Agadzhanyan T

ПЛАЗМИНОГЕН

(профибринолизин)

Активаторы (кровяные):	→	←	Активаторы (тканевые):
FXIIa, FXIVa, FXVa			t-РА, урокиназа (u-РА)
Протеины C и S
		←	Ингибиторы
Экзогенные активаторы →			(антиактиваторы)
(стрептокиназа)
Ингибиторы →	ПЛАЗМИН
(антиплазмины)	(фибринолизин)

↓

ФИБРИН

↓

Продукты деградации фибрина = ПДФ (полипептиды и аминокислоты)

Рис. 6.4. Схема фибринолиза

В плазме крови находятся и физиологические ингибиторы фибринолиза. Одни ингибиторы (антиактиваторы) нейтрализуют действие активаторов плазминогена, другие (антиплазмины) угнетают сам плазмин. Среди антиактиваторов выделено 3 типа ингибиторов. Антиплазминовым действием обладают α2-антиплазмин (α2-глобулин) и α2-макроглобулин.

В первую очередь плазмин инактивируется α2-антиплаз- мином, способным нейтрализовать 2/3 всего плазмина, который может образоваться в крови из имеющегося плазминогена. Поэтому он быстро исчезает из кровотока и оказывает свое влияние местно в сгустке крови. При чрезмерном образовании плазмина может произойти истощение α2-анти-

329

плазмина. Тогда в ингибирование включается α2-макро- глобулин, который является менее специфичным ингибитором плазмина. К ингибиторам плазминогена относится и

α1-антитрипсин.

Существует и неплазминовый вариант фибринолиза, который осуществляется фибринолитическими протеазами лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов и антитромбином III в комплексе с гепарином, которые могут непосредственно расщеплять фибрин.

Все вещества, принимающие участие в процессе фибринолиза, объединены в систему фибринолиза, или фибринолитическую систему. Кроме растворения сгустков крови и удаления отложений фибрина компоненты фибринолитической системы принимают участие и в других физиологических процессах: заживлении ран, регуляции роста, деления и миграции клеток, регенерации мышц, росте аксонов нейронов, процессах овуляции, оплодотворения, имплантации эмбрионов и др.

Если нет условий для фибринолиза, то возможна организация тромба, т.е. замещение его соединительной тканью. Иногда тромб может отрываться от места своего образования

ивызывать закупорку сосуда в другом месте (эмболия).

Уздоровых людей активация фибринолиза всегда происходит вторично в ответ на усиление гемокоагуляции.

Противосвертывающие механизмы

Наряду с веществами, способствующими свертыванию крови, в кровотоке находятся вещества, препятствующие гемокоагуляции. Они называются естественными антикоагулянтами и в условиях нормы играют ведущую роль в сохранении жидкого состояния крови. Одни антикоагулянты постоянно находятся в крови. Это первичные антикоагулянты. Вторичные антикоагулянты образуются в процессе свертывания крови и фибринолиза.

330

Первичные антикоагулянты условно делят на три груп-

пы:

1)антитромбопластины – вещества, обладающие в основном антитромбопластиновым и антипротромбиназным действием;

2)антитромбины – вещества, нейтрализующие тром-

бин;

3)ингибиторы самосборки фибрина – вещества, тормозящие переход фибриногена в фибрин.

К антитромбопластинам относится ингибитор пути тка-

невого фактора (tissue factor pathway inhibitor, TFPI), или ан-

тиконвертин, который угнетает образование протромбиназы по внешнему пути. ТFPI синтезируется в большом количестве эндотелием сосудов (50–80%), легких и сердца. К ингибиторам, блокирующим образование протромбиназы по внутреннему пути, относятся белки системы протеина С. Это ви- тамин-К-зависимые протеины С и S, а также особый белок, синтезируемый эндотелием, – тромбомодулин.

Главным физиологическим ингибитором тромбина яв-

ляется атитромбин III – один из а2-глобулинов плазмы, который синтезируется в печени. Он обеспечивает 75% антикоагулянтной активности крови. Инактивация тромбина антитромбином протекает медленно, что позволяет свободному тромбину сначала осуществить свою специфическую функцию – образовать фибрин, а затем подвергнуться инактивации. Физиологическим катализатором антитромбина III является гепарин. Гепарин, образуя комплекс с антитромбином III, переводит его в антитромбин, обладающий способностью молниеносно связывать тромбин в крови. Комплекс антитромбина III и гепарина связывает также факторы ХIIа, ХIа, Ха, IХа, калликреин и в меньшей степени плазмин.

Другой антикоагулянт гепарин образуется в тучных клетках и базофильных лейкоцитах. Его особенно много в печени, легких, сердце и мышцах. Впервые был выделен из печени. В состоянии физиологического покоя в плазме крови обнаруживаются лишь следы гепарина. Секреция гепарина тучными клетками происходит при стрессовых воздействиях.

331

Гепарин – это семейство линейных полисахаридов, отличающихся по длине и составу. В малых концентрациях гепарин ингибирует первую фазу свертывания крови, в высоких концентрациях – тормозит все три фазы, активирует фибринолиз.

Ингибитором тромбина, FIXa, XIa и XIIa является α1-антитрипсин.Слабым ингибитором тромбина и калликреина служит α2-макроглобулин.

Примером вторичных антикоагулянтов является фибрин, который адсорбирует и инактивирует образующийся при свертывании тромбин. За это свойство его называют антитромбином I. Продукты деградации фибрина также приобретают антикоагулянтные свойства. Они нарушают полимеризацию фибрин-мономера и блокируют его, угнетают агрегацию тромбоцитов. Вторичные антикоагулянты обеспечивают ограничение свертывания крови местом повреждения и предупреждают распространение тромба по сосудам.

При отсутствии врожденной патологии гипокоагуляция всегда бывает вторичной. Это обусловлено, с одной стороны, использованием факторов свертывания крови при образовании сгустка, а с другой – активацией антикоагулянтных механизмов, что необходимо учитывать в послеоперационном, послеродовом и других периодах, сопровождающихся формированием тромбов. После стресса в качестве следовой реакции на предшествующую гиперкоагуляционную активность также может развиться вторичная гипокоагуляция вследствие активизации противосвертывающих механизмов.

К факторам, поддерживающим кровь в жидком состоянии, кроме постоянно присутствующих в крови антикоагулянтов относятся также гладкая поверхность эндотелия сосудов; простациклин ПГИ2 – ингибитор агрегации тромбоцитов, секретируемый эндотелием сосудов; активаторы фибринолиза; неактивное состояние факторов свертывающей системы крови; большая скорость кровотока.

В лечебных целях в качестве антикоагулянта используется гепарин. Гепарин оказывает действие как in vivo (в организме), так и in vitro (в пробирке). Фармакологические

332

препараты – антикоагулянты непрямого действия (кумарины) – тормозят процессы свертывания крови, препятствуя образованию в печени витамин-К-зависимых факторов свертывания крови (FII, FVII, FIX, FX). Эти вещества действуют только в организме (in vivo). Для консервирования крови используют цитрат и оксалат натрия, которые связывают ионы кальция.

Группы крови

Система АВО

Учение о группах крови возникло в связи с проблемой переливания крови. В 1901 г. К. Ландштейнер обнаружил, что на мембране эритроцитов людей могут находиться

агглютеногены А и В, а в плазме крови – агглютинины α и β.

В естественных условиях в крови человека не присутствуют одновременно соответствующие один другому антиген и антитело, так как это могло бы привести к агглютинации эритроцитов. Согласно классификации К. Ландштейнера и Я. Янского, в зависимости от наличия или отсутствия в крови конкретного человека агглютиногенов и антител различают 4 группы крови. Эта система получила название АВО. Группы крови в ней обозначаются цифрами и теми агглютиногенами, которые содержатся на эритроцитах данной группы. Групповые антигены – это наследственные врожденные свойства крови, не меняющиеся в течение всей жизни человека. Антител к антигенам А и В в плазме крови новорожденных нет. Они образуются в течение первого года жизни ребенка под влиянием веществ, поступающих с пищей, а также вырабатываемых кишечной микрофлорой, к тем антигенам, которых нет в его собственных эритроцитах. Агглютинины α и β (или анти-А и анти-В-антитела) относятся к иммуноглобулинам класса М (IgМ).

333

I группа (0) – на мембране эритроцитов агглютиногенов нет, в плазме содержатся агглютинины α и β (анти-А

ианти-В-антитела);

II группа (А) – на мембране эритроцитов содержится

агглютиноген А, в плазме – агглютинин β (анти-В-антитело); III группа (В) – на мембране эритроцитов находится агглютиноген В, в плазме – агглютинин α (анти-А-антитело); IV группа (АВ) – на мембране эритроцитов обнаружи-

ваются агглютиногены А и В, в плазме антител нет.

I группу крови имеют 33,5% жителей Центральной Ев-

ропы, II группу – 37,5%, III группу – 21%, IV группу – 8%.

У 90% коренных жителей Америки I (0) группа крови. Более 20% населения Центральной Азии имеют III (В) группу крови.

Если в крови человека встречаются агглютиноген с одноименным агглютинином или соответствующим антителом, например, антиген А с агглютинином α (или с анти-А-анти- телом) или антиген В с агглютинином β (или анти-В-анти- телом), происходит агглютинация. Это возможно при переливании несовместимой крови. В результате агглютинации и последующего гемолиза развивается гемотрансфузионный шок, который может привести к смерти. Гемолиз происходит при наличии высокого титра антител. Поэтому было разработано правило переливания небольших количеств крови (200 мл), по которому учитывали наличие агглютиногенов на эритроцитах донора и антител в плазме реципиента. Плазму донора во внимание не принимали, так как она сильно разбавлялась плазмой реципиента. Согласно данному правилу кровь I группы можно переливать людям со всеми группами крови (I, II, III, IV), поэтому людей с первой группой крови называли универсальными донорами. Кровь II группы можно переливать людям со II и IV группами крови, кровь III группы – с III и IV. Кровь IV группы можно переливать только людям с этой же группой крови. В то же время людям с IV группой крови можно переливать любую кровь, поэтому их называли универсальными реципиентами. При необходи-

334

мости переливания больших количеств крови этим правилом пользоваться нельзя, так как при этом антитела донора могут вызывать агглютинацию эритроцитов самого реципиента.

Вдальнейшем было установлено, что агглютиногены А

иВ существуют в разных вариантах, отличающихся по анти-

генной активности: А1, А2, А3 и т.д.; В1, В2 и т.д. Активность убывает в порядке их нумерации. Наличие в крови людей агглютиногенов с низкой активностью может привести к ошибкам при определении группы крови, а значит, и переливанию несовместимой крови. Также было обнаружено, что у людей с I группой крови на мембране эритроцитов имеется антиген Н. Этот антиген встречается и у людей с II, III и IV группами крови, но в качестве скрытой детерминанты. У людей с II и IV группами крови часто обнаруживаются анти-Н-антитела. Поэтому при переливании крови I группы людям с другими группами крови также могут развиться гемотрансфузионные осложнения. В связи с этим в настоящее время пользуются правилом, по которому переливается только одногруппная кровь.

Система резус

К. Ландштейнером и А. Винером в 1940 г. на мембране эритроцитов обезьяны макаки-резус был обнаружен антиген, который они назвали резус-фактором. Этот антиген находится и в крови 85% всех европейцев. У некоторых народов, например эвенов, резус-фактор встречается у 100% жителей. Кровь, содержащая резус-фактор, называется резус-положи- тельной (Rh+). Кровь, в которой резус-фактор отсутствует, называется резус-отрицательной (Rh-). Резус-фактор передается по наследству. В настоящее время известно, что система резус включает много антигенов. Наиболее активным в антигенном отношении является антиген D, он и чаще встречается; затем следуют антигены С, Е, d, с, е. У аборигенов Австралии на эритроцитах не выявлен ни один антиген системы резус. Система резус, в отличие от системы АВО, не имеет соответствующих антител в плазме. Они появляются, если

335

кровь резус-положительного донора перелить резусотрицательному реципиенту. Однако для их образования требуется время. Поэтому наличие антител представляет опасность при повторном переливании резус-положительной крови этому же человеку. В этом случае у него произойдет агглютинация эритроцитов, т.е. возникнет резус-конфликт, протекающий по типу гемотрасфузионного шока. Поэтому резус-отрицательным реципиентам можно переливать только резус-отрицательую кровь.

Резус-конфликт также может возникнуть при беременности, если кровь матери резус-отрицательная, а кровь плода резус-положительная. Резус-антигены, проникая в организм матери, могут вызвать выработку у нее антител. Однако при нормально протекающей беременности значительное поступление эритроцитов плода в организм матери наблюдается только в период родовой деятельности, когда нарушается плацентарный барьер. Поэтому первая беременность обычно заканчивается благополучно. Антирезусные антитела относятся к классу IgG и в силу небольшого молекулярного веса легко проникают через плаценту. Поэтому при повторной беременности резус-положительным плодом эти антитела проникают через плацентарный барьер, повреждают эритроциты плода, вызывая тяжелую гемолитическую анемию, а в некоторых случаях и смерть. С целью иммунопрофилактики резус-отрицательной женщине сразу после родов или аборта вводят концентрированные анти-D-антитела. Если по какойлибо причине эритроциты плода попадают в кровеносное русло женщины во время первой беременности, тогда гемолитическая анемия новорожденных, вызванная резуснесовместимостью, может наблюдаться и при первой беременности.

Кроме агглютиногенов системы АВО и резус-фактора на мембране эритроцитов обнаружены и другие агглютиногены, которые определяют группы крови в данной системе. Таких антигенов насчитывается более 400. Наиболее важными антигенными системами считаются МNSs, Р, Лютеран (Lи), Льюис (Lе), Даффи (Fу) и др. Поэтому в реальных ус-

336

ловиях при переливании крови полной совместимости вряд ли можно добиться. Наибольшее значение для клиники переливания крови имеют система АВО и резус-фактор.

Лейкоциты также имеют более 90 антигенов. Лейкоциты содержат антигены главного комплекса гистосовместимо-

сти, или MNS (Major Histocompatibility Complex). Комплекс антигенов гистосовместимости человека называют также

HLA (Human Leucocyte Antigents), так как они впервые были обнаружены на лейкоцитах. Они играют важную роль в трансплантационном иммунитете.

Любое переливание крови – это сложнейшая операция по своей иммунологии. Поэтому в настоящее время рекомендуется переливать тот компонент крови, который необходим организму. Например, при анемии – эритроцитарную массу, при тромбоцитопении – тромбоцитарную массу, при инфекциях, септическом шоке – гранулоциты. Даже при массивной кровопотере целесообразнее вливать плазму, так как для сохранения гемодинамики более важно восстановление объема циркулирующей крови. При необходимости дополнительно можно перелить эритроцитарную массу, но не более 1/5 от количества перелитой плазмы. В данном случае вводится меньшее количество антигенов, чем при переливании цельной крови, что снижает риск посттрансфузионных осложнений.

В настоящее время устарело представление как об универсальном доноре, так и об универсальном реципиенте. Человек с IV (АВ) группой крови является универсальным донором плазмы, так как в ней нет антител.

Защитные системы организма

Для сохранения своей жизнедеятельности организм должен постоянно защищаться от действия различного рода микроорганизмов, их токсинов, токсических соединений, поступающих извне. Эти вещества называют чужеродными, так как они не характерны для данного организма и несут признаки чужой генетической информации. Кроме того, в самом

337

организме в результате процесса мутации происходит образование чужеродных клеток и веществ, от которых организму необходимо избавляться. Поэтому в организме существует система защиты как от экзогенных, так и эндогенных чужеродных веществ, которую принято делить на неспецифическую и специфическую, или неспецифический и специфический иммунитет.

Неспецифический иммунитет направлен против любых чужеродных веществ. Он осуществляется гуморальными (продукция бактерицидных веществ) и клеточными (фагоцитоз, цитотоксический эффект) механизмами.

Специфический иммунитет формируется на поступле-

ние конкретного чужеродного агента. Он также проявляется в двух формах: клеточного иммунитета (с участием эффекторных Т-лимфоцитов) и гуморального иммунитета (с участием В-лимфоцитов и иммуноглобулинов).

Механизмы неспецифической, естественной (врожденной) защиты, или резистентности, и специфической (приобретенной) защиты тесно переплетены. Их взаимодействие осуществляется на всех этапах проникновения, существования в организме и элиминации чужеродных агентов.

Неспецифические механизмы защиты

Первыми на защиту организма вступают факторы естественной (врожденной), неспецифической защиты.

К факторам естественной защиты относятся:

1.Естественные барьеры: кожа, слизистые – поверхности, которые первыми вступают в контакт с возбудителями инфекций.

2.Гуморальные факторы: система комплемента плазмы крови, лизоцим, интерферон, С-реактивный белок.

3.Врожденная клеточная защита: фагоциты (гранулоциты и макрофаги), естественные клетки-киллеры – NKклетки, не обладающие специфичностью к антигену.

338