справочник РЛС кардиология 2013

вом. Активный метаболит — тиоло$ вое производное — образуется путем окисления клопидогрела до 2$ок$ со$клопидогрела и последующего гидролиза. Окисление клопидогрела происходит преимущественно с по$ мощью изоферментов 2В6 и ЗА4 ци$ тохрома Р450 и в меньшей степени — изоферментами 1А1, 1А2 и 2С19. Ак$ тивный тиоловый метаболит, выде$ ленный in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбо$ цитов, подавляя их агрегацию. Этот метаболит в плазме не определяется. Фармакокинетика основного цирку$ лирующего метаболита имеет линей$ ный характер в диапазоне доз клопи$ догрела от 50 до 150 мг.

Клопидогрел и основной циркулиру$ ющий метаболит in vitro обратимо связываются с белками плазмы (98% и 94%, соответственно).

Выведение

В течение 120 ч после приема внутрь 14С$меченного клопидогрела пример$ но 50% выводится почками и 46% — через кишечник.

T1/2 основного циркулирующего ме$ таболита после приема одной дозы и приема повторных доз — 8 ч.

После повторного применения 75 мг клопидогрела в сутки плазменные уровни основного циркулирующего метаболита у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина от 5 до 15 мл/мин) ниже, чем у пациентов с умеренно тяжелы$ ми нарушениями функции почек (Cl креатинина от 30 до 60 мл/мин) и здоровых добровольцев. Хотя инги$ бирование АДФ$индуцированной аг$ регации тромбоцитов у пациентов с почечной недостаточностью тоже было ниже (25%), чем у здоровых лиц, удлинение времени кровотече$ ния было таким же, как и у здоровых добровольцев, принимавших 75 мг клопидогрела в сутки. Кроме этого, клиническая переносимость была хо$ рошей у всех пациентов. Фармакоди$ намика и фармакокинетика клопи$

Зилт® 271

догрела оценивались в исследовани$ ях с однократными и повторными до$ зами у здоровых добровольцев и па$ циентов с циррозом печени (Child$Pugh класс А или В). Еже$ дневное применение в течение 10 дней клопидогрела в дозе 75 мг/сут было безопасным и хорошо перено$ силось. Cmax клопидогрела (при одно$ кратном и повторном применении) у пациентов с циррозом печени были во много раз выше, чем у здоровых добровольцев. Тем не менее, плаз$ менные концентрации основного циркулирующего метаболита и АДФ$индуцированная агрегация тромбоцитов, а также время кровоте$ чения были сопоставимыми между группами.

Фармакогенетика

Несколько полиморфных ферментов системы Р450 участвуют в активации клопидогрела. Изофермент CYP2C19 вовлечен в образование, как активно$ го метаболита, так и промежуточного метаболита — 2$оксоклопидогрела. Фармакокинетика и антитромбоци$ тарные эффекты активного метаболи$ та клопидогрела, исследованные по$ средством агрегации тромбоцитов ex vivo, отличаются, в зависимости от ге$ нотипа изофермента CYP2C19. Ал$ лель гена CYP2C19*1 отвечает за нор$ мально функционирующий метабо$ лизм, тогда как аллели гена изофер$ мента CYP2C19*2 и изофермента CYP2C19*3 ответственны за снижен$ ный метаболизм. Эти аллели ответст$ венны за снижение метаболизма при$ мерно у 85% представителей европео$ идной расы и в 99% — среди предста$ вителей монголоидной расы. Другие аллели, связанные со сниженным ме$ таболизмом, представлены изофер$ ментами CYP2C19*4, *5, *6, *7, *8, но они редко встречаются в общей попу$ ляции.

Отдельные группы пациентов

Фармакокинетика активного метабо$ лита у отдельных групп пациентов не изучена.

272 Зилт®

Пожилой возраст

Различий в показателях агрегации тромбоцитов и времени кровотече$ ния у пожилых и молодых пациентов не наблюдалось.

Нарушение функции почек

После повторного применения клопи$ догрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелыми нарушениями функции по$ чек (Cl креатинина 5–15 мл\мин) ин$ гибирование АДФ$редуцированной агрегации тромбоцитов ниже на 25%, чем у здоровых добровольцев; удлине$ ние времени кровотечения одинаково в сравнении со здоровыми доброволь$ цами (доза 75 мг/сут).

Нарушение функции печени

Среднее время кровотечения и инги$ бирование АДФ$индуцированной аг$ регации тромбоцитов сопоставимо со здоровыми добровольцами.

ПОКАЗАНИЯ

•профилактика атеротромботиче$ ских событий у пациентов, перенес$ ших инфаркт миокарда, ишемиче$ ский инсульт или имеющих диагно$ стированные заболевания перифе$ рических артерий;

•предотвращение атеротромботиче$ ских событий у пациентов с острым коронарным синдромом:

$ без подъема сегмента ST (нестабиль$ ная стенокардия или инфаркт мио$ карда без формирования зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрес$ кожном коронарном вмешательстве, в сочетании с ацетилсалициловой кис$ лотой (АСК);

$ с подъемом сегмента ST (острый ин$ фаркт миокарда), в комбинации с АСК при медикаментозном лечении и возможности проведения тромбо$ литической терапии.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

•гиперчувствительность к клопидог$ релу и/или любому из компонентов препарата;

•выраженная печеночная недоста$ точность;

Глава 2

•геморрагический синдром, острое кровотечение (в т.ч. внутричереп$ ное кровоизлияние) и заболевания, предрасполагающие к его развитию (язвенная болезнь желудка и двена$ дцатиперстной кишки в стадии обо$ стрения, неспецифический язвен$ ный колит, туберкулез, опухоли легких, гиперфибринолиз);

•редкая наследственная непереноси$ мость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо$галактозной мальабсорбции;

•беременность;

•период лактации;

•возраст до 18 лет.

С осторожностью: пациенты с повы$ шенным риском кровотечения после травм, операций и в результате других патологических состояний, а также пациенты со склонностью к кровоте$ чениям (особенно желудочно$кишеч$ ным и внутриглазным); пациенты с нарушенной функцией почек и/или печени, умеренная печеночная недо$ статочность, хроническая почечная недостаточность, патологические со$ стояния, повышающие риск развития кровотечения (в т.ч. травма, опера$ ции); склонность к кровотечениям, одновременный прием АСК, варфари$ на, НПВС (включая ингибиторы ЦОГ$2), гепарина и ингибиторов гли$ копротеина IIb/IIIa; генетически обу$ словленное снижение функции изо$ фермента CYP2C19.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕН/ НОСТИ И КОРМЛЕНИИ ГРУ/ ДЬЮ. Поскольку клинические дан$ ные о применении клопидогрела во время беременности отсутствуют, препарат не рекомендуется приме$ нять при беременности. Исследова$ ния на животных не выявили прямого или косвенного неблагоприятного воздействия на беременность, разви$ тие эмбриона/плода, течение родов или постнатальное развитие.

В исследованиях на животных было доказано проникновение клопидог$

рела в грудное молоко. Поэтому, при необходимости терапии клопидогре$ лом рекомендуется прекратить груд$ ное вскармливание.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДО/ ЗЫ. Внутрь, независимо от приема пищи.

Инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, диагностированная окклюзионная бо лезнь периферических артерий: пре$ парат Зилт® рекомендуется прини$ мать по 1 табл. (75 мг) 1 раз в сутки. У больных с ИМ лечение можно начи$ нать с первых дней до 35 дня после ИМ, а у больных с ишемическим ин$ сультом — от 7 дней до 6 мес.

Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или ИМ без формирова ния зубца Q): лечение клопидогрелом должно быть начато с однократного приема нагрузочной дозы (300 мг), а затем продолжено приемом дозы 75 мг 1 раз в сутки (в сочетании с АСК в дозах 75–325 мг/сут). Поскольку применение более высоких доз АСК связано с большим риском кровоте$ чений, рекомендуемая доза АСК не должна превышать 100 мг. Максима$ льный благоприятный эффект на$ блюдается к 3$му месяцу лечения. Курс лечения — до 1 года.

Острый ИМ с подъемом сегмента ST (острый ИМ с формированием зубца ST): клопидогрел назначается одно$ кратно в сутки в дозе 75 мг (1 табл.) 1 раз в сутки с использованием началь$ ной нагрузочной дозы в комбинации с АСК в сочетании или без тромболи$ тиков. Для пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно осу$ ществляться без использования на$ грузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и про$ должают в течение, по крайней мере четырех недель.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ. Класси$ фикация частоты развития побочных эффектов (ВОЗ): очень часто —

Зилт® 273

>1/10; часто — от >1/100 до <1/10; не$ часто — от >1/1000 до <1/100; редко — от >1/10000 до <1/1000; очень редко — от <1/10000, включая отдельные сооб$ щения.

Со стороны системы кроветворения:

нечасто — тромбоцитопения, лейко$ пения, эозинофилия; удлинение вре$ мени кровотечения; редко — нейтро$ пения, в т.ч. тяжелая; очень редко — тромботическая тромбоцитопениче$ ская пурпура, апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяже$ лая тромбоцитопения, гранулоцито$ пения, анемия.

Со стороны нервной системы: нечас$ то — внутричерепные кровоизлияния (имеются сообщения о нескольких случаях с летальным исходом), го$ ловная боль, парестезии, головокру$ жение; очень редко — галлюцинации, спутанность сознания.

Со стороны ССС: очень редко — вас$ кулит, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы:

очень редко — кровотечение из дыха$ тельных путей (кровохарканье, ле$ гочные кровотечения), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит.

Со стороны пищеварительной систе мы: часто — диарея, боль в животе, диспепсия; нечасто — язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм; очень редко — желудочно$кишечные и забрюшинные кровотечения, ино$ гда с летальным исходом, панкреатит, колит (включая язвенный или лим$ фоцитарный колит), стоматит, нару$ шение показателей функции печени, гепатит, острая печеночная недоста$ точность.

Со стороны кожных покровов: нечас$ то — сыпь, кожный зуд, кожные кро$ воизлияния (пурпура); редко — бул$ лезный дерматит (токсический эпи$ дермальный некролиз, синдром Сти$ венса$Джонсона, мультиформная эритема), ангионевротический отек, эритематозная сыпь, крапивница, эк$

274 Зилт®

зема, плоский лишай; очень редко — геморрагии.

Со стороны опорно двигательного ап парата: редко — скелетно$мышечные кровотечения (гемартрозы), артрит, артралгия, миалгия.

Со стороны мочеполовой системы: не$ часто — гематурия; редко — гломеру$ лонефрит, повышение уровня креа$ тинина.

Со стороны органов чувств: нечасто — внутриглазные кровоизлияния (конъюнктивальные, ретинальные).

Аллергические реакции: очень редко — сывороточная болезнь, анафилакто$ идные реакции, кровоточивость по$ слеоперационных ран.

Прочие: редко — лихорадка.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ. Пероральные антикоагулянты: одновременное применение клопидогрела и перора$ льных антикоагулянтов не рекомен$ дуется (возможно усиление интенсив$ ности кровотечений).

Блокаторы IIb/IIIa рецепторов: од$ новременное применение клопидог$ рела и блокаторов IIb/Ша$рецепто$ ров требует осторожности у пациен$ тов с повышенным риском кровоте$ чений (при травмах, хирургических вмешательствах или других патоло$ гических состояниях, требующих од$ новременного приема ингибиторов гликопротеина IIb/Ша).

АСК: АСК не влияет на вызванное клопидогрелом подавление агрега$ ции тромбоцитов, индуцированное АДФ, но клопидогрел потенцирует действие АСК на коллагениндуциро$ ванную агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный прием 500 мг АСК 2 раза в сутки в течение одно$ го дня существенно не удлиняет вре$ мени кровотечения, вызываемого приемом клопидогрела. Фармакоди$ намическое взаимодействие между клопидогрелом и АСК возможно и приводит к повышению риска крово$ течений. Учитывая это, следует со$ блюдать осторожность при одновре$

Глава 2

менном приеме этих препаратов, хотя в клинических исследованиях паци$ енты принимали комбинированную терапию клопидогрелом и АСК в те$ чение одного года.

Гепарин: по данным клинического ис$ следования, у здоровых лиц при при$ еме клопидогрела не требовалось из$ менения дозы гепарина, а также не изменялось антикоагулянтное дейст$ вие гепарина. Совместное примене$ ние гепарина не оказывало влияния на подавление агрегации тромбоци$ тов клопидогрелом. Возможно фар$ макодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и гепарином, приводящее к увеличению риска кро$ вотечения. Поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Тромболитики: безопасность одно$ временного применения клопидогре$ ла, фибринспецифических или не$ специфических тромболитиков и ге$ парина оценивалась у пациентов с острым инфарктом миокарда. Часто$ та развития клинически значимых кровотечений оказалась сопоставима с таковой частотой при одновремен$ ном применении тромболитиков, ге$ парина с АСК.

НПВС: по данным клинического ис$ следования с участием здоровых доб$ ровольцев, одновременное примене$ ние клопидогрела и напроксена уве$ личивало скрытые желудочно$ки$ шечные кровотечения. Тем не менее, ввиду недостатка исследований по взаимодействию с другими НПВС в настоящее время неизвестно, повы$ шается ли риск желудочно$кишеч$ ных кровотечений для всех НПВС. Поэтому одновременную терапию НПВС, включая ингибиторы ЦОГ$2, и клопидогрелом следует проводить с осторожностью (см. раздел «Особые указания»).

Другая комбинированная терапия:

было проведено несколько клиниче$ ских исследований с клопидогрелом и другими одновременно применяю$

щимися лекарственными препарата$ ми с целью изучения возможного фармакодинамического и фармако$ кинетического взаимодействия: $ при одновременном применении

клопидогрела с атенололом и/или нифедипином клинически значимого фармакодинамического взаимодей$ ствия выявлено не было; $ фармакодинамическая активность

клопидогрела существенно не изме$ нялась при совместном применении с фенобарбиталом, циметидином или эстрогенами; $ фармакокинетика дигоксина или те$

офиллина не изменялась; $ антацидные средства не влияют на

степень всасывания клопидогрела; $ фенитоин и толбутамид безопасно

сочетаются с клопидогрелом, однако возможно ингибирование активно$ сти цитохрома Р450 с помощью изо$ фермента 2С9 карбоксильным мета$ болитом клопидогрела. Потенциаль$ но это может приводить к повыше$ нию плазменных концентраций пре$ паратов, таких как фенитоин и толбу$ тамид, а также НПВС, которые мета$ болизируются цитохромом Р450 2С9; $ помимо специфических взаимодей$ ствий с лекарственными препарата$ ми, описанными выше, другие иссле$ дования не проводились. Тем не ме$ нее, у пациентов, участвующих в кли$ нических исследованиях с клопидог$ релом и одновременно принимавших диуретики, бета$адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты каль$ ция, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, гипог$ ликемические средства (в т.ч. инсу$ лин), противоэпилептические сред$ ства и антагонисты GPIIb/IIIa, не было выявлено клинически значи$ мых взаимодействий.

ПЕРЕДОЗИРОВКА. Симптомы: пе$ редозировка клопидогрела может привести к удлинению времени кро$ вотечения и последующим осложне$ ниям в виде развития кровотечений.

Зилт® 275

Лечение: с целью коррекции удлинен$ ного времени кровотечения необхо$ димо переливание тромбоцитарной массы. Антидота нет.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. Клопидог$ рел удлиняет время кровотечения. Он должен назначаться с осторожностью пациентам с повышенным риском кровотечения после травм, операций или в результате других патологиче$ ских состояний, а также пациентам со склонностью к кровотечениям (осо$ бенно желудочно$кишечным и внут$ риглазным кровоизлияниям).

Вслучае хирургических вмеша$ тельств, если антиагрегантное дейст$ вие нежелательно, курс лечения сле$ дует прекратить за 7 дней до опера$ ции. Больных следует предупредить о том, что, поскольку остановка воз$ никающего на фоне применения пре$ парата кровотечения требует больше$ го времени, они должны сообщать врачу о каждом случае необычного кровотечения. Больные должны так$ же информировать врача о приеме препарата, если им предстоят опера$ тивные вмешательства (включая сто$ матологическое) или врач назначает новое для пациента ЛС.

Впериод лечения необходимо конт$ ролировать показатели системы гоме$ остаза (АЧТВ, число тромбоцитов, те$ сты функциональной активности тромбоцитов); регулярно исследовать функциональную активность печени.

При тяжелых нарушениях функции печени следует помнить о риске раз$ вития геморрагического диатеза.

Не рекомендуется назначать пациен$ там с ишемическим инсультом давно$ стью менее 7 дней.

Может вызвать диспепсию и диарею (содержит гидрогенизированное кас$ торовое масло).

Очень редко на фоне применения клопидогрела развивалась тромботи$ ческая тромбоцитопеническая пур$ пура, иногда после краткосрочного применения. Состояние характеризу$

276 Ивабрадин*

ется тромбоцитопенией и микроанги$ опатической гемолитической ане$ мией, ассоциированной с неврологи$ ческими нарушениями, поражением почек и лихорадкой. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура — потенциально жизнеугрожающее со$ стояние, требующее немедленного лечения, включая плазмаферез.

Влияние на способность управлять автомобилем или выполнять работы, требующие повышенной скорости физических и психических реакций.

Препарат Зилт® не оказывает сущест$ венного влияния на способность к управлению автотранспортом и рабо$ ту с техническими устройствами, тре$ бующими повышенной концентра$ ции внимания и быстроты психомо$ торных реакций.

ФОРМА ВЫПУСКА. Таблетки, по крытые пленочной оболочкой, 75 мг.

По 7 или 10 табл. в блистере. 2, 4, 8 или 12 блистеров (по 7 табл.) упаковано в картонную пачку; 3 или 9 блистеров (по 10 табл.) упаковано в картонную пачку.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК. По рецепту.

276Ивабрадин* (Ivabradinum)

Синонимы

Кораксан®276: табл. п.п.о.

(Servier) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 367

ИЗАКАРДИН (ISACARDIN)

Изосорбида динитрат* . . . . . . . 282

ООО «Фармамед» (Россия)

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА И СОСТАВ Концентрат для приго/

товления раствора для инфузий . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 мл

активное вещество:

изосорбида динитрат водный (в перерасчете на 100% изосорбида ди$

нитрат) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 мг

Глава 2

вспомогательные вещества: на$ трия хлорид — 9 мг, вода для инъ$ екций — до 1 мл

Спрей подъязычный до/ зированный . . . . . . . . . . . 1 флакон

(300 доз)

активное вещество:

изосорбида динитрат водный (в перерасчете на 100% изосорбида ди$

нитрат) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,375 г (1 доза содержит 1,25 мг изосор$ бида динитрата)

вспомогательные вещества: мак$ рогол 400 (полиэтиленоксид 400) — 1,8 г; этанол 96% — до 15 мл

ОПИСАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ. Концентрат для приготов ления раствора для инфузий: прозрач$ ная бесцветная жидкость.

Спрей подъязычный дозированный:

прозрачная бесцветная или желтова$ того цвета жидкость со спиртовым за$ пахом.

ФАРМАКОДИНАМИКА. Изакар$ дин — периферический вазодилата$ тор, влияющий преимущественно на венозные сосуды. Оказывает антиан$ гинальное действие, вызывает гипо$

тензивный эффект. Механизм дейст$ вия связан с высвобождением оксида азота (эндотелиального релаксирую$ щего фактора) в эндотелии сосудов, вызывающего активацию внутрикле$ точной гуанилатциклазы, следствием чего является повышение содержания цГМФ (медиатор вазодилатации), что в конечном счете приводит к расслаб$ лению гладких мышц сосудов.

Изосорбида динитрат действует на периферические артерии и вены. Рас$ слабление вен приводит к снижению венозного возврата к сердцу (преднаг$ рузка), что снижает давление напол$ нения левого желудочка. Также про$ исходит (хотя и в меньшей степени) расширение артериальных сосудов, что сопровождается снижением АД, уменьшением ОПСС (постнагрузка).

Снижение пред$ и постнагрузки при$ водит к снижению потребления кис$ лорода миокардом. Способствует пе$ рераспределению коронарного кро$ вотока в пользу субэндокардиальных зон, особенно при атеросклерозе ко$ ронарных артерий (преимуществен$ но крупных). Вазодилатация колла$ теральных артерий может улучшать кровоснабжение миокарда. Купирует коронароспазм; улучшает гемодина$ мику у пациентов с хронической сер$ дечной недостаточностью как в по$ кое, так и при физической нагрузке.

Снижая потребление кислорода мио$ кардом и улучшая доставку кислоро$ да к ишемизированным участкам, уменьшает зону повреждения мио$ карда, расслабляет также гладкие мышцы бронхов, ЖКТ, желче$ и мо$ чевыводящих путей.

ФАРМАКОКИНЕТИКА. Концент рат для приготовления раствора для инфузий

Поскольку раствор Изакардина при$ меняется в/в, то отсутствует эффект первого прохождения через печень.

Изосорбид динитрат метаболизиру$ ется благодаря участию ферментной системы глютатион$S$трансферазы.

Изакардин 277

Активные метаболиты, образующие$ ся при отщеплении нитрогруппы, — изосорбид$2$нитрат и изосор$

бид$5$нитрат — имеют T1/2 от 1,5 до 2 ч или от 4 до 6 ч соответственно. T1/2 изосорбида динитрата, введенного

в/в, составляет 10 мин.

Спрей подъязычный

При распылении в ротовой полости изосорбида динитрат быстро всасы$ вается и начинает оказывать гемоди$ намический и антиангинальный эф$ фект через 2–5 мин. Cmax активного вещества в плазме достигается через 5–6 мин. Максимальный эффект по$ сле впрыскивания препарата Изакар$ дин наступает на 10–15$й мин.

Продолжительность терапевтическо$ го действия препарата составляет 60–120 мин.

Изосорбида динитрат метаболизиру$ ется с образованием активного мета$ болита — изосорбида$5$мононитрата, T1/2 которого составляет 5 ч, а также и

изосорбида$2$мононитрата с T1/2 2,5 ч. T1/2 может удлиняться при курсовом

применении препарата. От 80 до 100% введенной разовой дозы выво$ дится почками в течение 24 ч, преи$ мущественно в форме метаболитов.

278	Изакардин		Глава 2
ПОКАЗАНИЯ. Концентрат для при		• возраст до 18	лет (эффективность и
готовления раствора для инфузий		безопасность	не установлены).

•купирование затяжного приступа С осторожностью: низкое давление стенокардии (в т.ч. нестабильная наполнения левого желудочка, в т.ч.

или вазоспастическая стенокардия);	при остром инфаркте миокарда, нару$
• острый инфаркт миокарда;	шении функции левого желудочка (на$
• острая левожелудочковая недоста$	пример при левожелудочковой недо$
точность;	статочности); аортальный и/или мит$

•контроль АД при его повышении ральный стеноз; заболевания, сопро$ перед и во время хирургических вождающиеся повышенным ВЧД (до

операций, особенно в сердечно$со$		настоящего времени повышение ВЧД
судистой хирургии.		наблюдалось только после в/в введе$
Спрей подъязычный		ния нитроглицерина в высоких дозах);
• купирование и профилактика при$		склонность к ортостатической гипо$
ступов стенокардии, в т.ч. перед фи$		тензии; тяжелая почечная и/или пече$
зической нагрузкой;		ночная недостаточность; гипотиреоз;
		недостаточное и неполноценное пита$
• острый инфаркт миокарда (в т.ч. ос$
ложненный острой левожелудочко$		ние; беременность и период лактации.
вой недостаточностью).		Спрей подъязычный
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. Концен		• повышенная		чувствительность к
			нитратам и	другим		компонентам
трат для приготовления раствора для
			препарата;
инфузий		•	острые нарушения			кровообраще$
• повышенная чувствительность к
			ния (шок, коллапс);
изосорбида динитрату, другим нит$		•	выраженная артериальная гипотен$
росоединениям или вспомогатель$
			зия (сАД ниже 90 мм рт.ст., дАД
ным веществам;
			ниже 60 мм рт.ст.);
• острое нарушение кровообращения
		•	тяжелая гиповолемия;
(шок, коллапс);
		•	кардиогенный шок, если невозмож$
• кардиогенный шок (если не прово$
			на коррекция конечного диастоли$
дятся мероприятия	по поддержа$
			ческого давления левого желудочка
нию конечного диастолического
			с помощью		внутриаортальной
давления);
			контрпульсации или препаратов с
• гипертрофическая	обструктивная
			положительным инотропным дей$
кардиомиопатия;			ствием;
• констриктивный перикардит;		• выраженная анемия;
• тампонада сердца;		• одновременный			прием ингибито$
• выраженная артериальная гипотен$			ров фосфодиэстеразы$5 (силдена$
зия (сАД ниже 90 мм рт.ст );			фил, варденафил, тадалафил);
• тяжелая гиповолемия;		• закрытоугольная глаукома с высо$
• тяжелая анемия;			ким внутриглазным давлением;
• тяжелый аортальный и субаорталь$		• токсический отек легких.
ный стеноз, митральный стеноз;		С осторожностью: острый инфаркт
• кровоизлияние в мозг;		миокарда с низким давлением напол$
• закрытоугольная глаукома;		нения левого желудочка; гипертрофи$

•одновременный прием ингибито$ ческая обструктивная кардиомиопа$ ров фосфодиэстеразы$5 (в т.ч. сил$ тия; констриктивный перикардит;

денафил, варденафил в предшест$	тампонада сердца; аортальный и/или
вующие 24 ч, тадалафил в предше$	митральный стеноз; склонность к ор$
ствующие 48 ч и более);	тостатическим реакциям; заболева$

ния, сопровождающиеся повышением ВЧД (в т.ч. геморрагический инсульт, ЧМТ); тяжелая почечная недостаточ$ ность, печеночная недостаточность (риск развития метгемоглобинемии).

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕН/ НОСТИ И КОРМЛЕНИИ ГРУ/ ДЬЮ. Применение препарата Иза$ кардин при беременности и в период лактации возможно только в случаях, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для плода или ребенка, и должно проводиться под строгим медицинским наблюдением.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДО/ ЗЫ. Концентрат для приготовления раствора для инфузий В/в, медленно.

Режим дозирования устанавливается индивидуально в соответствии с кли$ ническим состоянием пациента и по$ казателями гемодинамики. Рекомен$ дуемая начальная доза — от 1–2 мг/ч в зависимости от реакции больного (при условии мониторирования АД, ЧСС, ЭКГ и диуреза). Максимальная доза препарата составляет 8–10 мг/ч. Для пациентов с сердечной недоста$ точностью, как правило, требуются повышенные дозы — в отдельных слу$ чаях до 50 мг/ч. Средняя доза состав$ ляет приблизительно 7,5 мг/ч. Паци$ ентам, которые раньше принимали ор$ ганические нитраты (например, изо$ сорбида динитрат, изосорбида$5$мо$ нонитрат), можно вводить более вы$ сокие дозы препарата Изакардин для достижения желаемого гемодинами$ ческого действия.

Концентрат Изакардин 1 мг/мл сле$ дует вводить в растворенном виде в/в с помощью автоматических инфузи$ онных систем (или в крайнем случае в виде капельной инфузии) в больнич$ ных условиях под постоянным мони$ торированием показателей ССС.

Для приготовления раствора концен$ трацией 100 мкг/мл (0,01%) — 50 мл концентрата Изакардин 1 мг/мл (5 ампул по 10 мл) необходимо развести

Изакардин 279

в 450 мл 0,9% раствора хлорида на$ трия; для приготовления раствора концентрацией 200 мкг/мл (0,02%) — 100 мл концентрата Изакардин 1 мг/мл (10 ампул по 10 мл) необходи$ мо развести в 400 мл 0,9% раствора хлорида натрия.

Спрей подъязычный

Изакардин спрей используют для рас$ пыления на слизистую оболочку по$ лости рта, под язык, не вдыхая спрей.

Последовательность использования: $ сделать глубокий вдох; $ задержать дыхание;

$ поднести спрей вплотную ко рту;

$ нажать на распылитель и впрыснуть Изакардин в полость рта (при этом мо$ жет появиться легкое жжение языка);

закрыть рот и около 30 с дышать че$ рез нос.

В одной дозе препарата объемом 0,05 мл содержится 1,25 мг изосорбида ди$ нитрата. При отсутствии индивидуа$ льных рекомендаций для купирова$ ния приступов стенокардии или перед физической или эмоциональной на$ грузкой, которая может вызвать при$ ступ стенокардии, нужно впрыснуть спрей 1–3 раза с интервалом 30 с.

При остром инфаркте миокарда и ост рой сердечной недостаточности начи$ нают с 1–3 впрыскиваний под строгим контролем АД и ЧСС. При отсутствии эффекта на протяжении 5 мин повто$ рить впрыскивание под контролем врача. Если улучшение не наступило, в последующие 10 мин можно повторить впрыскивание под строгим контролем АД. Продолжительность лечения определяется индивидуально.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ. Возмож$ ные побочные эффекты приведены ниже по системам организма и частоте возникновения: очень часто (более 1/10); часто (более 1/100 и менее 1/10); нечасто (более 1/1000 и менее 1/100), редко (более 1/10000 и менее 1/1000); очень редко (менее 1/10000), включая отдельные сообщения.

280 Изакардин

Концентрат для приготовления рас твора для инфузий.

Со стороны ССС: часто — тахикардия, ортостатическая гипотензия; нечас$ то — парадоксальное усиление при$ ступов стенокардии, коллапс (иногда сопровождающийся брадиаритмией и обмороком), преходящая гипоксе$ мия вследствие относительного пере$ распределения кровотока в гиповен$ тилируемые альвеолярные участки (у пациентов с ИБС может приво$ дить к гипоксии миокарда).

Со стороны ЖКТ: нечасто — тошнота, рвота; очень редко — изжога.

Со стороны ЦНС: очень часто — го$ ловная боль; часто — сонливость, го$ ловокружение.

Со стороны кожи и подкожных тка ней: нечасто — кожные аллергические реакции (в т.ч. сыпь), гиперемия кожи лица; очень редко — ангионев$ ротический отек, синдром Стивен$ са$Джонсона; частота неизвестна — эксфолиативный дерматит.

Общие расстройства: часто — астения. Спрей подъязычный Со стороны ЦНС: очень часто — го$

ловная боль; часто — легкое голово$ кружение, сонливость, слабость, не$ четкость зрения.

Со стороны ССС: часто — рефлектор$ ная тахикардия, ортостатическая ги$ потензия; нечасто — парадоксальное усиление симптомов стенокардии, коллапс (иногда совместно с брадиа$ ритмией и обмороком), преходящая гипоксемия вследствие относитель$ ного перераспределения кровотока в гиповентилируемые альвеолярные участки (у пациентов с ИБС может приводить к гипоксии миокарда).

Со стороны ЖКТ: часто — жжение на языке, нечасто — тошнота, рвота; ред$ ко — изжога.

Со стороны кожи и подкожных тка ней: нечасто — аллергические кожные реакции (например, сыпь), покрасне$ ние; редко — отек Квинке, синдром Стивенса$Джонсона; очень редко — эксфолиативный дерматит.

Глава 2

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ. Концентрат для приготовления раствора для ин фузий

Возможно усиление гипотензивного действия при применении изосорби$ да динитрата с гипотензивными сред$ ствами (например, бета$адреноблока$ торы, диуретики, БКК, ингибиторы АПФ), сосудорасширяющими сред$ ствами (вазодилататоры), антипси$ хотическими средствами (нейролеп$ тики), трициклическими антидепрес$ сантами, этанолом и этанолсодержа$ щими средствами.

При одновременном приеме препара$ та и ингибиторов фосфодиэстеразы$5 (в т.ч. силденафил, тадалафил, варде$ нафил) возможно потенцирование гипотензивного действия.

При одновременном применении с дигидроэрготамином возможно уве$ личение концентрации и усиление его гипотензивного действия.

Изосорбида динитрат при в/в введе$ нии ослабляет антикоагулянтный эффект гепарина.

Спрей подъязычный

Одновременное применение вазоди$ лататоров, БКК, бета$адреноблокато$ ров, нейролептиков, трициклических антидепрессантов, этанола, ингиби$ торов фосфодиэстеразы$5 (силдена$ фил, варденафил, тадалафил) может усилить гипотензивное действие изо$ сорбида динитрата.

При комбинации с амиодароном, пропранололом, БКК возможно уси$ ление антиангинального эффекта.

Возможно снижение выраженности антиангинального эффекта при одно$ временном применении симпатоми$ метиков или альфа$адреноблокато$ ров (дигидроэрготамина — чрезмер$ ное снижение АД и как следствие — коронарной перфузии).

ПЕРЕДОЗИРОВКА. Концентрат для приготовления раствора для ин фузий Симптомы: снижение АД (менее 90

мм рт.ст.), бледность, повышенное по$