креатинина
>50 мл/мин	300	мг 1	раз в день или 150 мг 2 раза в сутки	100	мг/сут
10–49 мл/мин	150	мг 1	раз в день	100	мг, затем 50 мг/сут
<10 мл/мин	150	мг, затем 25-30 мг 1 раз в день		35 мг, затем 15 мг/сут
Гемодиализ	150	мг, затем 50 мг 1 раз в день после		100	мг, затем 25 мг каждый
	диализа			день после диализа

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ. Опыт применения препарата у более чем 25 000 пациентов, принимавших ламивудин по программе расширенного доступа к лечению, свидетельствует о его минимальной токсичности. Нечастые осложнения включают головную боль, тошноту, диарею, боли в животе и бессонницу. Сравнение побочных реакций, развившихся у пациентов, которые принимали ламивудин + зидовудин (n=231), и у пациентов, получавших только зидовудин (n=230), в четырех исследованиях (А3001, А3002, В3001 и В3002), не выявило клинических или лабораторных отклонений, которые можно было бы объяснить только приемом ламивудина. Сообщалось о случаях развития панкреатита при применении ламивудина в педиатрической практике. Наиболее распространенными побочными реакциями у пациентов, получавших ламивудин + зидовудин, были головная боль (35%), тошнота (18%), нейропатия (12%), нейтропения (7%) и анемия (3%). Считают, что большинство этих побочных реакций вызваны зидовудином.

241

Побочные реакции, общие для всех препаратов данного класса: лактацидоз и жировая дистрофия печени; наблюдаются реже, чем при приеме ставудина (Clin Infect Dis 2002; 34:838).

Гепатит В: у ВИЧ-инфицированных пациентов с сочетанной инфекцией вирусом гепатита В отмена ламивудина может привести к обострению гепатита с повышением уровня ДНК HBV и повышением активности АЛТ.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: ТМП-СМК (160/800 мг 1 раз в сутки) повышает уровни ламивудина, однако коррекция дозы не требуется ввиду безопасности ламивудина.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. В экспериментах на грызунах препарат не оказывал канцерогенного или тератогенного эффекта; исследование проникновения через плаценту у человека установило, что соотношение концентраций препарата в пуповинной крови и крови матери составляет 1,0. Исследования с участием беременных показали хорошую переносимость ламивудина; также было установлено, что фармакокинетические свойства препарата во время беременности практически не изменяются (MMWR 1998; 47[RR-2]:6). Препарат широко используется при беременности, безопасность его применения установлена, также установлена его эффективность в отношении профилактики перинатальной передачи ВИЧ при применении в комбинации с зидовудином (Lancet 2002; 359:1178).

ЛАМПРЕН (Lamprene) см. Клофазимин (Clofazimine)

ЛЕЙКОВОРИН (Leucovorin) [Фолиниевая кислота (Folinic Acid)]

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: генерическое

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ:

Таблетки: 5, 10, 15, 25 мг; таблетка 5 мг стоит 2,85 долл.

Формы для парентерального введения: 50, 100 и 350 мг; 3 мг/мл; 100 мг стоит 36,39 долл.

КЛАСС: кальциевая соль фолиниевой кислоты.

ПОКАЗАНИЯ: применяется в качестве aнтидотa по отношению к токcичеcким эффектам метотрекcaтa и других препaрaтов aнтaгониcтов фолиевой киcлоты.

ПРИМЕЧАНИЕ. Простейшие не в состоянии усваивать лейковорин, поскольку им в качестве кофактора необходима парааминобензойная кислота. Препарат не ослабляет противомикробное действие триметоприма. Обычно ВИЧ-инфицированным пациентам препарат назначают для профилактики гематологических токсических эффектов пириметамина и триметрексата. Препарат обычно назначают внутрь, но при рвоте, голодании или при назначении препарата в дозе, превышающей 25 мг, необходимо парентеральное введение.

Лечение токсоплазмоза:

пириметамин 50–75 мг/сут + лейковорин 10–20 мг/сут на протяжении 6 недель; поддерживающая терапия: пириметамин 25–50 мг/сут + лейковорин 10–25 мг /сут.

Профилактика токсоплазмоза: пириметамин + лейковорин 25 мг каждую неделю (с дапсоном или ТМП-СМК).

ФАРМАКОКИНЕТИКА: нормальный уровень фолатов составляет 0,005–0,015 мкг/мл, уровни ниже 0,005 мкг/мл свидетельствуют о дефиците фолатов, а при уровне менее 0,002 мкг/мл развивается мегалобластная анемия. Прием препарата в дозе 15 мг/сут позволяет поддерживать уровень фолатов в среднем 0,268 мкг/мл.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ: не токсичен при применении в терапевтических дозах. Редко развиваются реакции гиперчувствительности.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С.

242