3. Біосинтез дезоксирибонуклеотидів. Утворення тимідинових нуклеотидів. Інгібітори біосинтезу дТмф як протипухлинні засоби.

3.Попередником дезоксирибонуклеотидів у клітинах є рибонуклеотиди у формі нуклеотиддифосфатів (НДФ) та нуклеозидтрифосфатів (НТД). Перетворення досягається шляхом відновлення гідроксильної групи при С2рибози з утв. 2дезоксиробози. Донором відновлюваних еквівалентів у цьому процесі є відновлений НАДФ. В цій реакції беруть участь: низькомолекулярний SН вмісний білок тіоредоксин і два окиснювально-відновлювальні ферменти (редуктази) – тіоредуктаза та рибонуклеотидредуктаза, що складають в сукупності електротранспортний ланцюг відновлення НДФ до дНДФ.

1) перенос водню від (НАДФН+Н+) на ФАД флавінового ферменту тіоредоксинредуктази;

2) перенос водню від відновленої тіоредоксинредуктази на SН групу тіоредоксину;

3) перенос водню від відновленого тіоредоксину на SН групу рибонуклеотидредуктазу;

4) перенос водню від відновлених сульфгідрильних груп рибонуклеотидредуктази на НДФ з утв дНДФ.

Утворення тимідинових нуклеотидів.

Біосинтез починається з тимідилату. Безпосереднім попередником дНДФ є дезоксиуридин-5-монофосфат, який з утв з дезоксиуридин-5-монофосфату внаслідок його фосфорилювання: дУДФ утв.дУМФ

Перетворення дУМФ на дТМФ- заключний крок в утв. Нуклеотиду, що потрібний для біосинтезу ДНК – відбувається шляхом метилування дУМФ.

Процес каталізується ферментом тимідилатсинтазою, коферментом якої є №5, №10-метилен-Н4-фолат, що в результаті реакції окислюється до дигідрофолату. Утв.тимідинових нуклеозид і трифосфатів відбувається за рахунок їх фосфорилювання АТФ.

Інгібітори біосинтезу дТМФ як протипухлинні засоби.

Біосинтез повних молекул не відбувається у фазі мітотичного спокою клітини і активується на стадіях клітинного циклу, що передують мітозу. У зв»язку з цим хім. Сполуки унеможливлюють подвоєння геномної ДНК та поділ клітин.

Механзім поділу злоякісних пухлин

1. Структурних аналогів дУМФ, що здатні до взаємодії з тимідилатсинтазою, блокуючи їх каталітичну дію за механізмом конкурентного інгібування;

2. Похідних стерину аміноптерину та метотраксану, що діють як її структурні аналоги і виступають як конкурентні інгібітори дигідрофолактредуктази.

4.Метаболізм ксенобіотиків: фази, залежність від будови, шляхів уведення в організм.

4.Ксенобіотики – чужорідні хім. Сполуки, які потрапляють в організм людини і тварини в процесі життєдіяльності (фарм препарати, засоби побутової хімії, косметичні засоби, харчові добавки (антиоксиданти, консерванти, барвники, пестициди, промислові отрути).

Процеси біотрансформації ксенобіотиків та ендогенних токсичних сполук складаються з двох фаз:

1-ша фаза – окислювально-відновлювальні та гідролітичні реакції, що каталізуються мембранозв»язаними ферментами ендоплазматичного ретикулума гепатоцитів. У результаті реакцій 1 фази утв. Функціональні групи: -ОН, -СООН, - SН, -NН2; таким чином ці реакції призводять до збільшення полярності ксенобіотика.

2-га фаза – ре5акції синтезу або кон»югації, що ґрунтуються на приєднанні до молекулярних продуктів 1-ї фази залишків глюкуронової, сірчаної кислот, гліцину, глютаміну, метального радикалу.

Білет № 33

1.Глутатіон. Будова та біологічні функції глутатіону.

1. Глутатіон - три пептид-у-глутатіміл-цистеїніл-гліцин, що має в своєму складі вільну сульфгідрильну групу.

Глутатіон міститься в клітинах тваринного організму у високій концентрації (близько 5мм). Глутатіон зворотно перетворюється з відновленої форми (Г-SН) дот окисленої (Г-S--S-Г) форми, відіграючи роль буфера SН груп.Біохімічна функція глутатіону в організмі пов»язана з відновленням і детоксикацією органічних пероксидів – похідних пероксиду водню НО-ОН, у молекулі якого один (гідро пероксиди) або обидва атоми водню (алкіл пероксиди) заміщені на алкільні радикали: R-О-О-Н R-О-О- R

2.Механізм дії гормонів білково-пептидної природи та похідних амінокислот. Фарм препарати – активатори та інгібітори активності фосфодіестераз.

2. Білково-пептидні гормони – численна група фізіологічно активних сполук із гормональними та нейромедіаторнимси властивостями, що продукуються в різних оорганах і тканинах та за своєю хім. Природою є поліпептидами (простими білками, глікопротеїнами, низькомолекулярними пептидами).

Біорегулятори – похідні амінокислот (біогенні амінні) катехоламіни, серотонін, гістамін, мелатонін.

І. Гормони гіпоталамуса (регулює активність гіпофіза і периферійних ендокринних залоз)

Соматоліберин – під впливомсоматотропіну стимулюється продукція і вивільнення в гіпофізі гормону росту.

Сомотостатин – гормон, що інгібує виділення гормону росту.

Пролактостатин – пептид, що гальмує продукцію пролактину та має гонадоліберинову активність.

Тироліберин – гормон, під впливом якого стимулюється продукція і вивільнення тиреотропного гормону гіпофіза.

Гонадоліберин – під його впливом стимулюється синтез і вивільнення гонадотропних гормонів

Кортиколіберин – гормон, що стимулює виділення кортикотропіну.-«гормон росту.

ІІ. Гормони передньої частки гіпофіза (аденогіпофіз)

1 група - «гормон росту-пролактин-хоріонічний соматотропін»

2 група – глікопротеїни – «тропні гормони гіпофіза»

3 група – похідні «проопіомеланокортину»

ІІІ. Група тропних гормонів гіпофіза – включає в себе сполуки глікопротеїнової природи: тиреотропний та гонадотропний гормони гіпофіза і плаценти (фолікулостимулювальний гормон, лютеїнізуючий гормон, хор іонічний гонадотропін). Основна функція тиреотропного гормону – підтримка функціональної активності та структури щитовидної залози.

Гонадотропні гормони – гормони, що забезпечують нормальний гаметогенез та продукцію відповідних статевих гормонів у чол.. і жін. Організмах. Біологічна роль полягає в регуляції функцій статевої сфери людини процесів, як гаметогенезу, так і продук4цій статевих гормонів.

ІV. Група проопіомеланокортину- гормони, що входять до цієї групи є продуктами пост трансляційного процесингу біологічного попередника.

• Адренокортикотропний гормон

• Ліпототропний гормон

• Ендорфін

• Меланоцитостимулюючий гормон

V.Гормони задньої частки гіпофіза:

Вазопресин, окситоцин

• Гормони підшлункової залози (глюкагон, інсулін, соматостатин, панкреатичний панкреатид);

• Гормони ШКТ (гастрит,холецистокінін, секретин)

• Тиреоїдні гормони (трийодтиронін, тетрайодтиронін (тироксин)).

3.Реплікація ДНК: біологічне значення, напівконсервативний механізм реплікації.

3. Реплікація молекули ДНК – механізм подвоєння, тобто рівного розподілу між дочірніми клітинами генетичного матеріалу. Модель подвоєння молекули ДНК, що була первинно запропонована УОтсоном та Кріком, отримала назву напівконсервативного механізму реплікації. Згідно з цим механізмом, «материнська» молекула ДНК в процесі реплікації розділяється на два ланцюги, кожен з яких править за матрицю для синтезу за принципом компліментарності другого ланцюга з утворенням ідентичних «дочірніх» молекул.

4. Схема монооксигеназного ланцюгу окиснення ендогенних токсичних речовин та ксенобіотиків. Характеристика ферментів– цитохрому Р-450

4.Головна роль серед реакцій мікросомального окиснення належить ферментним ситемам мембран ендоплазматичного ретикулума, що функціонують за участю цитохрому Р-450. Фізіологічне значення лізоформ цитохрому Р-450 полягає в захисті тваринного організму від численних низькомолекулярних ксенобіотиків, що надходять у внутрішнє середовище і ця система є додатковою до системи імунного захисту, яка протидіє надходженню в організм чужорідних високомолекулярних сполук біологічного походження

Типи реакцій мікросомального окиснення:

1. Окислювальне гідроксилювання аліфатичних сполук

R- СН3-утв. – R-СН2ОН

2. Окислювальне гідроксилювання циклічних сполук

Бензол утв. – фенол

3. Окислювальне дезамінування

N-дезалкілування

R- NН-СН3 утв- R- NН-СН2ОН утв-- R- NН2 + НСНО

О- дезалкілування

R-О-СН3 утв- R-О-СН2ОН утв- R-ОН + НСНО

4. Реакції відновлення

• Відновлення нітросполук та азосполук ( нітробензол утв- анілін)

• Відновлювальне де галогенування

ССl4 утв- СНСІ3