- •Глава 12. Отравляющие и высокотоксичные вещества нейротоксического действия
- •Предполагаемые потери живой силы в районе применения отравляющего вещества VX из выливных авиационных приборов, % (по в.В. Мясникову, 1989)
- •Токсичность некоторых отравляющих веществ (по в.В. Мясникову, 1989)
- •12.1. Вещества, вызывающие преимущественно функциональные нарушения со стороны нервной системы
- •12.1.1. Отравляющие и высокотоксичные вещества нервно-паралитического действия
- •Классификация нервно-паралитических овтв в соответствии с особенностями их токсического действия на организм
- •Возможные общие механизмы генерации судорожного синдрома
- •Классификация нервно-паралитических овтв в соответствии с механизмами токсического действия на организм
- •12.1.1.1. Отравляющие и высокотоксичные вещества судорожного действия
- •12.1.1.1.1. Конвульсанты, действующие на холинореактивные синапсы
- •12.1.1.1.1.1. Ингибиторы холинэстеразы Фосфорорганические соединения
- •Физико-химические свойства. Токсичность
- •Токсичность (лд50) некоторых фос для белых мышей
- •Основные свойства зарина
- •Основные свойства зомана
- •Основные свойства фосфорилтиохолина (VX)
- •Токсикокинетика
- •Основные проявления интоксикации
- •Патогенез интоксикации
- •Признаки острого поражения фос и механизмы их развития
- •Механизм токсического действия
- •Мероприятия медицинской защиты
- •Медицинские средства защиты
- •Основные направления разработки средств медицинской защиты от фосфорорганических отравляющих веществ (по с.Н. Голикову и соавт., 1972)
- •Холинолитические средства, рекомендуемы для оказания неотложной медицинской помощи пораженным фос (по с.И. Локтионову, 1970)
- •Основные направления патогенетической и симптоматической терапии отравлений фос
- •Карбаматы
- •Токсичность. Физико-химические свойства
- •Токсикокинетика
- •Основные проявления интоксикации
- •Механизм токсического действия
- •Мероприятия медицинской защиты
- •Средства медицинской защиты
- •12.1.1.1.2. Конвульсанты, действующие на гамк-реактивные синапсы
- •12.1.1.1.2.1. Ингибиторы синтеза гамк
- •Гидразин
- •Физико-химические свойства. Токсичность
- •Токсикокинетика
- •Основные проявления интоксикации
- •Механизм токсического действия
- •Мероприятия медицинской защиты
- •Средства медицинской защиты
- •12.1.1.1.2.2. Пресинаптические блокаторы высвобождения гамк Тетанотоксин
- •Физико-химические свойства. Токсичность
- •Токсикокинетика
- •Основные проявления интоксикации
- •Механизм токсического действия
- •Мероприятия медицинской защиты
- •Средства медицинской защиты
- •12.1.1.1.2.3. Антагонисты гамк
- •Бициклические фосфорорганические соединения (бцф) и их аналоги
- •Основные проявления интоксикации
- •Механизм токсического действия
- •Мероприятия медицинской защиты
- •Медицинские средства защиты
- •Основные направления разработки средств медицинской защиты от поражающего действия гамк-литиков (а.И. Головко и соавт., 1996)
- •12.1.1.2. Отравляющие и высокотоксичные вещества паралитического действия
- •12.1.1.2.1. Пресинаптические блокаторы высвобождения ацетилхолина
- •Ботулотоксин
- •Физико-химические свойства. Токсичность
- •Токсикокинетика
- •Проявления интоксикации
- •Механизм токсического действия
- •Мероприятия медицинской защиты
- •Медицинские средства защиты
- •Сакситоксин. Тетродотоксин
- •Физико-химические свойства. Токсичность
- •Токсикокинетика
- •Основные проявления интоксикации
- •Механизм токсического действия
- •Распределение ионов внутри и вне возбудимых клеток, мМ/л
- •Мероприятия медицинской защиты
- •Медицинские средства защиты
- •12.1.2. Отравляющие и высокотоксичные вещества психодислептического действия
- •Химическая классификация психодислептиков
- •12.1.2.1. Галлюциногены
- •12.1.2.1.1. Диэтиламид лизергиновой кислоты (длк)
- •Физико-химические свойства. Токсичность
- •Токсикокинетика
- •Основные проявления интоксикации
- •Механизм токсического действия
- •Мероприятия медицинской защиты
- •Медицинские средства защиты
- •12.1.2.2. Делириогены
- •Степени тяжести и стадии течения интоксикаций атропиноподобными препаратами (по Крылову с.С. И соавт., 1999)
- •12.1.2.2.1. Вещество bz Физико-химические свойства. Токсичность
- •Токсикокинетика
- •Основные проявления интоксикации
- •Развитие интоксикации bz средней степени тяжести
- •Механизм токсического действия
- •Мероприятия медицинской защиты
- •Медицинские средства защиты
- •12.1.2.2.2. Фенциклидин (сернил)
- •Физико-химические свойства. Токсичность
- •Токсикокинетика
- •Основные проявления интоксикации
- •Проявления интоксикации фенциклидином в зависимости от дозы
- •Механизм токсического действия
- •Мероприятия медицинской защиты
- •Медицинские средства защиты
- •12.2. Вещества, вызывающие органические повреждения нервной системы
- •12.2.1. Таллий Физико-химические свойства. Токсичность
- •Источники. Производство. Использование
- •Токсикокинетика
- •Основные проявления интоксикации
- •Основные проявления интоксикации таллием
- •Механизм токсического действия
- •Мероприятия медицинской защиты
- •Средства медицинской защиты
- •12.2.2. Тетраэтилсвинец (тэс)
- •Физико-химические свойства. Токсичность
- •Токсикокинетика
- •Основные проявления интоксикации
- •Механизм токсического действия
- •Мероприятия медицинской защиты
- •Медицинские средства защиты
12.1.1.1. Отравляющие и высокотоксичные вещества судорожного действия
12.1.1.1.1. Конвульсанты, действующие на холинореактивные синапсы
Синаптические структуры, в которых медиаторную функцию выполняет ацетилхолин, обнаружены как в центральной нервной системе, так и на периферии.
Процесс передачи сигнала в холинэргических синапсах может быть представлен несколькими этапами:
- синтез медиатора из холина и ацетата при участии энзима холин-ацетил трансферазы (ХАТ) и его депонирование в пресинаптических везикулах;
- выделение ацетилхолина в синаптическую щель (спонтанно и при поступлении в нервное окончание возбуждающего сигнала);
- взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами постсинаптической (по некоторым данным, и пресинаптической) мембраны и инициация стимула в иннервируемой клетке;
- разрушение выделившегося в синаптическую щель нейромедиатора энзимом ацетилхолинэстеразой (АХЭ) и прекращение процесса передачи сигнала;
- захват пресинаптическими структурами высвободившегося холина.
Наиболее уязвимыми для действия высокотоксичных веществ являются этапы выделения ацетилхолина в синаптическую щель, взаимодействия медиатора с холинорецепторами и разрушения его энзимом АХЭ (рисунок 44).
Рисунок 44. Схема функционирования холинэргического синапса
ХР - холинорецептор; АХЭ – ацетилхолинэстераза;
1 - 3 - способы воздействия токсикантов на синапс: 1 - ботулотоксин; 2 - ингибиторы АХЭ; 3 - холинэргические и антихолинэргические средства
Установлено, что нейромедитор и в ЦНС и в ПНС взаимодействует с двумя видами рецепторов: мускариновыми и никотиновыми, отличающимися между собой способностью отвечать на воздействие ряда агонистов (М-холинорецепторы избирательно возбуждаются мускарином; Н-холинорецепторы - никотином), механизмом рецепции сигнала и его передачи на эффекторную клетку (нейрон, миоцит, железистую клетку). Н-холинорецепторы непосредственно связаны с ионными каналами постсинаптической мембраны для Na+, K+, Ca2+. М-холинорецепторы представляют собой структуры, которые также влияют на проницаемость ионных каналов для Na+ и K+. Однако это влияние опосредовано изменением активности сопряженных с рецептором ферментов, регулирующих содержание в иннервируемой клетке вторичных мессенджеров восприятия сигнала (цАМФ, цГМФ, фосфоинозитола и т.д.). И в том и в другом случае действие ацетилхолина на рецепторы приводит к усилению проницаемости постсинаптических мембран для ионов натрия, что сопровождается деполяризацией мембраны и ее возбуждением. Различается скорость генерации постсинаптического сигнала: в Н-холинэргических синапсах изменение конформации ионных каналов развивается практически мгновенно, а в М-холинэргических - постепенно.
Установлено, что в синапсах на пресинаптической мембране локализуются холинорецепторы, выполняющие функцию регуляторов проведения импульса.
Прерывание нервного импульса осуществляется путем гидролиза ацетилхолина ферментом ацетилхолинэстеразой. Механизм взаимодействия ацетилхолина с холинэстеразой изучен достаточно подробно. Известно, что в состав молекулы ацетилхолина входят реакционноспособные атомы, которые образуют две группы: катионную (четвертичный атом азота с тремя метильными радикалами) и сложноэфирную (эфирный кислород и карбонильные углерод и кислород) (рис. 45).
Рисунок 45. Структура ацетилхолина
Соответственно реакционным группам ацетилхолина, в активных центрах холинэстеразы также выделяются два участка: анионный и эстеразный. Предполагается, что анионный участок образован карбоксил-анионом двухосновной аминокислоты. На расстоянии 0,4-0,5 нм от анионного центра расположен эстеразный участок, в котором функциональную роль играет гидроксильная группа аминокислоты серина.
Взаимодействие ацетилхолина с холинэстеразой начинается с ориентации катионной “головки” ацетилхолина на анионном участке фермента. Это приводит к фиксации молекулы ацетилхолина на определенном расстоянии от эстеразного участка, на котором и проходит ферментативный гидролиз медиатора (разрушение эфирной связи между холином и ацетатом).
Для его осуществления гидроксильная группа серина проводит нуклеофильную атаку на соответствующий электрофильный атом субстрата. В результате реакции образуются ацетилированный по серину фермент и холин, сорбированный на анионном участке. В последующем холин отщепляется от анионного участка фермента, а затем происходит и деацетилирование холинэстеразы - восстанавливается ее первоначальная структура.
В ЦНС плотность М-холинэргических синапсов между нейронами существенно выше, чем Н-холинэргических. Наивысшая - в хвостатом, прилежащем, чичевичном ядрах, гиппокампе, гипоталамусе, коре головного мозга, мозжечке млекопитающих и человека.
На периферии М-холинэргические синапсы связывают окончания постганглионарных нервных волокон парасимпатической системы с иннервируемыми ими гладкомышечными волокнами (кишечник, бронхи, миокард) и клетками экзокринных желез (слюнных, желудочно-кишечного тракта, бронхиальных, потовых).
Периферические Н-холинэргические синапсы выявляются главным образом в области окончаний нервных волокон мотонейронов, иннервирующих поперечно-полосатую мускулатуру, волокон, иннервирующих ганглионарные нейроны парасимпатического и симпатического отделов вегетативной нервной системы, а также в каротидном клубочке, хромаффонинных клетках мозгового вещества надпочечников.
Как указывалось ранее, перевозбуждение центральных холинэргических механизмов может приводить к развитию судорожного синдрома. Наибольшей активностью в этом плане обладают ингибиторы АХЭ, способные проникать через гематоэнцефалический барьер (ФОС, карбаматы). Перевозбуждение периферических холинореактивных структур этими токсикантами сопровождается существенным, порой не совместимым с жизнью, нарушением функций органов и систем.