Agadzhanyan T

FV – Ас-глобулин (accelerance – ускоряющий), или проакцелерин – белок, образуется в печени, входит в состав протромбиназы, сам активируется тромбином;

FVI – исключен из номенклатуры, как идентичный FVа; FVII – проконвертин – гликопротеид, образуется в печени в присутствии витамина К, принимает участие в формировании протромбиназы по внешнему пути, активируется

факторами III, XIIa, IХa, Xa, IIa;

FVIII – антигемофильный глобулин А – гликопротеид, образуется в печени, селезенке, лейкоцитах, в плазме образует комплекс с фактором Виллебранда и специфическим антигеном, cовместно с FIXa активирует FX, сам активируется тромбином;

FIХ – антигемофильный глобулин В, или фактор Кристмаса – гликопротеид, образуется в печени под влиянием витамина К, переводит FX в FХa;

FХ – фактор Стюарта–Прауэра – гликопротеид, образуется в печени под влиянием витамина К, является основной частью протромбиназного комплекса;

FХI – плазменный предшественник тромбопластина – гликопротеид, образуется предположительно в печени, необходим для активации FIX;

FХII – контактный фактор, или фактор Хагемана – белок, место синтеза точно не установлено, предположительно образуется эндотелиоцитами, лейкоцитами, макрофагами, запускает внутренний механизм образования протромбиназы (по современным представлениям участвует и во внешнем), активирует фибринолиз и систему комплемента, активируется при контакте с волокнами коллагена, адреналином, калликреином, при его недостатке резко удлиняется время свертывания, но нет кровоточивости;

FХIII – фибринстабилизирующий фактор, или фибриназа – гликопротеид, синтезируется мегакариоцитами и фибробластами, способствует образованию фибрин-полимера I, необходим для нормального течения репаративных процессов, сам активируется тромбином;

319

FХIV – фактор Флетчера (прекалликреин) – белок, образуется гранулоцитами, клетками кишечника, почек, слюнных, слезных и потовых желез, участвует в активации FXII, FIX, FХV (ВМК) и плазминогена, сам активируется XIIа;

FХV – фактор Фитцджеральда–Фложе (высокомолекулярный кининоген – ВМК) – гликопротеид, образуется в тканях, принимает участие в активации FXII, FXI и плазминогена, сам активируется калликреином (XIVa).

Прекалликреин, кининоген, калликреин и кинин образуют кинин-калликреиновую систему, главными функциями которой являются активация свертывания крови, фибринолиза, вазодилятация.

Как видно, большинство плазменных факторов свертывания крови образуется в печени. Для синтеза некоторых из них (FII, FVII, FIХ, FХ) необходим витамин К, содержащийся в растительной пище и синтезируемый микрофлорой кишечника. При недостатке или снижении активности факторов свертывания крови может наблюдаться патологическая кровоточивость. Это может происходить при тяжелых и дегенеративных заболеваниях печени, при недостаточности витамина К. Витамин К является жирорастворимым витамином, поэтому его дефицит может обнаружиться при угнетении всасывания жиров в кишечнике, например, при снижении желчеобразования. Эндогенный дефицит витамина К наблюдается также при подавлении кишечной микрофлоры антибиотиками. Ряд заболеваний, при которых имеется дефицит плазменных факторов, носит наследственный характер. Примером являются различные формы гемофилии.

Вещества, участвующие в гемостазе и находящиеся в тромбоцитах, получили название тромбоцитарных, или пла-

стинчатых, факторов свертывания крови. Их обозначают буквой Р (platelet – пластинка) и арабской цифрой. К наиболее важным тромбоцитарным факторам относятся: Р3 (тромбоцитарный тромбопластин) – липидно-белковый комплекс, на котором, как на матрице, происходит гемокоагуляция; Р4 – антигепариновый фактор; Р5 – фибриноген тромбоцитов, необходим для их адгезии и агрегации; Р6 (тромбостенин) – ак-

320

тиномиозиновый комплекс, обеспечивающий ретракцию тромба; Р10 – серотонин; Р11 – фактор агрегации.

Аналогичные вещества открыты в эритроцитах и лейкоцитах. Исключение составляют Р6 и фактор роста тромбоцитов. При переливании несовместимой крови, резусконфликте матери и плода происходит массовое разрушение эритроцитов и выход этих факторов в плазму, что является причиной интенсивного внутрисосудистого свертывания крови. При многих воспалительных и инфекционных заболеваниях также возникает диссеминированное (распространенное) внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром), причиной которого являются лейкоцитарные факторы свертывания крови.

Ткани также содержат субстанции, участвующие в процессах гемостаза. Так, фосфолипиды поврежденных мембран, как и фосфолипиды элементов крови, участвуют в активации ряда ферментов. При повреждении тканей, кровеносных сосудов обнажается коллаген, который запускает процессы свертывания крови, адгезии тромбоцитов.

По современным представлениям, в остановке кровотечения участвуют 2 механизма: сосудисто-тромбоцитарный и коагуляционный (рис. 6.3). Оба механизма взаимосвязаны и взаимообусловлены. Но при нарушениях сосудисто-тромбо- цитарного гемостаза резко увеличивается показатель времени кровотечения, тогда как время свертывания крови остается в норме. При патологии свертывания крови время кровотечения изменяется мало, но образование фибринового сгустка в венозной крови может затягиваться на десятки минут и даже часы. Это важно для клиники в диагностических целях.

Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз

Благодаря этому механизму происходит остановка кровотечения из мелких сосудов с низким артериальным давлением. При повреждении крупных сосудов данного механизма недостаточно. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз в таких случаях является лишь первичным, с которого начинается развертывание всех фаз свертывания крови.

321

Рис. 6.3. Схема свертывания крови

322

1 ФАЗА

Рис. 6.3. Схема свертывания крови (окончание)

323

При травме в ответ на боль происходит рефлекторный (первичный) спазм поврежденных кровеносных сосудов, обусловленный выбросом в кровь адреналина и норадреналина. Затем под влиянием сосудосуживающих веществ (серотонина, норадреналина, адреналина, тромбоксана А2 и др.), освобождающихся из тромбоцитов и поврежденных клеток тканей наблюдается сужение сосудов (вторичный спазм). Спазм сосудов приводит к уменьшению кровотечения.

Практически одновременно происходит адгезия и агрегация тромбоцитов. Повреждение сосудов сопровождается обнажением их субэндотелия, коллагеновых и фибриллярных структур, а также выделением из разрушенных эритроцитов и травмированных сосудов АДФ. Это приводит к активации тромбоцитов и их адгезии к коллагену и другим адгезивным белкам поврежденной поверхности. На мембране тромбоцитов находятся рецепторы, ответственные за адгезию к коллагену и фибронектину и тем самым за прилипание тромбоцитов к месту повреждения сосуда, а также друг к другу. Фактор Виллебрандта, содержащийся в субэндотелии и кровяных пластинках, служит мостиком между тромбоцитами и коллагеном и является необходимым для адгезии тромбоцитов к коллагену.

Практически одновременно происходит агрегация – скучивание и склеивание тромбоцитов друг с другом с образованием тромбоцитарной пробки, или тромба. Сначала под влиянием АДФ, адреналина, тромбоксана А2 и серотонина тромбоцитов и эритроцитов в присутствии ионов кальция образуется рыхлая тромбоцитарная пробка, через которую проходит плазма (обратимая агрегация). Затем тромбоциты теряют свою структурность и сливаются в однообразную массу, образуя непроницаемую для плазмы пробку – это необратимая агрегация, сопровождающаяся «вязким метаморфозом» тромбоцитов и реакцией высвобождения (секреторным процессом, обеспечивающим выход содержимого гранул тромбоцитов). Эта реакция протекает под действием тромбина, образующегося в небольших количествах при участии тканевого тромбопластина. Тромбин разрушает мем-

324

брану тромбоцитов, что ведет к выходу из них серотонина, гистамина, тромбоксана А2, фактора агрегации тромбоцитов (ФАТ), ферментов, факторов свертывания крови. Пластинчатый фактор 3 дает начало образованию тромбоцитарной протромбиназы, что приводит к образованию на агрегатах тромбоцитов небольшого количества нитей фибрина, среди которых задерживаются эритроциты и лейкоциты. После образования тромбоцитарного тромба происходит его уплотнение (ретракция) и закрепление в поврежденном сосуде. Ретракция осуществляется под влиянием тромбостенина тромбоцитов за счет сокращения актин-миозинового комплекса тромбоцитов. В условиях нормы кровотечение из мелких сосудов останавливается через 2–4 минуты с момента повреждения. Удлинение этого времени происходит при функциональной неспособности тромбоцитов (тромбоцитопатии), уменьшении их числа (менее 50 000 в 1 мкл крови), при недостатке фактора Виллебрантда.

В крупных сосудах тромбоцитарный тромб не выдерживает высокого давления и вымывается. Поэтому в крупных сосудах гемостаз может быть осуществлен путем формирования более прочного фибринового тромба, для образования которого необходим ферментативный коагуляционный механизм.

Коагуляционный гемостаз

Свертывание крови, или гемокоагуляция (от греч. haima – кровь и лат. coagulo, coagulare – вызывать свертывание), – это цепной ферментативный процесс, в котором последовательно происходит активация факторов свертывания и образование их комплексов. Сущность свертывания крови заключается в переходе растворимого белка крови фибриногена в нерастворимый фибрин, в результате чего образуется прочный фибриновый тромб.

Процесс свертывания крови осуществляется в 3 последовательные фазы.

325

Первая фаза является самой сложной и продолжительной. Во время этой фазы происходит образование активного ферментного комплекса – протромбиназы, являющейся активатором протромбина. Протромбиназа представляет собой комплекс активных факторов свертывания FIII(P3)+FXa+FVa+Ca2+. Формирование этого комплекса идет двумя путями: внешним (или тканевым) и внутренним (или кровяным). Критерием для выделения этих двух путей служит источник клеточных мембран. Если источником являются мембраны клеток, внешние по отношению к крови – это внешний путь. Он происходит с участием тканевого (полного) тромбопластина. Если же источником мембран являются форменные элементы самой крови – это внутренний путь. В нем участвует частичный, или парциальный, тромбопластин, преимущественно тромбоцитов и в меньшей степени эритроцитов. Как полный, так и парциальный тромбопластин являются матрицами, на которых развертываются ферментативные реакции.

Образование протромбиназы по внешнему пути начинается с высвобождения очень активного тканевого тромбопластина (FIII) из мембран клеток поврежденных стенок сосуда и окружающих тканей. Он взаимодействует с Ca2+ и FVII, в результате чего образуется FVIIа. Активированный FVII (FVIIа) вместе с фосфолипидами тканей и ионами кальция образует комплекс, который активирует FХ. Активированный FХ (FХа) с помощью ионизированного кальция взаимодействует с фиксированным на фосфолипидах FVа. Таким образом, на тканевом тромбопластине формируется комплекс активных факторов FIII (FXa+FVa+Ca2+), или тканевая протромбиназа, обладающая высокой каталитической активностью по отношению к протромбину. Этот процесс длится всего 10–15 с.

Образование протромбиназы по внутреннему пути начинается с активации фактора контакта (FХII), или фактора Хагемана, при его взаимодействии с обнажившейся базальной мембраной поврежденных сосудов, волокнами коллагена. В активации и действии FХII участвуют также высокомо-

326

лекулярный кининоген (FХVа) и калликреин (FХIVа). Затем FХIIа активирует FХI, а FХIа активирует FIX. FIХа активирует FХ. Эта реакция протекает на поверхности фосфолипидов тромбоцитов при обязательном участии FVIIIа. FХа взаимодействует с активированным на матрице мембраны FVа при участии ионизированного кальция. Таким образом, на фосфолипидах тромбоцитов формируется кровяная протромбиназа – P3(FXa+FVa+Ca2+). Этот процесс длится 5–

10мин.

Впоследнее время получены данные, что эти 2 механизма образования протромбиназы также связаны между собой.

Вторая фаза. Во время этой фазы под влиянием протромбиназы в присутствии ионов кальция происходит переход протромбина (FII) в активный фермент тромбин (FIIa), что требует всего 2–5 с.

Третья фаза. В эту фазу под влиянием тромбина растворимый белок крови фибриноген (FI) превращается в нерастворимый фибрин, образующий основу тромба. Вначале под влиянием тромбина происходит образование растворимого фибрин-мономера. Тромбин также активирует фибринстабилизирующий фактор (FXIII). Затем с участием ионов кальция образуется растворимый фибрин-полимер (фибрин «S», soluble). Под влиянием активного фибринстабилизирующего фактора (FХIIIa) происходит образование нерастворимого фибрин-полимера (фибрин «I», insoluble). В фибриновых нитях оседают форменные элементы крови, в частности эритроциты, и формируется кровяной сгусток, или тромб (красный тромб), который закупоривает рану.

После образования сгустка начинается процесс ретракции, т.е. уплотнение и закрепление тромба в поврежденном сосуде. Это происходит с помощью сократительного бел-

ка тромбоцитов тромбостенина (Р6) и ионов кальция. Через 2–3 ч сгусток сжимается до 25–50% своего первоначального объема и из него выделяется жидкая часть крови, именуемая сывороткой. Сыворотка – это плазма крови, лишенная фибриногена. За счет ретракции тромб становится более плотным и стягивает края раны.

327

Фибринолиз

Фибринолиз – это процесс расщепления фибринового сгустка, в результате которого происходит восстановление просвета сосуда. Фибринолиз начинается одновременно с ретракцией сгустка, но идет медленнее. Это тоже ферментативный процесс, который осуществляется под влиянием протеолитического фермента – плазмина (фибринолизина).

Плазмин находится в плазме крови в неактивном состоянии в виде плазминогена. Плазминоген синтезируется в печени, костном мозге, почках и других органах. Под влиянием кровяных и тканевых активаторов осуществляется его активация – переход в плазмин. Плазмин расщепляет фибрин на отдельные полипептидные цепи, в результате чего происходит лизис (растворение) фибринового сгустка (рис. 6.4).

Активация плазминогена, как и образование протромбиназы, может протекать по внешнему и внутреннему путям. Внешний путь активации плазминогена осуществляется с помощью тканевых активаторов. К ним относятся в первую очередь тканевой активатор плазминогена (t-РА), который продуцируется эндотелиальными клетками разных тканей и находится главным образом в стенках кровеносных сосудов (преимущественно в венах и венулах), и урокиназа (u-РА), синтезируемая преимущественно почками и фибробластами. Тканевой активатор плазминогена принимает участие в растворении фибрина, находящегося в плазме. Урокиназа участвует в растворении фибрина, расположенного на поверхности клеток, в том числе эндотелиальных. Во внутреннем пути активации плазминогена участвуют кровяные активаторы, например, активированный фактор Хагемана (FXIIa), калликреин (FXIVа), ВМК (FXVа), протеины С и S. Способностью активировать плазминоген обладают и некоторые экзогенные вещества, например, стрептокиназа стрептококков, некоторые лекарства.

328