2 курс / Микробиология 1 кафедра / Доп. материалы / Клинический_подход_к_лечению_ВИЧ_инфекции_Джон_Бартлетт,_Джоэл_Галлант

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: ампулы по 100 и 200 мг/мл — от 12,71 до 20,65 долл. за ампулу 10 мл или около 2 долл. в неделю.

Тестодерм, скротальный пластырь, по цене 3,57 долл. за 4 мг/24-часовой пластырь или 3,57 долл. за 6 мг/24-часовой пластырь; Тестодерм ТТС, нескротальный пластырь, по цене 4,90 долл. за 5 мг/24-часовой пластырь;

Андродерм, нескротальный пластырь, по цене 2,47 долл. за 2,5 мг/24-часовой пластырь;

Андрогель упаковка 5 г — 5,98 долл.

ПОКАЗАНИЯ (только для мужчин):

Гипогонадизм: в норме уровень тестостерона у взрослых мужчин в 8 часов утра находится в пределах 300–1000 нг/дл, что соответствует точке максимума на суточной кривой. Проведенные ранее исследования выявили умеренный дефицит тестостерона (уровни тестостерона были немного ниже нижней границы нормы) у 45% больных СПИДом и у 27% ВИЧ-инфицированных пациентов, у которых стадия СПИДа еще не наступила (Am J Med 1988; 84:611; AIDS 1994; 7:46; J Clin Endocrinol 1996; 81:4108). Кровь на анализ необходимо брать утром, измеряя уровень свободного (несвязанного) тестостерона (норма: 34–194 пг/мл). Заместительная терапия рекомендуется мужчинам с низкими или близкими к нижнему пределу нормы уровнями. Восстановление нормальных уровней тестостерона достигается при помощи в/м инъекций тестостерона энантата 200 мг каждые 2 недели, аппликаций пластыря Андродерм 5 мг каждую ночь, аппликаций пластыря Тестодерм ТТС 5 мг каждое утро или втирания Андрогеля в дозе 5 г в день. Клинические испытания эффективности заместительной терапии тестостероном ВИЧ-инфицированных мужчин с гипогонадизмом продемонстрировали значительное улучшение качества жизни с повышением либидо, снижением утомляемости и уменьшением депрессии (Arch Gen Psych 2000; 57:141). Назначение двойной физиологической дозы ВИЧ-инфицированным мужчинам с нормальной функцией гонад (200 мг каждую неделю) также способствовало улучшению их состояния, но необходимо помнить о токсичности при длительном приеме (Ann Intern Med 2000; 133:348).

Истощение: тестостерон — анаболический стероид, который способен восстанавливать азотный баланс и тощую массу тела у истощенных пациентов (J Acquir Immune Defic Syndr

1996; 11:510; J Acquir Immune Defic Syndr 1997; 16:254; Ann Intern Med 1998; 129:18).

Перераспределение жира: тестостерон может уменьшать количество висцеральных жировых отложений и снижать уровень холестерина; однако было проведено мало исследований в этом направлении, а к неблагоприятным исходам такого лечения относятся снижение холестерина ЛПВП, токсичное действие на печень и рак простаты (Clin Infect Dis 2002; 34:248).

СХЕМА ЛЕЧЕНИЯ:

В/м: 200–400 мг в/м каждые 2 недели. Может потребоваться индивидуальный подбор дозы и интервалов между введением препарата; многие специалисты назначают 100–200 мг в/м каждую неделю для самостоятельного введения, чтобы избежать падения уровня тестостерона на второй неделе; при истощении часто назначают 300–400 мг тестостерона каждые две недели, постепенно уменьшая дозу до 200 мг по мере восстановления веса, или комбинируют препарат с другими анаболическими стероидами.

Трансдермальные системы. Преимущества: препарат быстро всасывается, скорость его поступления в организм стабильна и легко контролируется, препарат не подвергается метаболизму при первом прохождении через печень, нет необходимости во внутримышечных инъекциях, и, вероятно, при применении трансдермальных систем в меньшей степени происходит атрофия и сморщивание яичек. Разработано три вида трансдермальных систем: скротальный пластырь, нескротальный пластырь и гель для нанесения на кожу. Скротальные пластыри (Тестодерм) выпускаются размерами 10 и 15 мг для введения 4 и 6 мг тестостерона соответственно. Уровни тестостерона в сыворотке крови достигают пика за 3–8 часов. Через месяц нужно измерить утренний уровень тестостерона. Тестодерм ТТС — нескротальный

293

пластырь с 5 мг тестостерона. Другой нескротальный пластырь (Андродерм) содержит резервуар с жидкостью, содержащей 12,2 мг тестостерона, из которого высвобождается 2,5 мг тестостерона в сутки, или резервуар с жидкостью, содержащей 24,3 мг тестостерона, из которого высвобождается 5 мг тестостерона в сутки. Обычно применяют систему, высвобождающую 5 мг тестостерона в сутки. АндроГель втирается в кожу, начиная с дозы 5 мг 1 раз в сутки, в дальнейшем дозу постепенно повышают в зависимости от уровней тестостерона в сыворотке крови.

КОНТРОЛИРУЕМОЕ ВЕЩЕСТВО: перечень С (III).

ФАРМАКОКИНЕТИКА:

Биодоступность: плохое всасывание и быстрый метаболизм при приеме внутрь. Эфиры тестостерона для инъекций (ципионат и энантат тестостерона) медленно абсорбируются из мест в/м введения.

Выведение: метаболизируются в печени до 17-кетостероидов, которые выделяются с мочой.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ: андрогенные эффекты — акне, приливы, гинекомастия, повышение либидо, приапизм и отеки. Другие побочные явления включают увеличение частоты и длительности периодов апноэ во время сна, отложение солей, повышение гематокрита, возможно повышение риска развития саркомы Капоши; тестостерон способствует развитию рака грудной железы или простаты. У женщин возможна вирилизация с изменением тембра голоса, гирсутизмом и гипертрофией клитора. Андрогены могут вызывать холестатический гепатит. Пластыри могут вызывать местные реакции, особенно зуд; реже наблюдается появление волдырей, покраснения кожи или болей в месте аппликации пластыря. Местные реакции чаще наблюдаются при применении пластыря Андродерм, чем Тестодерм или Тестодерм ТТС.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: возможно усиление действия пероральных антикоагулянтов.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория Х.

ТАЛИДОМИД (Thalidomide)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Таломид (Celgene).

ФОРМА ВЫПУСКА И ЦЕНА: капсулы 50 мг — 7,50 долл.

ПРИОБРЕТЕНИЕ. Талидомид утвержден FDA для продвижения на рынке по программе ограниченного распространения под названием «Просветительская программа о талидомиде и соблюдении мер безопасности при его назначении» (STEPS). Программа направлена на полное устранение риска врожденных пороков развития при приеме талидомида. Проводится регистрация всех врачей, назначающих препарат, пациентов, которым этот препарат назначается, и фармацевтов, отпускающих его. Обязательны получение информированного согласия, тщательное консультирование, строгая отчетность, а также опросы пациентов. Талидомид могут назначать только врачи, зарегистрированные в STEPS. Для регистрации и получения необходимых бланков звоните 888-423-5436 (вариант 1). Требования для назначения препарата: 1) согласие на проведение консультирования пациента, как указано в бланке информированного согласия; 2) заполнение бланка информированного согласия пациента, одну копию которого необходимо отправлять в Бостонский Университет; 3) заполнение врачом анкеты.

Пациент регистрируется для участия в программе, если он: 1) согласен использовать два надежных метода контрацепции; 2) регулярно проходит анализы на беременность (женщины); 3) использует латексные презервативы при половых контактах с женщинами (мужчины); 4) согласен участвовать в обязательном конфиденциальном анкетировании. Аптеки для продажи талидомида должны зарегистрироваться, дав согласие на: 1) сбор и хранение форм информированного согласия; 2) регистрацию пациентов по телефону или факсу; 3) отпуск

294

препарата в дозе, достаточной не более чем на 28 дней, и не позднее, чем через 7 дней после выдачи рецепта; 4) сверку с реестром пациентов при повторном отпуске препарата пациенту.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 888-423-5436 (вариант 2).

ОБОЗНАЧЕНИЕ FDA: утвержден для лечения умеренной и тяжелой узловатой эритемы прокаженных (erythema nodosum leprosum).

РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ. Обычная доза составляет 50–200 мг/сут, чаще всего 100 мг/сут перед сном, чтобы уменьшить седативный побочный эффект. Обычно начинают с 100–200 мг/сут и постепенно снижают дозу до 50 мг/сут или назначают прием препарата через день (J Infect Dis

2001; 183:343). Дозы выше 200–300 мг/сут переносятся плохо (N Eng J Med 1997; 336:1487; Clin Infect Dis 1997; 24:1223).

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ. Предполагаемый механизм действия при истощении (кахексии), обусловленной ВИЧ-инфекцией, состоит в снижении выработки ФНО-альфа (J Exp Med 1991; 173:699). Талидомид также обладает множеством других противовоспалительных и иммуномодуляторных свойств (Int J Dermatol 1974; 13:20; Proc Natl Acad Soc USA 1993; 90:5974;

Mol Med 1995; 1:384; J Exp Med 1993; 177:1675; J Acquir Immune Defic Syndr 1997; 13:1047).

КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ:

Афтозные язвы. В плацебо-контролируемом испытании эффективности талидомида (200 мг/сут) при лечении пациентов с афтозными язвами полости рта ответ на терапию наблюдался у 16 из 29 пациентов (53%) в группе, принимавшей талидомид, и у 2 из 28 (7%) в группе, принимавшей плацебо (N Engl J Med 1997; 336:1489). В плацебо-контролируемом клиническом испытании талидомида ACTG 251 участвовали 45 пациентов с афтозными язвами полости рта или пищевода. Начальная доза талидомида составила 200 мг/сут в течение 4 недель, затем пациентам, у которых наблюдалось клиническое улучшение, дозу снизили до 100 мг/сут, а тем, у кого улучшения не произошло — увеличили до 400 мг/сут. Среди 23 пациентов, принимавших талидомид, у 14 (61%) уже через 4 недели была достигнута полная ремиссия, а в целом полная ремиссия или частичное улучшение состояния наблюдалось у 21 (91%) пациентов. В другом исследовании ACTG, включавшем пациентов с афтозными язвами пищевода, прием талидомида (200 мг/сут) в течение 4 недель привел к полному излечению 8 человек из 11 (73%) (J Infect Dis 1999; 180:61). Язвы обычно заживают за 7–28 дней. Стандартная доза при афтозных язвах составляет 100–200 мг/сут, с увеличением дозы до 400–600 мг/сут при отсутствии реакции на лечение; после полного заживления следует прекратить прием или принимать профилактическую дозу 50 мг/сут (J Am Acad Dermatol 1993; 28:271).

Истощение. Два плацебо-контролируемых испытания и три открытых исследования показали, что прием талидомида (в суточной дозе 50–300 мг) на протяжении 2–12 недель сопровождался увеличением веса в среднем на 2,4–6,5%. Предлагаемая начальная доза для лечения истощения — 100 мг внутрь 1 раз в сутки с последующим повышением до 200 мг/сут (AIDS 1996; 10:1501; J Acquir Immune Defic Syndr 1996; 11:247). Более высокие дозы обычно плохо переносятся из-за седативного эффекта.

Хроническая диарея, обусловленная микроспоридиальной инфекцией: в одном исследовании 18 ВИЧ-инфицированных мужчинам с хронической диареей, вызванной E. bieneusi, не поддававшейся лечению альбендазолом, назначали талидомид, 100 мг/сут в течение 4 недель. Полное излечение наблюдалось в 7 случаях (38%), частичное улучшение состояния — в 3 (17%) (Gastroenterology 1997; 112:1823).

Другие причины для назначения ВИЧ-инфицированным пациентам: почесуха узловатая

(200–400 мг/сут), постгерпетическая невралгия (100–300 мг/сут), проктит у больных СПИДом

(300 мг/сут) (J Am Acad Dermatol 1996; 35:969).

ФАРМАКОКИНЕТИКА (Antimicrob Agents Chemother 1997; 41:2797):

Биодоступность: хорошо всасывается.

295

Т1/2: 6–8 часов. Пиковый уровень для дозы 200 мг составляет 1,7 мкг/мл; для подавления синтеза ФНО-альфа необходим уровень >4 мкг/мл (Proc Natl Acad Soc USA 1993; 90:5974;

J Exp Med 1993; 177:1675; J Acad Dermatol 1996; 35:969). Содержится ли талидомид в сперме,

неизвестно.

Выведение: механизмы, не связанные с почками, в первую очередь — неферментативный гидролиз в плазме до множественных метаболитов. Рекомендаций по изменению дозы препарата при нарушениях работы печени или почек нет.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ

Тератогенные эффекты: особое беспокойство вызывает прием препарата беременными по причине чрезвычайно высокого риска врожденных пороков развития у плода, в том числе отсутствия или аномалий развития конечностей; расщелины губы и неба; отсутствия ушей; пороков развития сердца, почек и гениталий, а также других тяжелых пороков развития (Nat Med 1997; 3:8). Наибольший риск представляет прием препарата через 35–50 дней после последнего менструального цикла, когда даже однократный прием талидомида приводит к тяжелым порокам развития конечностей плода у большинства пациентов (J Am Acad Dermatol 1996; 35:969). Принципиально важно, чтобы женщины детородного возраста не получали талидомид, если они не применяют надежный двойной метод контрацепции (оральные контрацептивы в сочетании с барьерными методами). Поскольку талидомид, возможно, проникает в сперму, мужчинам рекомендуется пользоваться презервативами. По отчетам фармацевтической компании, на конец января 2001 года курс лечения талидомидом прошли 26 968 пациентов, но не отмечено ни одного случая беременности во время приема талидомида. Было несколько случаев зачатия ребенка мужчинами после приема талидомида, но ни в одном из случаев не наблюдалось врожденных пороков развития.

Дозозависимые побочные реакции: тератогенный эффект препарата проявляется даже после приема одной дозы препарата. Нейропатия, сыпь, запор, нейтропения, седативный эффект — частые дозозависимые побочные реакции, наблюдаемые у 50% больных СПИДом, они встречаются чаще при низком количестве лимфоцитов CD4 (Clin Infect Dis 1997; 24:1223;

J Infect Dis 2002; 185:1359).

Сонливость: наиболее распространенный побочный эффект — седативный, ради которого препарат создавался и был впервые выпущен на рынок. Принимать перед сном и снизить дозу для уменьшения побочных реакций. Возможна утренняя сонливость или «похмелье».

Сыпь: обычно зудящая, эритематозная, в виде отдельных пятен на туловище, спине и проксимальных отделах конечностей. Сообщалось о случаях токсичного эпидермального некролиза и синдрома Стивенса-Джонсона. Повторный прием талидомида после эритематозной сыпи приводил к тяжелой реакции гиперчувствительности, поэтому должен осуществляться с крайней осторожностью.

Нейропатия: дозозависимые парестезии и/или боль в конечностях, особенно при приеме препарата в высоких дозах или в течение длительного времени. Это осложнение может быть как обратимым, так и необратимым; неизвестно, повышается ли риск при диабете, алкоголизме или приеме нейротоксических препаратов, включая диданозин, ставудин или зальцитабин. Симптомы могут начать проявляться после прекращения приема препарата. Нейропатия является противопоказанием к приему препарата, всем пациентам необходимо регулярно проводить неврологический осмотр.

ВИЧ: талидомид может вызывать незначительное повышение уровней РНК ВИЧ в плазме

(0,4 log10/мл) (N Engl J Med 1997; 336:1487).

Нейтропения: прекратить прием талидомида при общем числе нейтрофилов <750 мкл-1 при отсутствии других причин.

Запоры (частая побочная реакция): использовать слабительные, молочко магнезии, принимать достаточное количество жидкости и т.д.

296

Менее частые побочные явления включают головокружение, изменения настроения,

брадикардию, тахикардию, горький привкус во рту, головную боль, тошноту, зуд, сухость во рту, сухость кожи, гипотензию.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: наибольшее беспокойство связано с женщинами детородного возраста, принимающие одновременно препараты, влияющие на эффективность противозачаточных средств. Одновременный прием лекарственных средств, вызывающих седативный эффект или периферическую нейропатию, может усилить частоту и тяжесть этих побочных реакций.

БЕРЕМЕННОСТЬ: Категория Х (противопоказано).

ТРАЗОДОН (Trazodone)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Дезирель (Bristol-Myers Squibb) или генерическое.

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: таблетки: 50 мг — 0,40 долл., 100 мг — 0,63 долл., 150 мг — 1,41 долл., 300 мг — 5,44 долл.

КЛАСС: нетрициклический антидепрессант (см. таблицу 7-17).

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ:

Депрессия, особенно сопровождающаяся тревогой и бессонницей: 400–600 мг/сут за два приема. При бессоннице или сонливости в дневное время принимать за один прием перед сном. Повышать дозу на 50 мг каждые 3–4 дня до максимальной суточной дозы 400 мг для амбулаторных пациентов, и до 600 мг — для стационарных больных.

Бессонница: 25-150 мг перед сном.

ФАРМАКОКИНЕТИКА:

Биодоступность: >90%, улучшается при приеме во время еды.

Т1/2: 6 часов.

Выведение: метаболизируется в печени и выводится с мочой.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ: зависят от дозы и продолжительности приема, обычно наблюдаются при приеме более 300 мг/сут; интенсивность побочных реакций может уменьшаться при продолжении приема, снижении дозы или смене режима приема.

Основные побочные реакции: Седативный эффект в 15–20% случаев; ортостатическая гипотензия (5%); нервозность; повышенная утомляемость; головокружение; тошнота; рвота; антихолинергические эффекты (сухость во рту, нечеткость зрения, запоры, задержка мочи). Редко — приапизм (1/6000); возбуждение; побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы; антихолинергические побочные явления встречаются реже и менее выражены, чем при приеме трициклических антидепрессантов.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: повышение уровней фенитоина и дигоксина; алкоголь и другие депрессанты ЦНС усиливают седативные побочные реакции; повышение уровня тразодона при одновременном приеме с флуоксетином; может усиливать действие антигипертензивных препаратов.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория В.

ТРИАЗОЛАМ (Triazolam)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Хальцион (Pharmacia).

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: таблетки: 0,125 мг — 0,67 долл., 0,25 мг — 0,70 долл.

КЛАСС: бензодиазепин, контролируемое вещество, категория IV.

297

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ:

Бессонница: 0,125–0,5 мг (обычно 0,25 мг) перед сном на протяжении 7–10 дней.

Примечание: в действующих рекомендациях FDA указано, что триазолам следует назначать для краткосрочного приема (в течение 7–10 дней); можно выписать рецепт на не более чем месячный курс препарата; если препарат применяется более 2–3 недель, необходимо повторно оценить состояние пациента.

ФАРМАКОКИНЕТИКА:

Биодоступность: >90%.

Т1/2: 1,5–5 часов.

Выведение: метаболизируется печенью до неактивных метаболитов, которые выводятся с мочой.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ: см. «Бензодиазепины». Наиболее частые — сонливость, нарушение координации движений, головокружение и амнезия. Сообщалось о единичных случаях развития делирия, спутанности сознания, паранойи и галлюцинаций.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: противопоказан одновременный прием с ингибиторами протеазы, ифавиренцем, делавирдином; соблюдать осторожность при одновременном приеме с невирапином.

БЕРЕМЕННОСТЬ: Категория Х.

ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ АНТИДЕПРЕССАНТЫ (Tricyclic antidepressants) — см. также Нортриптилин (Nortriptyline)

Трициклические антидепрессанты улучшают настроение, повышают физическую активность, улучшают аппетит и сон и уменьшают проявления ипохондрии у большинства пациентов с большим депрессивным расстройством.

ПОКАЗАНИЯ:

Психические расстройства: большое депрессивное расстройство — улучшение наблюдается у 60–70% пациентов. В небольших дозах часто применяются при расстройствах адаптации, включая депрессию и тревогу.

Периферическая нейропатия: контролируемые клинические испытания не выявили преимуществ при лечении периферической нейропатии у больных СПИДом, но есть обширный клинический опыт применения этих препаратов при диабетической нейропатии с хорошими результатами. Выбор препарата зависит от времени проявления симптомов (JAMA 1998; 280:1590). Ночные боли: амитриптилин (седативный) 25 мг перед сном; повышать до достижения терапевтического уровня в сыворотке крови 150–300 нг/мл. Дневные боли: нортриптилин (у которого меньше выражены седативное и антихолинергическое действие) 25 мг перед сном; повышать до достижения терапевтического уровня в сыворотке крови

50–150 нг/мл.

РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ: начальный курс лечения депрессии продолжается 4–8 недель; этот период времени необходим для проявления лечебного эффекта. Вся или почти вся доза препарата принимается перед сном, особенно при ярко выраженной бессоннице или при нежелательном седативном побочном эффекте. Часто клиницисты назначают неоправданно большую начальную дозу препарата, в результате чего развиваются выраженные антихолинергические побочные реакции или избыточный седативный эффект. Дозу следует повышать каждые 3–4 дня, в зависимости от переносимости и выраженности лечебного эффекта. Лечение большого депрессивного расстройства обычно продолжается еще в течение 4–5 месяцев

298

после наступления реакции на лечение. Пациентам с множественными рецидивами может потребоваться длительное лечение.

УРОВНИ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ. Установлена зависимость выраженности лечебного эффекта от уровня нортриптилина в сыворотке крови. Отслеживание уровней лекарственных веществ в сыворотке крови позволяет регулировать дозу.

ФАРМАКОКИНЕТИКА: хорошо всасываются, интенсивно метаболизируются, длительный период полувыведения, необходимо отслеживать уровни в сыворотке крови.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ: антихолинергические побочные реакции (сухость во рту, головокружение, нечеткость зрения, запоры, тахикардия, задержка мочеиспускания, седативный эффект), сексуальные дисфункции, ортостатическая гипотензия, увеличение веса тела.

ОТНОСИТЕЛЬНЫЕ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: нарушения сердечной проводимости, заболевания предстательной железы (с гипертрофией простаты), закрытоугольная глаукома.

МЕНЕЕ ЧАСТЫЕ ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ: мании, гипомании, аллергические кожные реакции, угнетение костного мозга, припадки, поздняя дискинезия, тремор, дизартрия, тревога, бессонница, болезнь Паркинсона, гипонатриемия; нарушения сердечного ритма и проводимости (наиболее часто тяжелые побочные реакции наблюдаются при передозировке препаратов).

ТРИМЕТОПРИМ (Trimethoprim)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: генерическое.

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: таблетки: 100 мг — 0,17 долл., 200 мг — 0,25 долл.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ:

Пневмоцистная пневмония: назначают в комбинации с сульфаметоксазолом (препарат ТМПСМК) или с дапсоном: 5 мг/кг внутрь 3–4 раза в сутки (обычно 300 мг 3–4 раза в сутки) в течение 21 дня.

Инфекции мочевыводящих путей: 100 мг внутрь 2 раза в сутки или 200 мг 1 раз в сутки в течение 3–14 дней.

ФАРМАКОКИНЕТИКА:

Биодоступность: >90%.

Т1/2: 9–11 часов

Выведение: с мочой.

Коррекция дозы при почечной недостаточности: клиренс креатинина >50 мл/мин — полная доза; 10–50 мл/мин — половина дозы.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ: обычно переносится хорошо; наиболее частые побочные реакции — зуд и кожная сыпь; расстройства ЖКТ; угнетение костного мозга — анемия, нейтропения, тромбоцитопения; дефицит фолиевой кислоты — предотвращается при помощи лейковорина; обратимая гиперкалиемия у 20–50% больных СПИДом, получавших большие дозы (Ann Intern Med

1993; 119:291,296; N Engl J Med 1993; 238:703).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: усиление действия фенитоина (отслеживать уровни препарата) и прокаинамида; при одновременном приеме дапсона и триметоприма возрастают уровни обоих лекарственных веществ.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Выявлен тератогенный эффект у крыс при приеме больших доз; ограниченный опыт наблюдения за пациентами не выявил связи с возникновением врожденных пороков развития.

299

ТРИМЕТОПРИМ-СУЛЬФАМЕТОКСАЗОЛ (Trimethoprim-Sulfamethoxazole, TMP-SMX)

[котримоксазол (cotrimoxazole)]

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Бактрим (Roche) или генерическое.

Таблица 6-42. Формы выпуска и цены ТМП-СМК

	триметоприм – 80 мг	триметоприм – 160 мг	Форма для в/в введения
	сульфаметоксазол –400 мг	сульфаметоксазол –800 мг	триметоприм — 16 мг/мл
			сульфаметоксазол — 80 мг/мл
Генерик	0,14 долл.	0,18 долл.	10	мл —2,68 долл.
Бактрим	0,71 долл.	1,18 долл.	10	мл — 10,00 долл.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ:

Профилактика пневмоцистной пневмонии: 160/800 мг/сут или 80/400 мг/сут; либо 160/800 мг

3 раза в неделю. Прекращение химиопрофилактики ПП после восстановления иммунной системы на фоне ВААРТ безопасно и позволяет избежать выраженного токсического действия препарата (Clin Infect Dis 2001; 33:1901; MMWR 2002; 51[RR-8]:4).

Постепенное наращивание дозы для уменьшения выраженности побочных реакций

(ACTG 268) (J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 24:337): раствор для приема внутрь (40 мг триметоприма и 200 мг сульфаметоксазола в 5 мл) — 1 мл/сут в течение 3 дней, потом 2 мл/сут в течение 3 дней, потом 5 мл/сут в течение 3 дней, потом 10 мл/сут в течение 3 дней, потом 20 мл/сут в течение 3 дней, потом 1 таблетку 160/800 мг в сутки.

Десенсибилизация: см. ниже.

Лечение пневмоцистной пневмонии: 5 мг/кг (по триметоприму) внутрь или внутривенно каждые 8 часов в течение 21 дня; обычно 5–6 таблеток по 160/800 мг в сутки.

Профилактика токсоплазмоза: 160/800 мг в сутки.

Лечение токсоплазмоза (схема третьего ряда): 5 мг/кг триметоприма внутрь или в/в 2 раза в сутки (Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1992; 11:125; Antimicrob Agents Chemother 1998; 42:1346).

Isospora: 160/800 мг внутрь 2–3 раза в сутки в течение 2–4 недель; может потребоваться поддерживающая терапия в дозе 160/800 мг 1–2 раза в сутки. Рекомендации IDSA: 160/800 мг 2 раза в сутки в течение 7–10 дней, потом 160/800 мг 3 раза в неделю или 1 таблетка Фанзидара в неделю в течение неопределенного времени.

Сальмонеллез: 160/800 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 5–7 дней; при рецидиве курс лечения >14 дней.

Nocardia: 4–6 таблеток по 160/800 мг в сутки ≥6 месяцев.

Инфекции мочевыводящих путей: 1–2 таблетки по 160/800 мг в сутки в течение 3–14 дней.

Профилактика цистита: 1/2 таблетки по 80/400 мг 1 раз в сутки.

АКТИВНОСТЬ: ТМП-СМК эффективен в лечении или профилактике инфекций, вызываемых P. carinii, чувствительных к метициллину S. aureus, Legionella, Listeria, а также распространенных возбудителей инфекций мочевыводящих путей. Недавние исследования выявили рост частоты мутаций гена дигидроптероатсинтетазы у P. carinii, приводящих к повышению резистентности к сульфаниламидам и дапсону (J Infect Dis 1999; 180:1969); клиническая значимость этого явления неясна, но считается несущественной, поскольку наличие мутаций резистентности очень редко служит причиной неблагоприятного исхода лечения (J Infect Dis 2000; 182:1192; J Infect Dis 2000;

300

182:551; JAMA 2001; 286:2450; Lancet 2001; 358:545). На сегодняшний день около 15–30%

штаммов S. pneumoniae резистентны к ТМП-СМК (Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:2651;

N Engl J Med 2000; 343:1917).

ФАРМАКОКИНЕТИКА:

Биодоступность: >90% всасывается при пероральном приеме (оба препарата).

Т1/2: триметоприм — 8–15 часов; сульфаметоксазол — 7–12 часов.

Выведение: с мочой; период полувыведения при острых заболеваниях почек увеличивается до 24 часов для триметоприма и до 22–50 часов для сульфаметоксазола.

Почечная недостаточность: клиренс креатинина >50 мл/мин — обычная доза; 10–50 мл/мин

— половина дозы; <10 мл/мин — фирма-производитель не рекомендует применять препарат, но можно использовать 1/2–⅓ дозы.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ: наблюдались у 10% пациентов без ВИЧ-инфекции и у 50% ВИЧ-инфи- цированных пациентов. Описанный выше метод постепенного повышения дозы ТМП-СМК позволяет снизить частоту и интенсивность побочных реакций на 50% (J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 24:337), за исключением истинных реакций гиперчувствительности. Преобладает мнение, что при ВИЧ-инфекции нарушается метаболизм ТМП-СМК с образованием токсичных метаболитов, которые и вызывают большинство побочных реакций. Предполагаемая польза от постепенного наращивания дозы препарата или десенсибилизации состоит в том, чтобы дать возможность ферментативным системам, участвующим в метаболизме препарата, повысить свою активность.

Наиболее частые: тошнота, рвота, зуд, сыпь, жар, нейтропения, повышение активности трансаминаз. Многие ВИЧ-инфицированные пациенты могут продолжать прием препарата, несмотря на побочные реакции (расстройства ЖКТ и сыпь), если симптомы не заставляют отказываться от обычного образа жизни; при химиопрофилактике пневмоцистной пневмонии можно уменьшить дозу, обычно после перерыва в приеме лекарства (на 1–2 недели), или провести десенсибилизацию (см. ниже). Механизм большинства сульфаниламидных реакций неясен; также неясна причина повышенной частоты побочных реакций у ВИЧ-инфи- цированных.

Сыпь: наиболее часто эритематозная, макуло-папулезная, кореподобная и/или зудящая сыпь, обычно возникает на 7–14 день после начала терапии. Реже наблюдаются многоформная эритема, эпидермальный некролиз, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, крапивница и пурпура Шенлейна-Геноха.

Расстройства ЖКТ обычно проявляются тошнотой, рвотой, потерей аппетита и болями в животе; редко в качестве побочных реакций бывают диарея (колит), вызванная C. difficile, и панкреатит.

Гематологические побочные реакции включают нейтропению, анемию и/или тромбоцитопению. Частота анемии повышается у пациентов с ВИЧ-инфекцией и с дефицитом фолиевой кислоты. В некоторых случаях эффективен лейковорин (5–15 мг/сут), но лейковорин не рекомендуется назначать всем больным с анемией.

Неврологическая токсичность проявляется тремором, атаксией, апатией и клонусом стоп; быстро проходит при прекращении приема препарата.

Был описан гепатит с холестатической желтухой и некрозом печени.

Гиперкалиемия у 20–50% пациентов, принимавших триметоприм в дозах >15 мг/кг/сут

(N Engl J Med 1993; 328:703).

Менингит (Am J Med Sci 1996; 312:27).

ПРОТОКОЛ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОЙ ДЕСЕНСИБИЛИЗАЦИИ ИЛИ «ДЕТОКСИФИКАЦИИ»:

301

Быстрая десенсибилизация (Clin Infect Dis 1995; 20:849): последовательные 10-кратные разведения суспензии для приема внутрь (40 мг триметоприма, 200 мг сульфаметоксазола в 5 мл), принимать каждый час в течение 4 часов (см. таблицу 6-43).

Примечание: проспективное исследование не выявило различий в результатах лечения у пациентов, которым перед повторным назначением препарата проводили десенсибилизацию, и у пациентов, которым ее не проводили (Biomed Pharmacother 2000; 54:45).

Таблица 6-43. Режим быстрой десенсибилизации

Время (часы)	Доза (ТМП-СМК)	Раствор
0	0,004/0,02 мг	1:10 000 (5 мл)
1	0,04/0,2 мг	1:1000 (5 мл)
2	0,4/2,0 мг	1:100 (5 мл)
3	4/20 мг	1:10 (5 мл)
4	40/200 мг	5 мл
5	160/800 мг	Таблетка

8-дневный протокол: прием последовательных разведений суспензии для приема внутрь (40 мг триметоприма, 200 мг сульфаметоксазола в 5 мл); разведения готовятся в аптеке. Препарат дается 4 раза в сутки в дозах 1 мл, 2 мл, 4 мл и 8 мл в указанных ниже концентрациях на протяжении 7 дней.

Таблица 6-44. 8-дневный протокол десенсибилизации

День	Раствор
1	1:1 000 000
2	1:100 000
3	1:10 000
4	1:1000
5	1:100
6	1:10
7	1:1
8	Стандартная суспензия — 1 мл (40 мг СМК и 8 мг ТМП)
≥9	1 таблетка 160/800 мг в сутки

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: повышение уровня пероральных антикоагулянтов, фенитоина и прокаинамида. Риск развития мегалобластической анемии при приеме метотрексата.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. В экспериментах на животных выявлен тератогенный эффект. Не наблюдалось никаких врожденных пороков развития у 35 детей, рожденных женщинами,

302