Pain-09-Pr (1)

10

НЕВРОГЕННЫЕ БОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ: МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ И ПРИНЦИПЫ

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

М.Л. Кукушкин, В.К. Решетняк

Выделяют физиологическую и патологическую боль. Физиологическая боль имеет сигнальное значение, она свидетельствует о действии повреждающих факторов или возникших повреждениях в организме и способствует активации защитных механизмов.

Патологическая боль сама является патогенным, повреждающим фактором. Боль в данном случае из симптома, трансформируется в болевой синдром или даже в самостоятельную форму болезни, требующую адекватной этиопатогенетической терапии.

Патологическая боль (болевой синдром) в зависимости от длительности подразделяется на острую и хроническую.

Типичными примерами острого болевого синдрома являются посттравматическая боль и послеоперационная боль.

Среди хронических болевых синдромов наиболее распространены боли в спине (дорсалгии), головные боли (мигрень, хроническая головная боль напряжения), артриты, невропатические боли.

Для хронического болевого синдрома характерно отсутствие прямой связи с органической патологией, либо эта связь имеет неясный, неопределенный характер.

Установлена тесная связь между частотой и выраженностью различных видов хронической боли и социально-психологическими факторами:

- уровнем образования, профессиональной занятостью,

- самооценкой материального положения,

- уровнем личностной тревожности,

- депрессии и др.

Важнейшее значение отводится также психологическим проблемам, которые возникают у пациентов при решении соци­альных задач и при неадекватных действиях врача во время лечения пациента, страдающего длительным болевым синдромом.

Эффективность лечебных мероприятий при терапии болевого синдрома во многом зависит от выбора терапевтических средств, которые должны иметь не симптоматическую, а патогенетическую направленность. Поэтому четкое понимание механизмов, лежащих в основе развития болевого синдрома, является не только условием для успешного лечения боли, но и для профилактики хронических болей.

Патологическая боль является результатом дизрегуляционных процессов в системах ноци- и антиноцицепции, которые затрагивают как внутриклеточные механизмы регуляции возбудимости нейронов, так и механизмы межнейронального взаимодействия.

На основании этиопатогенеза все болевые синдромы подразделяются на три основные группы:

• соматогенные (ноцицептивные),

• неврогенные (невропатические)

• психогенные болевые синдромы.

Развитие неврогенных (невропатических) болевых синдромов происходит вследствие повреждения или дисфункции структур периферической и/или центральной нервной систем.

К неврогенным (невропатическим) болевым синдромам относятся

• невралгии (тригеминальная, межреберная и др.),

• комплексный региональный болевой синдром,

• фантомно-болевой синдром,

• болевые моно- или полиневро­патии,

• деафферентационные боли,

• таламические боли и др.

10.1. Клинико-патофизиологические особенности неврогенной боли

Клинический парадокс неврогенных болевых синдромах заключается в том, что пациенты с частичной или полной потерей чувствительности, вызванной повреждением периферических нервов или структур центральной нервной системы, могут жаловаться на неприятные, в том числе и ярко выраженные болезненные ощущения в парализованной конечности.

Причинами повреждения периферических нейрональных структур могут быть

• метаболические нарушения (диабетическая полиневропатия),

• травма (фантомно-болевой синдром, каузалгия),

• интоксикации (алкогольная полиневропатия),

• инфекционный процесс (постгерпетическая ганглионевропатия),

• механическое сдавление (невропатические боли при онкологии, радикулопатии при грыжах межпозвонковых дисков).

Наиболее частыми причинами возникновения центральных неврогенных болей считают

• травматические повреждения спинного и головного мозга,

• ишемические и геморрагические инсульты, приводящие к дефициту соматосенсорной чувствительности,

• демиелинизирующие заболевания (рассеянный склероз),

• сирингомиелия и др.

Вместе с тем, развитие центральных болей отмечается не только в условиях органического повреждения структур ЦНС, но и при функциональных расстройствах. Около 2-3% больных, страдающих эпилепсией, испытывают боли во время ауры или при парциальных судорогах.

Клинические проявления неврогенной боли характеризуются

• продолжительной спонтанной (стимулонезависимой) болью, которая локализуется в области измененной тактильной, температурной и болевой чувствительности

• стимулозависимыми болезненными проявлениями — гиперпатией, дизестезией, аллодинией.

В клинической картине неврогенных болевых синдромов могут наблюдаться

• трофические изменения кожи, подкожной клетчатки, волос, ногтей,

• изменения мышечного тонуса

• локальные вегетативные нарушения в виде припухлости тканей, изменения дермографизма, цвета и температуры кожи.

Стимулонезависимая боль может быть

• постоянной

• пароксизмальной в виде стреляющей, сдавливающей или жгучей боли.

Острая периодическая пароксизмальная боль, подобная электрическому разряду, длящаяся несколько секунд возникает при неполном, частичном повреждении

• периферических нервов,

• сплетений

• дорсальных спинномозговых корешков.

В условиях полного повреждения боли в денервированной области чаще имеют постоянный характер.

Развитие неврогенных болей может быть отсроченным и возникать не только в момент повреждения структур нервной системы, но и с некоторой задержкой. Это обусловлено происходящими структурно-функциональными изменениями в системе регуляции болевой чувствительности.

Патофизиологические процессы, возникающие при повреждении структур периферической нервной системы, затрагивают

• механизмы генерации и проведения ноцицептивного сигнала в нервных волокнах,

• процессы контроля возбудимости ноцицептивных нейронов в структурах спинного и головного мозга.

При этом изменяется фенотип нервных волокон, они становятся чувствительными к незначительным механическим воздействиям, появляется спонтанная эктопическая активность.

Вследствие увеличения количества и изменения структуры натриевых каналов на мембране нервных волокон возникает эктопическая активность.

Эктопические разряды регистрируются в

• зонах демиелинизации

• зонах регенерации нерва,

• невромах,

• нервных клетках дорсальных ганглиев, связанных с поврежденными аксонами.

Эктопические разряды имеют увеличенную амплитуду и длительность сигнала, что может приводить к перекрестному возбуждению в нервных волокнах и нейронах дорсального ганглия. Подобное перекрестное возбуждение волокон наблюдается только в условиях патологии и может служить основой для дизестезии и гиперплазии.

В норме аксоны периферических нервов нечувствительны к механическим раздражениям. В условиях повреждения изменяется фенотип ноцицептивных афферентов. Происходит синтез новых, нетипичных для данных нервов нейропептидов

• галанина,

• вазоактивного интестинального полипептида,

• нейропептида Y,

• холецистокинина.

Это приводит к тому, что легкое растяжение нерва при движении или толчки от пульсирующей артерии способны активировать нервное волокно и стать причиной болевых пароксизмов.

Повреждение периферических нервов или ноцицептивных структур спинного или головного мозга приводит к нарушению взаимодействия ноцицептивных структур и механизмов контроля возбудимости ноцицептивных нейронов в центральной нервной системе.

Происходит увеличение возбудимости ноцицептивных нейронов

• в дорсальных рогах спинного мозга,

• в таламических ядрах,

• в соматосенсорной коре больших полушарий.

Считается, что подобная активность нейронов не связана с периферическими стимулами, а обусловлена феноменом деафферентационной гиперчувствительности нейронов.

Нейроны с ограниченным сенсорным входом становятся гиперчувствительными к нейромедиаторам, освобождающимся в синаптическую щель из поврежденных аксонов.

Развитие феномена деафферентационной гиперчувствительности сопровождается гибелью части ноцицептивных нейронов в структурах спинного и головного мозга при повреждении периферических нервов. Развивающаяся в этих условиях транссинаптическая дегенерация наблюдается не только в дорзальных рогах спинного мозга, но и в ядрах таламуса и в соматосенсорной коре больших полушарий.

Считается, что гибель нейронов обусловлена «глутаматным ударом», т. е. чрезмерной секрецией возбуждающих аминокислот и нейрокининов из центральных терминалей ноцицепторов при их повреждении.

Нейрокинины, деполяризуя клеточную мембрану, устраняют блокаду НМДА-регулируемых каналов ионами Mg2+, после чего взаимодействие глутамата с НМДА-рецепторами приводит к активному поступлению Са2+ в клетку, развитию длительной деполяризации нейронов дорзалыюго рога и активации механизмов апоптоза.

В условиях усиленного поступления в нейроны Са2+ через НМДА-регулируемые каналы также происходит экспрессия генов раннего реагирования, таких как c-fos, c-jun, junB и других, которые, активируя контролируемые ими эффекторные гены, изменяют клеточный фенотип и формируют длительную гипервозбудимость нейронов.

Повышение чувствительности деафферентированных нейронов к нейромедиаторам связывают с увеличением на их поверхностной мембране количества рецепторов к глутамату и субстанции Р.

Деафферентационная гиперчувствительность вышележащих структур также развивается при ишемическом повреждении нейронов или неинфекционных воспалительных процессах (рассеянный склероз, сирингомиелия).

Как правило, замещение погибших нейронов глиальными клетками приводит к возрастанию концентрации внеклеточного К+ и способствует возникновению в структурах ЦНС устойчивой деполяризации нейронов, которая проявляется увеличением их активности.

Одновременно с гибелью ноцицептивных нейронов возникает дефицит разных видов торможения

• опиоидного,

• глицин

• ГАМКергического.

в результате чего нарушаются межнейронные взаимодействия, происходит растормаживание нейронов и формируется длительная самоподдерживающаяся их активность.

Максимальное снижение опиоидных рецепторов в спинном мозге по срокам совпадает с развитием гиперальгезии. Обнаружена обратная корреляционная зависимость между содержанием метэнкефалина в спинномозговой жидкости и степенью болевого синдрома.

Дефицит глицин- и ГАМКергического торможения способствует увеличению возбудимости спинальных нейронов широкого динамического диапазона, получающих одновременно вход сигналов от тактильных и ноцицептивных афферентов. Неконтролируемая в этих условиях гиперактивность нейронов широкого динамического диапазона служит патофизиологической основой аллодинии, так как в данном случае сознание воспринимает усиленный и длительный разряд этих нейронов, активируемых тактильными стимулами, как боль.

Для развития неврогенных болей недостаточно повреждения структур ноцицептивной системы, а требу­ется ряд условий, приводящих к нарушению контролирующих интегративных процессов в сфере системной регуляции болевой чувствительности.

В 1911 г. X. Хэд и Г. Холмс [Head H., Holmes G., 1911] выдвинули гипотезу, согласно которой неврогенные болевые синдромы возникают вследствие нарушения тормозного влияния лемнисковой соматосенсорной системы на восходящую палео-спиноталамическую систему. Однако эта гипотеза не раскрывает механизмов, способствующих или препятствующих развитию болевого синдрома при повреждении ноцицептивных структур.

Механизмы развития неврогенной боли в наибольшей степени раскрывает концепция Г.Н. Крыжановского (1980; 1997) о генераторных и системных механизмах формирования нейропатологических синдромов. Такие «патологические интеграции» возникают вследствие деафферентации структур, осуществляющих проведение и обработку ноцицептивных сигналов на разных уровнях спинного и головного мозга.

Дегенерация первичных терминалей и транссинаптическая гибель нейронов в структурах ЦНС инициируют пластические процессы, приводящие к новым межнейронным взаимодействи­ям. В условиях повышенной возбудимости нейронов и снижения торможения возникают агрегаты гиперактивных нейронов.

Морфологической основой для их возникновения могут служить коллатерали аксонов нейронов широкого динамического диапазона, которые, объединяя сенситизированные нейроны между собой, формируют единый генератор сетевого типа, способный развивать длительное и самоподдерживающееся возбуждение.

Формирование агрегатов гиперактивных нейронов осуществляется синаптическими и несинаптическими механизмами. В условиях недостаточности торможения облегчаются синаптические межнейронные взаимодействия, происходит активация «молчащих» ранее синапсов и объединение близлежащих гиперактивных нейронов в единую сеть с самоподдерживающейся активностью.

Такая реорганизация приводит к появлению стимулонезависимой боли. Дизрегуляционные процессы затрагивают не только первичное ноцицептивное реле, но и распространяются на высшие структуры системы болевой чувствительности.

После повреждения седалищного нерва или дорзальных корешков спинного мозга характерная высокочастотная пачечная активность нейронов регистрируется в таламических ядрах — вентробазальном и парафасцикулярном комплексах, а также в соматосенсорной коре больших полушарий у животных.

Аналогичные залповые разряды нейронов зарегистрированы в структурах медиального и латерального таламуса у людей с центральными болевыми синдромами. Подобная активность нейронов часто не связана с периферическими стимулами, а обусловлена серьезными нарушениями регуляции процессов торможения и возбуждения в структурах, осуществляющих проведение ноцицептивных сигналов. Контроль за проведением ноцицептивных импульсов со стороны супраспинальных антиноцицептивных структур при неврогенных болевых синдромах становится не эффективным.

Дизрегуляционные процессы изменяют деятельность этих систем настолько, что стимуляция антиноцицептивных структур мозга, в частности центрального серого вещества, не только не купирует, но даже усугубляет течение неврогенного болевого синдрома.

Совокупность нейропластических изменений в системе регуляции болевой чувствительности приводит к образованию новой патодинамической системы — патологической алгической системы (ПАС), являющейся патогенетической основой нейрогенного болевого синдрома.

Сравнительный анализ биоэлектрической активности центральных структур мозга у животных с развившимся и неразвившимся после перерезки седалищного нерва болевым синдромом, а также у пациентов с ампутацией нижней конечности, страдающих и нестрадающих фантомно-болевым синдромом, показал, что и у животных, и у людей с неврогенным болевым синдромом происходит формирование ПАС.

Свойство нейрональной пластичности является основой развития как патологических, так и компенсаторных реакций в условиях повреждения структур нервной системы. Какой характер в дальнейшем приобретет формирующийся процесс — патологический или физиологический — будет зависеть от множества внутренних (генетически детерминированных) и внешних факторов. Существенное влияние на формирование ПАС оказывает психоэмоциональное состояние человека или животных.

Стрессирование животных с перерезанным седалищным нервом или создание у них депрессивного син­дрома ускоряет развитие ПАС и усиливает проявления болевого синдрома. Клинические наблюдения также свидетельствуют о том, что отрицательные эмоциональные переживания усугубляют течение неврогенных болевых синдромов.

Наряду с повышением возбудимости периферических и центральных структур системы болевой чувствительности в условиях формирования неврогенного болевого синдрома, достаточно часто в области нарушения иннервации меняется тонус скелетных мышц, что приводит к образованию болезненных мышечных уплотнений (миофасциальных триггерных участков). Растяжение, пальпация или сдавление этих участков вызывает боль. Боль в данном случае обусловлена возбуждением ноцицепторов мышц. Активация ноцицептивных С-афферентов приводит к развитию «нейрогенного воспаления», связанного с секрецией из активированных терминалей С-афферентов нейрокининов (субстанция Р, нейрокинин А), которые способствуют высвобождению из тучных клеток и лейкоцитов медиаторов воспаления — ПГЕ2, цитокинов (интерлейкины, фактор некроза опухоли) и биогенных аминов. В свою очередь, медиаторы воспаления, взаимодействуя с мембраной нервных окончаний, еще больше повышают возбудимость ноцицептивных волокон, способствуя развитию гиперальгезии.

Учитывая особенности патогенеза неврогенных болевых синдромов, оправданными принципами лечения данной патологии будут средства, обеспечивающие подавление патологической активности периферических пейсмекеров и гипервозбудимых нейронов, объединенных в сетевой генератор.

10.2. Патогенетические принципы лечения неврогенной боли

Лекарственными средствами «первой» линии при терапии неврогенных болевых синдромов считаются 3 группы препара­тов

• антидепрессанты,

• антиконвульсанты

• местные анестети­ки.

Рандомизированные исследования с использованием двойных-слепых плацебо-контролируемых методов доказали, что наибольшей анальгетической эффективностью при лечении неврогенных болевых синдромов среди антидепрессантов обладают трициклические антидепрессанты.

Показано превосходство имипрамина над пароксетином (селективный блокатор обратного захвата серотонина) у пациентов с болевой диабетической невропатией. У пациентов с постгерпетической невралгией обезболивающее действие амитриптилина было выше, чем у зимеледина (селективный блокатор обратного захвата серотонина) или мапротилина (селективный блокатор обратного захвата норадреналина).

Механизмы, опосредующие анальгетические эффекты антидепрессантов при терапии неврогенных болевых синдромов, включают не только активацию нисходящих супраспинальных серотонин- и норадреналинергических антиноцицептивных систем.

Амитриптилин способен также блокировать каналы для ионов Na+ как в периферических нервных волокнах, так и на мембране нейронов; это свойство амитриптилина обеспечивает торможение эктопической активности в поврежденных нервных волокнах и перекрестного возбуждения в нейронах дорсальных ганглиев, которые являются причиной не только стимулозависимых болезненных ощущений (гиперпатия, дизестезия), но и стимулонезависимых болевых пароксизмов у пациентов с болевыми невропатиями. В связи с этим мнение об использовании амитриптилина у пациентов с неврогенными болевыми синдромами для лечения «жгучих» болей в настоящее время пересматривается и амитриптилин также может быть рекомендован для купирования острых пароксизмальных болей.

Препараты, использующиеся при лечении эпилепсии, широко применяются в практической медицине и у пациентов с неврогенными болевыми синдромами. Несмотря на большое химическое разнообразие, антиконвульсанты в зависимости от механизма действия могут быть разделены на три класса:

1) блокаторы потенциалзависимых натриевых каналов (дифенин, вальпроат натрия, карбамазепин, ламотриджин);

2) препараты, усиливающие ГАМКергическую нейромедиацию (бензодиазепины, барбитураты, вальпроат натрия, габапентин, оксибутират натрия);

3) препараты, блокирующие выделение возбуждающих аминокислот (ламотриджин).

Многие из противосудорожных препаратов сочетают в себе два или даже три из выше названных способов влияния на возбудимость нейрональных мембран, в конечном итоге обеспечивая торможение агрегатов гиперактивированных нейронов.

Анальгетический эффект антиконвульсантов, осуществляющих преимущественно блокаду потенциалзависимых натриевых каналов (дифенин, карбамазепин), достигается торможением эктопических разрядов, возникающих в поврежденном нерве, и снижением возбудимости центральных нейронов. При этом предотвращение спонтанной генерации эктопических импульсов достигается концентрацией в 2-3 раза меньшей, чем необходимо для блокирования нормальных импульсов в неповрежденном нерве.

Эффективность карбамазепина продемонстрирована у пациентов с тригеминальной невралгией, диабетической невропатией, фантомно-болевым синдромом, но не у пациентов с постгерпетической невралгией.

Дифенин (фенитоин) также устраняет болевые проявления у пациентов с невралгией тройничного нерва или с диабетической невропатией, однако он менее эффективен, чем карбамазепин, и в большей степени вызывает сонливость и двигательные расстройства.

Ламотриджин, блокируя потенциалзависимые натриевые каналы, ограничивает выделение возбуждающих аминокислот из центральных терминалей ноцицепторов и тем самым снижает сенситизацию ноцицептивных нейронов. Его терапевтическая эффективность продемонстрирована у пациентов с невралгией тройничного нерва, диабетической невропатией, центральными болевыми синдромами.

Среди антиконвульсантов, усиливающих ГАМКергическое торможение, в клинике при лечении неврогенных болевых синдромов используют клоназепам, феназепам, препараты вальпроевой кислоты и оксибутират натрия.

Бензодиазепины (клоназепам, феназепам) увеличивают сродство ГАМК к своим рецепторам и тем самым усиливают торможение сенситизированных нейронов. Эффективность клоназепама и феназепама продемонстрирована у пациентов с невропатическими и центральными болевыми синдромами.

Препараты вальпроевой кислоты исполь­зуются при лечении невропатических болевых синдромов и для профилактики возникновения приступов мигрени. Вместе с тем в двойном-слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании у пациентов с центральным болевым синдромом, связанным с повреждением спинного мозга, не было получено доказательств эффективности купирования боли вальпроатом.

Около 10 лет в клинической практике применяется новый антиконвульсант габапентин, который создавался как структурный аналог ГАМК. Точный механизм подавляющего действия габапентина на возбудимость нейронов до настоящего времени не установлен. Вместе с тем, показано, что габапентин взаимодействует с потенциалзависимыми Са2+-каналами и тормозит вход ионов Са2+ в нейроны, увеличивает синтез ГАМК, стимулируя активность глутамат декарбоксилазы, снижает количество глутамата — возбуждающего нейромедиатора — и модулирует активность НМДА-рецепторов. Анальгетическая эффективность габапентина была выявлена в широкомасштабных плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов с болевой диабетической невропатией и постгерпетической невралгией. Положительный тера­певтический результат габапентина был также продемонстрирован у пациентов с посттравматической невропатией и централь­ным болевым синдромом.

У пациентов с невропатическими болевыми синдромами широкое применение нашли местные анестетики (лидокаин) и антиаритмики (мексилетин), которые, блокируя натриевые каналы, вызывают стабилизацию возбудимых мембран и прекращение генерации потенциалов действия. У пациентов с невропатическими болями внутривенное введение лидокаина или мексилетина per os эффективно редуцирует дизестезию, парестезию и пароксизмы боли. Наряду с четким влиянием на возбудимость периферических нервных структур нельзя отрицать и центральное обезболивающее действие лидокаина и мексилетина. В двойном-слепом плацебо-контролируемом исследовании доказана высокая эффективность внутривенного введения лидокаина для купирования спонтанных и вызванных болевых проявлений у пациентов с центральными болями, возникающими в результате повреждения структур спинного и головного мозга.

Положительный результат при лечении невропатических болевых синдромов достигается и при локальном (местном) ис­пользовании местных анестетиков, которые, блокируя эктопическую имиульсацию в поврежденных периферических нервах, устраняют болевую симптоматику. Клиническое использование местных анестетиков (лидокаина) в виде геля (EMLA Cream) или пластырей (Lidoderm), наносимых на кожу в области зоны болезненности, показало их высокую терапевтическую эффективность при постгерпетической невралгии, болевой диабетической полиневропатии, комплексном регионарном болевом синдроме, при постторакотомических и постмастэктомических болях, а также у пациентов с радикулопатиями. Применение лидокаинового пластыря не вызывало серьезных побочных реакций и хорошо переносилось пациентами.

Миорелаксанты центрального действия (баклофен, мидокалм, тизанидин) широко используются для купирования болевых проявлений у пациентов с заболеваниями ЦНС [Кукушкин М.Л., 2005].

Баклофен относится к агонистам ГАМК_в-рецепторов и, угнетая преимущественно на спинальном уровне интернейроны, обладает выраженным антиспастическим и анальгетическим действием. Как правило, баклофен используется при лечении болезненных мышечных спазмов у пациентов с поражением структур спинного и головного мозга.

Мидокалм (толперизона гидрохлорид) в течение многих лет применяется как миорелаксант центрального действия для терапии болезненного мышечного спазма при дегенеративных и воспалительных заболеваниях нервной системы.