2 курс / Микробиология 1 кафедра / Доп. материалы / Клинический_подход_к_лечению_ВИЧ_инфекции_Джон_Бартлетт,_Джоэл_Галлант

принимавшими ТМП-СМК в первом триместре. Следует применять с осторожностью из-за риска развития билирубиновой энцефалопатии, хотя не было ни одного сообщения о ее возникновении

(Clin Infect Dis 1995; 21[suppl 1]:S24).

ТРИЗИВИР (Trizivir) — см. также Зидовудин (Zidovudine); Ламивудин (Lamivudine); Абакавир (Abakavir) (GlaxoSmithKline)

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: покрытые пленкой таблетки, содержащие зидовудин 300 мг + ламивудин 150 мг + абакавир 300 мг по цене 18,48 долл., или 13 493 долл. в год (234,50 долл. в неделю).

ФИНАНСОВАЯ ПОМОЩЬ: 800-722-9294.

ИНФОРМАЦИЯ О ПРЕПАРАТЕ: 800-334-0089.

РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ:1 таблетка внутрь 2 раза в сутки вместе с едой или без нее.

КЛАСС: нуклеозидный аналог.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ:

В клиническом испытании CNA 3003 сравнивали эффективность комбинации зидовудин +

ламивудин + абакавир и комбинации зидовудин + ламивудин у 173 пациентов, не получавших ранее АРТ, с количеством лимфоцитов CD4 >100 мкл-1. Через 24 недели у 70% пациентов в

группе, получавшей три НИОТ, уровень вирусной нагрузки был <400 копий/мл, а количество лимфоцитов CD4 увеличилось в среднем на 86 мкл-1. Через 48 недель вирусологический эффект остался прежним, однако при анализе подгрупп пациентов было выявлено, что только

у33% пациентов с исходной вирусной нагрузкой >100 000 копий/мл был достигнут уровень вирусной нагрузки <400 копий/мл (VI CROI, Чикаго, Иллинойс, 1999, тезисы 16).

В клиническом испытании CNA 3005 сравнивали эффективность комбинаций зидовудин +

ламивудин + абакавир и индинавир + зидовудин + ламивудин у 562 пациентов, ранее не получавших АРТ, с количеством лимфоцитов CD4 >100 мкл-1. Согласно ITT анализу, через 48 недель у 51% пациентов в обеих группах уровень вирусной нагрузки составил <400 копий/мл; прирост количества лимфоцитов CD4 был также сопоставим в обеих группах (XL ICAAC, Торонто, Канада, 1999, тезисы 505). Исследование генотипической резистентности при неудачном лечении тремя НИОТ выявило вирус дикого типа или мутации гена обратной транскриптазы в кодоне 184 (VII CROI, Сан-Франциско, Калифорния, 2000, тезисы 331).

В клиническом испытании TRIZAL (AZL 30002) 209 пациентов были рандомизированы для продолжения исходной ВААРТ или перехода на прием комбинации зидовудин + ламивудин + абакавир после достижения уровня вирусной нагрузки <50 копий/мл на фоне ВААРТ. Через 24 недели неудача (вирусная нагрузка >400 копий/мл) была зарегистрирована у 20% пациентов, которые перешли на прием трех НИОТ, и у 17% продолжавших ВААРТ по первоначальной схеме. У пациентов, принимавших три НИОТ, наблюдалось значительное снижение холестерина и триглицеридов в сыворотке крови (VIII CROI, Чикаго, Иллинойс, 2001, тезисы 316).

Клиническое испытание CAN 3014 представляло собой рандомизированное открытое многоцентровое исследование, в котором сравнивалась эффективность абакавира и индинавира в комбинациях с зидовудином и ламивудином (Комбивиром) (I Конференция IAS, Буэнос-Айрес, 2001, тезисы 63). Всего принимало участие 342 пациента. Согласно ITT анализу, уровень вирусной нагрузки <400 копий/мл был достигнут у 66% пациентов в группе абакавира и

у50% пациентов в группе индинавира (р<0,002). При анализе лечебного эффекта (as-treated) были получены показатели 85% и 83% соответственно. При анализе данных только пациентов с исходным уровнем вирусной нагрузки >100 000 копий/мл было выявлено, что снижение вирусной нагрузки до уровня <400 копий/мл в группах абакавира и индинавира наблюдалось у 60% против 51% при ITT анализе, и 70% против 79% — при анализе лечебного эффекта, а снижение вирусной нагрузки до уровня <50 копий/мл — у 48% против 46% при ITT анализе, и

303

59% против 73% при анализе лечебного эффекта. В данном открытом исследовании степень соблюдения режима приема препаратов была значительно лучше в группе абакавира.

Преимущества:

Самый простой режим приема препаратов с наименьшим количеством принимаемых таблеток.

По-видимому, в меньшей степени, чем ИП-содержащие режимы, вызывает гипертриглицеридемию, гипергликемию и жировые отложения.

Сохраняет возможность приема ИП и ННИОТ в будущем.

В рекомендациях ВОЗ и IAS-USA отнесен к «схемам выбора» для начальной терапии (JAMA

2002; 288:222).

Недостатки:

Может быть менее эффективен, чем режимы ВААРТ, содержащие ИП и ННИОТ, при исходном уровне вирусной нагрузки >100 000 копий/мл.

Реакции гиперчувствительности (абакавир) и проблемы с переносимостью (зидовудин).

Таблица 6-45. Тризивир

	Зидовудин		Ламивудин		Абакавир
Биодоступность	60%		86%	80%
Выведение	Метаболизируется в печени		Метаболизируется		Метаболизируется →
	→ выводится почками				выводится почками
Т1/2 в сыворотке	1,1 часа		5–7 часов		1,5 часа
внутриклеточный	3 часа		12 часов		3,3 часа
Лекарственные	Не рекомендуется назначать		Нет		Нет
взаимодействия	в комбинации со ставудином
	и препаратами, угнетающими
	костный мозг
Побочные реакции		Расстройства ЖКТ	Нет		Реакция
		Анемия			гиперчувствительности,
					особенно в первые 6 недель;
		Нейтропения			может протекать очень
		Астения			тяжело
Резистентность	41L, 67N, инсерция T69, 70R,		44D, 118l,		41L, 65R, 67N, инсерция T69,
	151M, 210W, 215Y/F, 219Q/E		инсерция T69,		70R, 74V, 115F, Q151M, 184V,
			151M, M184V		210W, 215Y/F, 219Q/E

ФАРМАКОКИНЕТИКА, ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ И МУТАЦИИ РЕЗИСТЕНТНОСТИ: см. отдельные препараты — зидовудин, ламивудин и абакавир.

БЕРЕМЕННОСТЬ: класс С.

ВАЛАЦИКЛОВИР (Valacyclovir) — См. Ацикловир (Acyclovir)

304

ВАЛЬГАНЦИКЛОВИР (Valganciclovir) — См. Ганцикловир (Ganciclovir)

ВАНКОМИЦИН (Vancomycin)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Ванкоцин (Eli Lilly) или генерическое.

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ:

Для парентерального введения: порошок для приготовления раствора для парентерального введения во флаконах 0,5 г — 12,61 долл.

Для приема внутрь: таблетки 125 мг — 6,40 долл. (10-дневный курс стоит 256 долл.); флаконы по 500 мг (4 дозы для приема внутрь) — 5,76 долл. (5,76 долл. в сутки).

КЛАСС: трициклический гликопептидный антибиотик.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ: системные инфекции, вызванные метициллин-резистентными S. aureus и S. epidermidis, инфекции, вызванные другими грамположительными бактериями у пациентов с аллергией на пенициллин: 1 г (в/в инфузия продолжительностью ≥1 часа) каждые 12 часов (± рифампин или гентамицин). Колит, вызванный C. difficile: 125 мг внутрь четыре раза в сутки в течение 10 дней. Стандартные дозы: 1 г в/в каждые 12 часов; внутрь 125 мг четыре раза в сутки (C. difficile).

АКТИВНОСТЬ: почти все грамположительные бактерии, в том числе все S. аureus, чувствительны к препарату; 5–20% госпитальных штаммов Enterococcus faecium резистентны к нему.

ФАРМАКОКИНЕТИКА:

Биодоступность: не всасывается при приеме внутрь, но может накапливаться в сыворотке крови при воспалении кишечника у больных почечной недостаточностью.

Т1/2: 4–6 часов.

Выведение: с мочой.

Коррекция дозы при почечной недостаточности: клиренс креатинина >50 мл/мин — 15 мг/кг в/в каждые 12 часов; 10–50 мл/мин — 15 мг/кг 1 раз в 1–3 дня; <10 мл/мин — 15 мг/кг 1 раз в

3–7 дней.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ:

Синдром «красного человека»: гипотензия, гиперемия лица и верхней половины туловища ± одышка, крапивница, зуд и/или свистящее дыхание, обусловленные высвобождением гистамина из тучных клеток. Выраженность данного синдрома напрямую зависит от скорости инфузии. Обычно первые проявления появляются вскоре после начала инфузии; могут потребоваться антигистаминные препараты, кортикостероиды или в/в введение растворов; у большинства пациентов состояние улучшается при снижении дозы, увеличении продолжительности инфузии и/или предварительное введение антигистаминных средств.

Ототоксичность и нефротоксичность: встречается нечасто, риск повышается при почечной недостаточности, применении высоких доз препарата, длительном приеме препарата и при одновременном приеме нефротоксичных или ототоксичных препаратов. Многие специалисты убеждены, что выпускаемый в настоящее время ванкомицин сам по себе не обладает нефротоксичностью, но усиливает нефротоксичность других препаратов, например, аминогликозидов. Связь с уровнями в сыворотке неясна, как и их величина, значимая для отслеживания токсичности.

Тромбофлебит и боли в месте инфузии.

Реакции гиперчувствительности встречаются редко; большинство реакций возникают вследствие высвобождения гистамина при быстром введении препарата.

ВИБРАМИЦИН (Vibramycin) — см. Доксициклин (Doxycycline)

305

ВИДЕКС (Videx) — см. Диданозин (Didanosine)

ВИРАСЕПТ (Viracept) — см. Нелфинавир (Nelfinavir)

ВИРАМУН (Viramune) — см. Невирапин (Nevirapine)

ВИТРАСЕРТ (Vitrasert) — см. Ганцикловир (Ganciclovir)

ВИТРАВИН (Vitravene) — см. Фомивирсен (Fomivirsen)

ВОРИКОНАЗОЛ (Voriconazole)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Vfend (Pfizer).

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: таблетки: 50 мг, 200 мг — 50 долл.; порошок для приготовления раствора для в/в введения во флаконах: 200 мг — 127 долл.

КЛАСС: триазол.

РЕЖИМЫ:

Для приема внутрь: 200 мг внутрь 3 раза в сутки (нагрузочная доза) — в первые сутки, затем 200–300 мг внутрь 2 раза в сутки.

Внутривенно: 6 мг/кг в/в 2 раза с интервалом 12 часов (нагрузочная доза), затем 3–4 мг/кг в/в каждые 12 часов.

Печеночная недостаточность: назначать половину стандартной дозы (классы А и В по Чайльд-Пью).

Почечная недостаточность: назначать стандартную дозу для приема внутрь.

АКТИВНОСТЬ IN VITRO. Активен против большинства видов Candida, включая штаммы,

устойчивые к флуконазолу. Активен против >98% С. albicans, C. krusei, C. tropicalis и C. parapsilosis (Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:1032; J Med Microbiol 2002; 51:479; J Clin Microbiol 2002; 40:852). Высокоактивен против большинства видов Aspergillus; более активен in vitro, чем итраконазол (J Infect Chemother 2000; 6:101; Clin Infect Dis 2002; 34:563; Clin Micro 2002; 40:2648;

Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:1032). Зигомицеты (мукоровые грибки) менее чувствительны

(Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:2708;	Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:1581;
Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:1032).	Активность против Scedosporium apiospermum

(Pseudoallescheria boydii) варьирует (Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:62). Большинство дерматофитов чувствительны к препарату (Antimicrob Agents Chemother 2001; 45:2524). C. neoformans обычно высокочувствительны; препарат более активен против этого возбудителя in vitro , чем итраконазол и флуконазол (Eur J Clin Microbiol 2000; 19:317; Antimicrob Agents Chemother 1999; 43:1463; Antimicrob Agents Chemother 1999; 43:169).

УТВЕРЖДЕНИЕ FDA. Вориконазол утвержден FDA для лечения инвазивного аспергиллеза и тяжелых инфекций, вызываемых Scedosporium apiospermum и Fusarium spp.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ: в основном клиническом испытании сравнивали эффективность вориконазола (6 мг/кг в/в 2 раза с интервалом 12 часов, затем 4 мг/кг в/в каждые 12 часов ≥7 дней, затем внутрь 200 мг 2 раза в сутки) и амфотерицина В (1,0–1,5 мг/кг/сут в/в) у 277 пациентов с инвазивным аспергиллезом. В группе вориконазола значительно чаще наблюдался ответ на терапию (53% против 32%), были лучше показатели выживаемости больных за период наблюдения 12 недель (71% против 58%), и реже возникали побочные эффекты, обусловленные токсичностью препарата (N Engl J Med 2002; 347:408).

ФАРМАКОКИНЕТИКА:

Биодоступность при приеме внутрь: 96%; снижение AUC на 24% при приеме с пищей с повышенным содержанием жиров.

306

Проникновение в ЦНС: предварительные данные показывают, что в СМЖ достигается эффективный уровень препарата (Br J Haematol 1997; 97:663).

Нагрузочная доза: первые сутки; без нагрузочной дозы, при введении только поддерживающих доз требуется 6 дней для достижения стабильной концентрации препарата в крови.

Метаболизм: метаболизируется в основном изоферментами CYP2C19 системы цитохрома Р-450. Более 94% продуктов метаболизма выделяется с мочой; метаболиты обладают незначительной активностью или совсем неактивны против грибков; <2% вещества, вводимого парентерально, выделяется с мочой.

Печеночная недостаточность: повышение AUC в 2,3 раза — назначать 100 мг 2 раза в сутки.

Уровни: ожидаемый уровень ≥0,5 мкг/мл.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: в зависимости от индукции или ингибирования ферментов цитохрома Р-450 (Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:3091).

Препараты, одновременный прием которых с вориконазолом противопоказан: снижают уровни вориконазола: рифампин, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал; вориконазол повышает уровни следующих препаратов: сиролимуса, терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида, хинидина, алкалоидов спорыньи.

Коррекция доз при одновременном приеме

Циклоспорин: вориконазол повышает уровни циклоспорина; назначать циклосприн в половинной дозе и отслеживать его уровни.

Такролимус: вориконазол повышает уровни такролимуса в два раза; назначать треть дозы такролимуса.

Варфарин: увеличивает протромбиновое время, требуется тщательное наблюдение.

Статины: ожидаемое повышение уровней статинов; снизить дозу статина.

Бензодиазепины: ожидается повышение уровней мидазолама, триазолама + альпразолама; снизить дозу бензодиазепина.

Блокаторы кальциевых каналов: ожидается повышение уровней фелодипина, возможно, необходимо уменьшение дозы.

Препараты сульфонилмочевины: ожидается повышение уровней толбутамида, глипизида + глибурида, слежение за уровнем глюкозы в крови.

Алкалоиды барвинка: ожидается повышение уровней винкристина + винбластина; уменьшить дозу для снижения нейротоксичности.

Фенитоин: снижает уровни вориконазола, назначать двойную дозу вориконазола для приема внутрь и отслеживать уровни фенитоина.

Омепразол: уровни удваиваются, назначать омепразол в половинной дозе.

ИП: индинавир — не влияет ни на один из лекарственных препаратов; другие ИП могут повышать уровни саквинавира, ампренавира и нелфинавира, а они, в свою очередь, могут повышать уровни вориконазола.

ННИОТ: уровни вориконазола могут повышать делавирдин или ифавиренц, а снижать — невирапин или ифавиренц, требуется отслеживание уровней препарата.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ:

Со стороны органов зрения: развиваются наиболее часто; 30% в клинических испытаниях; включают нарушении зрительного восприятия, изменение цветового зрения, нечеткость зрения и/или светобоязнь. Изменения дозозависимы, обратимы и редко требуют прекращения терапии, но пациенты должны быть предупреждены о них.

307

Сыпь в 6% случаев, включая редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона, многоформной эритемы и токсического эпидермального некролиза.

Гепатотоксичность: повышение активности трансаминаз в 13% случаев; обычно проходит при продолжении приема препарата. Тяжелые нарушения функции печени встречаются редко, но фирма-производитель препарата рекомендует регулярно определять активность ферментов печени.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория D. В экспериментах на грызунах выявлено тератогенное действие; вызывает также пороки развития у кроликов.

ВинРо (WinRho) — см. Анти-D-иммуноглобулин (Rho (D) Immune globulin)

КСАНАКС (Xanax) — см. Альпразолам (Alprazolam)

ЗАЛЬЦИТАБИН (Zalcitabine)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Хивид (Roche).

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: таблетки: 0,375 мг — 2,18 долл., 0,75 мг — 2,73 долл. (стоимость в год — 2 989 долл.).

ПРОГРАММА ФИНАНСОВОЙ ПОМОЩИ: 800-282-7780.

КЛАСС: нуклеозидный аналог.

ПОКАЗАНИЯ. В исследовании ACTG 155 добавление зальцитабина после ≥6 месяцев лечения зидовудином не дало четких преимуществ по двум клиническим параметрам — замедление прогрессирования заболевания и увеличение продолжительности жизни (Ann Intern Med 1994; 122:24). ACTG 175 подтвердило эти результаты, но также продемонстрировало, что комбинация зальцитабина и зидовудина превосходила по эффективности монотерапию зидовудином у ранее не получавших зидовудин пациентов с количеством лимфоцитов CD4 200–500 мкл-1 (N Engl J Med

1996; 335:1081).

ДОЗА: 0,75 мг внутрь 3 раза в сутки, независимо от приема пищи.

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. Мутации в гене обратной транскриптазы, вызывающие резистентность — 69D/N/A, 74V, 184V. Мутации 74 и 184V подавляют резистентность к зидовудину. По-видимому, резистентность к зальцитабину встречается нечасто при приеме комбинированной терапии

(J Acquir Immune Defic Syndr 1994; 7:135; J Infect Dis 1996; 173:1354). В исследовании Delta 1 не было обнаружено мутаций, вызывающих резистентность к зальцитабину, после 112 недель лечения (Lancet 1996; 348:283). Чувствительность к зальцитабину также снижается при наличии МРАТ.

ФАРМАКОКИНЕТИКА:

Биодоступность: 70–88%.

Т1/2: 1,2 часа.

Внутриклеточный Т1/2: 3 часа; уровни в СМЖ: 20% от уровней в сыворотке крови (соотношение концентраций в СМЖ и плазме составляет 0,09–0,37).

Выведение: выведение с мочой — 70%.

Коррекция дозы при острой почечной недостаточности: клиренс креатинина >50 мл/мин —

0,75 мг внутрь 3 раза в сутки; клиренс креатинина 10–50 мл/мин — 0,75 мг внутрь 2 раза в сутки; клиренс креатинина <10 мл/мин — 0,75 мг внутрь 1 раз в сутки. Диализ — предположительно 0,75 мг следует принимать после диализа.

308

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ:

Нейропатия: основное клиническое проявление токсичного действия препарата — периферическая нейропатия, отмеченная у 17–31% пациентов в ходе начальных испытаний препарата. Это чаще, чем при приеме диданозина или ставудина (N Engl J Med 1996; 335:1099). Характерна двусторонняя сенсомоторная нейропатия с нарушением чувствительности и жжением в дистальных отделах конечностей, возникающая обычно после 2–6 месяцев приема препарата, после чего появляется стреляющая или ноющая постоянная боль. Обычно симптомы постепенно исчезают после немедленного прекращения приема препарата; при продолжении терапии они могут стать необратимыми и потребовать назначения наркотических анальгетиков. Риск возникновения нейропатии зависит от дозы и продолжительности приема зальцитабина. Боль, требующая применения наркотиков, или прогрессирующая боль на протяжении ≥1 недели служит противопоказанием к дальнейшему приему препарата; пациентам с умеренным болевым синдромом, не усиливающимся со временем, можно в дальнейшем попытаться вновь назначить препарат в половинной дозе.

Стоматит и афтозные язвы пищевода: наблюдаются в 2–4% случаев (Ann Intern Med 1992; 117:133) и обычно проходят при продолжении приема зальцитабина.

Панкреатит: возникает у <1% пациентов, чаще у тех, кто болел панкреатитом раньше, или у тех, у кого на момент начала лечения активность амилаз была повышена.

Сыпь: часто возникает после 10–14 дней лечения; красная макулопапулезная сыпь на теле и конечностях, обычно исчезает самопроизвольно.

Общие побочные реакции, характерные для всего класса препаратов: НИОТ могут вызывать лактацидоз и жировую дистрофию печени. Зальцитабин обладает сильной митохондриальной токсичностью.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: необходимо применять с осторожностью или не применять одновременно с препаратами, вызывающими периферическую нейропатию: диданозином, ставудином, этамбутолом, цисплатином, дисульфирамом, этионамидом, изониазидом, фенитоином, винкристином, глютетимидом, препаратами золота, гидралазином, а также в сочетании с длительными курсами лечения метронидазолом.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. В дозах, в 1000 раз превышающих терапевтические, оказывает тератогенное действие и вызывает смерть плода; исследования канцерогенности — лимфомы тимуса у грызунов; исследование проникновения через плаценту у макак резус: соотношение концентраций в пуповинной крови и крови матери составляет 0,3–0,5; испытания с участием людей не проводились.

ЗЕРИТ (Zerit) — см. Ставудин (Stavudine)

ЗИАГЕН (Ziagen) — см. Абакавир (Abacavir)

ЗИДОВУДИН (Zidovudine, AZT, ZDV)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Ретровир, Комбивир (зидовудин + ламивудин), Тризивир (зидовудин +

ламивудин + абакавир) (GlaxoSmithKline).

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: капсулы 100 мг — 2,05 долл., таблетки 300 мг — 6,15 долл. (стоимость в год — 4 490 долл.). Раствор для в/в введения в ампулах: 10 мг/мл — 16,74 долл. за 20 мл (200 мг). Таблетки Комбивир: 150 мг ламивудина + 300 мг зидовудина — 11,42 долл. за таблетку. Таблетки Тризивир: 150 мг ламивудина + 300 мг абакавира + 300 мг зидовудина — 18,50 долл. за таблетку.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-722-9294.

КЛАСС: нуклеозидный аналог.

309

ДОЗЫ:

Зидовудин внутрь: 300 мг 2 раза в сутки, 200 мг 3 раза в сутки; независимо от приема пищи.

Комбивир: 1 таблетка 2 раза в сутки.

Тризивир: 1 таблетка 2 раза в сутки.

Зидовудин в/в (ACTG 076 протокол химиопрофилактики во время родов): 2 мг/кг в/в в течение 1 часа, потом 1 мг/кг/час до родов.

ПРИМЕЧАНИЕ: с осторожностью применять одновременно с рибавирином.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ: утвержден FDA в 1987 году на основе результатов контролируемого клинического испытания, которые продемонстрировали значительное краткосрочное преимущество этого препарата в предотвращении оппортунистических инфекций, приводящих к СПИДу и летальному исходу (N Engl J Med 1987; 317:185). Ранние исследования (ACTG 019, 076, 175, Concord и др.) символизировали начало эпохи антиретровирусной терапии. Несмотря на 15 лет применения, всего около 2% штаммов, передающихся в последнее время, резистентны к зидовудину (N Engl J Med 2002; 347:385). Зидовудин часто используется в сочетании с ламивудином (Комбивир), диданозином, либо абакавиром и ламивудином (Тризивир) в качестве нуклеозидного компонента схем ВААРТ. Эффективность таких схем надежно установлена. Результаты исследования ACTG 384 показали, что комбинация зидовудин + ламивудин + ифавиренц превосходит по эффективности комбинацию диданозин + ставудин + ифавиренц, но при комбинировании этих пар НИОТ с невирапином преимуществ выявлено не было (XIV Международная конференция по СПИДу, Барселона, июль 2002, тезисы LB20a).

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ: МРАТ — 41L, 67N, 70R, 210W, 215Y/F, 219Q/E. При наличии 3–6 мутаций возникает снижение чувствительности в 100 раз. В 5–10% случаев на фоне приема зидовудина + диданозина формируется комплекс Q51M; в еще большем количестве случаев возникает инсерция Т69; обе эти мутации вызывают резистентность высокого уровня к зидовудину, диданозину, зальцитабину, ставудину, ламивудину и абакавиру. Мутация М184V, вызывающая резистентность высокого уровня к ламивудину, замедляет или восстанавливает чувствительность к зидовудину при отсутствии других МРАТ. Исследования вирусов, выделенных на ранней стадии ВИЧ-инфекции, показывают, что у 2–10% выделенных изолятов имеются генотипические мутации, приводящие к снижению чувствительности к зидовудину (N Engl J Med 2002; 347:385).

ФАРМАКОКИНЕТИКА:

Биодоступность: 60%; пища с высоким содержанием жиров может снизить всасывание. Уровень в СМЖ: 60% от уровня в сыворотке крови (соотношение СМЖ:плазма = 0,3–1,35) (Lancet 1998; 351:1547).

Т1/2: 1,1 часа; при нарушении работы почек — 1,4 часа.

Внутриклеточный Т1/2: 3 часа.

Выведение: метаболизируется печенью до глюкуронида зидовудина, который выводится с мочой.

Коррекция дозы при почечной или печеночной недостаточности: выводится с мочой в виде активного вещества (14–18%) и метаболита — глюкуронида зидовудина (60–74%). При острой почечной недостаточности (клиренс креатинина <18 мл/мин) период полувыведения зидовудина увеличивается с 1,1 до 1,4 часа, а период полувыведения глюкуронида зидовудина — с 0,9 до 8,0 часов. Рекомендуемые дозы: при СКФ >10 мл/мин — 300 мг 2 раза в сутки; при СКФ <10 мл/мин — 300 мг/сут; на фоне гемодиализа или перитонеального диализа — 300 мг/сут. При острой печеночной недостаточности некоторые специалисты рекомендуют назначать 100 мг 3 раза в сутки.

310

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ:

Субъективные: расстройства ЖКТ, изменение вкусовых ощущений (дисгевзия), бессонница, миалгия, астения, недомогание и/или головная боль, которые встречаются часто и дозозависимы (Ann Intern Med 1993; 118:913). Большинству пациентов помогает симптоматическое лечение.

Угнетение костного мозга: зависит от состояния костного мозга, применяемых доз, продолжительности лечения, стадии болезни. Возможна анемия на 4–6 неделе приема препарата, нейропатия обычно развивается через 12–24 недель. При обследовании костного мозга у пациентов с анемией, вызванной приемом зидовудина, изменения могут отсутствовать, или может выявляться снижение количества предшественников эритроцитов. При анемии

тяжелой степени прекращают прием зидовудина или назначают одновременный прием эритропоэтина. При нейтропении (общее количество нейтрофилов <750 мкл-1) прекращают прием зидовудина или назначают одновременный прием Г-КСФ.

Миопатия: редкое дозозависимое осложнение, возможная причина — митохондриальная токсичность. Клиническими признаками служат слабость мышц ног и ягодиц, повышение активности ЛДГ и КФК; при биопсии мышц выявляются изменения мышечных волокон в виде феномена «рваных красных волокон», аномальные митохондрии (N Engl J Med 1990; 322:1098); реакция на прекращение приема зидовудина происходит в течение 2–4 недель.

Гепатит с обратимыми повышениями уровней активности трансаминаз, иногда в первые 2–3 недели после начала лечения.

Общие побочные эффекты, характерные для всего класса препаратов: считается, что все НИОТ вызывают лактацидоз, часто с жировой дистрофией печени, но в большей степени этот побочный эффект характерен для ставудина и зальцитабина, и в меньшей степени — для диданозина и зидовудина. Это осложнение необходимо заподозрить у пациентов с повышенной утомляемостью, болями в животе, тошнотой, рвотой и одышкой. Лабораторные анализы показывают повышение уровня лактата в сыворотке крови, повышение активности КФК, АЛТ и/или ЛДГ, снижение уровня бикарбонатов в сыворотке крови. КТ брюшной полости или биопсия печени могут выявить признаки жировой дистрофии печени. Это осложнение представляет угрозу для жизни. Беременные и женщины, страдающие ожирением, принадлежат к группе повышенного риска. Необходимо прекратить прием НИОТ или заменить препарат на другой НИОТ, обладающий низкой митохондриальной токсичностью.

Изменение цвета ногтей: иссиня-черная полоска у основания ногтей появляется через 2–6 недель терапии.

Канцерогенность: продолжительное введение высоких доз препарата мышам приводило к возникновению опухолей влагалища; канцерогенный эффект при применении у людей неизвестен.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: аддитивный или синергический эффект против ВИЧ при одновременном применении с диданозином, зальцитабином, абакавиром, альфа-интерфероном и фоскарнетом in vitro; антагонизм с рибавирином, ганцикловиром, а также ставудином; зидовудин и ставудин не должны приниматься одновременно из-за антагонизма in vitro и in vivo. Клиническое значение взаимодействия с ганцикловиром и рибавирином неизвестно. Метадон повышает уровни зидовудина на 30–40%; зидовудин не влияет на уровни метадона (J Acquir Immune Defic Syndr 1998; 18:435). Зидовудин нельзя принимать одновременно с ганцикловиром из-за выраженного угнетения костного мозга. Следует осторожно применять другие препараты, подавляющие костный мозг: ТМП-СМК, дапсон, пириметамин, флуцитозин, интерферон, адриамицин, винбластин, сульфадиазин, винкристин, амфотерицин В и гидроксимочевину. Пробенецид повышает уровни зидовудина, но при одновременном приеме наблюдается высокая частота кожных реакций на пробенецид.

311

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Рекомендуется беременным после первого триместра для профилактики перинатальной передачи.

В экспериментах на грызунах препарат оказывал тератогенное действие при применении доз, близких к летальным. Исследования на людях выявили, что соотношение концентраций препарата в пуповинной крови и крови матери составляет 0,85. Длительное введение высоких доз препарата беременным самкам грызунов приводило к развитию плоскоклеточных карцином влагалища у 3–12% новорожденных самок (Fund Appl Toxicol 1996; 32:148). Распространение результатов этих исследований на людей сомнительно, поскольку дозы, вводимые грызунам, были в 10–12 раз выше, чем применяемые у людей; кроме того, зидовудин в организме человека в значительной степени метаболизируется, тогда как зидовудин у мышей выделяется в неизмененном виде с мочой. Французские исследователи выявили признаки митохондриальной токсичности с неврологическими последствиями у 12 младенцев, подвергшихся внутриутробному воздействию зидовудина (Lancet 1999; 354:1084). Анализ данных новорожденных из исследования ACTG 076 и анализ нескольких когорт с данными о 20 000 новорожденных, подвергавшихся воздействию зидовудина, не выявили никаких неврологических, иммунологических, онкологических или кардиологических осложнений (N Engl J Med 2000; 343:759; N Engl J Med

2000; 343:805; AIDS 1998; 12:1805; JAMA 1999; 281:151; J Acquir Immune Defic Syndr 1999; 20:464). Экспертная комиссия Национального Института Здравоохранения (США) рассмотрела эти данные в январе 1997 года и пришла к выводу, что риск перинатальной передачи в значительной степени перевешивает гипотетические опасения о канцерогенном эффекте препарата при внутриутробном воздействии. Тем не менее, они советуют предупреждать беременных о подобном риске.

Обширные исследования и опыт четко подтверждают эффективность и безопасность зидовудина для снижения перинатальной передачи (N Engl J Med 1994; 331:1173). Это преимущество связано со снижением вирусной нагрузки у матери (N Engl J Med 1996; 335:1621), а также с другими факторами, которые еще не до конца изучены. Более современные исследования показывают, что показатели перинатальной передачи значительно ниже при ВААРТ, чем при монотерапии зидовудином (0% против 8,8%) (J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 29:484). Согласно действующим рекомендациям Службы охраны здоровья (США), беременным с вирусной нагрузкой >1000 копий/мл или количеством лимфоцитов CD4 <350 мкл-1 следует назначать ВААРТ, а в случае, когда количество лимфоцитов CD4 >350 мкл-1 и вирусная нагрузка <1000 копий/мл, можно ограничиться монотерапией зидовудином для профилактики перинатальной передачи.

ЗИТРОМАКС (Zithromax) — см. Азитромицин (Azithromycin)

ЗОВИРАКС (Zovirax) — см. Ацикловир (Acyclovir)

312