- •Государственное образовательное учреждение
- •Предисловие
- •Введение
- •Глава 1. Наследственные болезни, классификации, номенклатура, причины
- •Частота некоторых генных болезней
- •Глава 2 . Генетический аппарат митохондрий, патология
- •Патология мДнк
- •Наиболее распространенные митохондриальные болезни
- •Глава 3. Наследственные заболевания углеводного обмена
- •3.1. Моносахаридозы
- •3.2. Непереносимость дисахаридов
- •3.3. Молекулярная патология полисахаридов
- •3.3.1. Гликогенозы
- •Клинико-биохимические характеристики наиболее распространенных гликогенозов
- •3.3.2. Мукополисахаридозы
- •Классификация мукополисахаридозов
- •3.3.3. Гликопротеинозы
- •Глава 4. Генные болезни липидов
- •4.1. Патология метаболизма холестерина
- •4.2. Тезаурисмозы липидов
- •4.2.1. Сфинголипидозы
- •Наследственные лизосомальные болезни накопления липидов
- •4.2.2. Болезнь Рефсума
- •4.2.3. Болезни накопления холестерина
- •4.3. Гиперлипопротеинемии и другие дислипопротеинемии
- •Состав липопротеинов крови, их функции
- •Типы первичных гиперлипопротеинемий
- •Основные признаки гиперлипопротеинемий
- •Дисальфа-липопротеинемии
- •Глава 5. Наследственная патология азотистого обмена
- •5.1. Аминоацидопатии
- •5.1.1. Патология синтеза мочевины
- •Наследственные дефекты в цикле мочевины
- •5.1.2. Генетические дефекты в метаболизме фенилаланина
- •5.1.3. Гистидинемия
- •5.1.4. Молекулярные болезни обмена триптофана
- •Ферменты
- •5.1.5. Патологические вариации в преобразованиях серосодержащих аминокислот
- •5.2. Генные повреждения в метаболизме нуклеотидов
- •5.3. Альтерации в синтезе и распаде гема
- •5.3.1. Порфирии
- •5.3.2. Наследственные гипербилирубинемии
- •Основные проявления наследственных паренхиматозных желтух
- •5.4.Наследственные дефекты протеинов крови
- •5.4.1.Белки плазмы крови после мутаций
- •5.4.2.Гемоглобинопатии
- •Глава 6. Нарушения функционирования биологически активных веществ после генных мутаций
- •6.1. Эндогенные первичные гиповитаминозы
- •6.2. Наследственные болезни эндокринной системы
- •6.3. Дисбаланс в минеральном обмене как следствие повреждений в транскриптоне
- •Глава 7. Наследственные дефекты различных систем организма
- •7.1. Миопатии
- •7.2. Генная патология соединительной ткани
- •Типы синдрома Элерса-Данло
- •7.3. Наследственные нейропатии
- •Глава 8. Особенности наследственной патологии органоидов
- •8.1.Болезни пероксисом
- •8.2. Лизосомные болезни накопления
- •8.3. Генные дефекты рецепторов мембран
- •Глава 9. Диагностика, профилактика, коррекция наследственных болезней
- •Стратегия терапии наследственных болезней
- •Применение трансплантации для патогенетического лечения наследственных болезней
- •Наследственные болезни, генокоррекция которых находится на стадии клинических испытаний
- •Справочник использованных терминов
- •Биохимические показатели крови здоровых младенцев
- •Литература
3.3.3. Гликопротеинозы
Гликопротеинозы - наследственные заболевания, в основе которых лежат нарушения в распаде гликопротеидов (гл. 8.2). Последние являются сложными белками, моносахаридные компоненты которых могут быть представлены нейраминовой кислотой, галактозой, L-фукозой и L-рамнозой и др.
L-фукоза входит в состав ряда сывороточных альбуминов. Её отщепление от белковой части осуществляется с помощью лизосомального фермента α-L-фукозидазы.
Генетический дефект этого энзима приводит к накоплению в различных органах и тканях фукозосодержащих гликозамингликанов, гликолипидов и олигосахаридов, что провоцирует развитие тяжелого нейровисцерального заболевания фукозидоза, наследуемого по аутосомно-рецессивному типу.
Клинические проявления характеризуются нарушением функций центральной нервной системы, слабоумием, резким понижением мышечного тонуса, судорогами, параллельно развиваются симптомы повреждения опорно-двигательного аппарата, включая деформацию позвоночника, изменения костей черепно-лицевого скелета (гл. 8.2).
Глава 4. Генные болезни липидов
4.1. Патология метаболизма холестерина
Метаболизм холестерина во многом определяется функционированием печени. В этом органе синтезируется основное количество липида, здесь же идёт образование апопротеинов, которые, комплексируясь со стероидом, транспортируют его в плазме крови. Учитывая участие многочисленных ферментов в генезе, можно предположить высокую вероятность возникновения различных наследственных патологий.
В 1946 г. был описан синдром Смита-Лемми-Опица (syndrome Smith-Lemmi-Opitz), развитие которого обусловлено мутацией гена 7-дегидрохолестерол-редуктазы - энзима, работающего на одной из стадий синтеза холестерина. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Выявлено 95 дефектов, в основном - мононуклеотидные замены в соответствующем транскриптоне. Частота в европейских популяциях 1:20 – 30 тысяч.
Замедление образования данного липида сказывается, естественно, и на психическом, и на физическом развитии. Торможение последнего можно установить даже пренатально (до рождения). У новорождённых – микроцефалия, узкий лоб, деформация ушных раковин, косоглазие, птоз, короткий нос, расщелины мягкого и твёрдого нёба. Характерны аномалии конечностей: поли-, синдактилии, косолапость, вывих бедра; возможно выявление пороков развития почек, лёгких, сердца. Страдает психо-речевое развитие, низкий коэффициент интеллектуальности.
Диагноз облегчается с помощью изучения метаболических нарушений: в плазме крови увеличено содержание 7-дегидрохолестерола, уменьшен уровень холестерола, регистрируется угнетение активности 7-дегидрохолестерол-редуктазы.
Лечение до сих пор не разработано. В основном используется диетотерапия: введение холестеринсодержащих продуктов (яичных желтков, печени, сыра).
Однако среди наследственной патологии обмена вышеуказанного стероида чаще встречаются заболевания, характерным признаком которых являются неадекватно высокие цифры его в крови.
Семейная гиперхолестеринемия (syndrome Harbitz-Müller, hyperlipoproteinaemia typus II) (гл.4.3) – это генетически гетерогенная аутосомно-доминантная болезнь, клинически выражается в чрезвычайном накоплении холестерина в плазме крови, что обусловлено мутациями генов, кодирующих рецепторы ЛПНП или белка апоВ-100, взаимодействующего с данным стероидом. Идентифицировано 4 варианта повреждений, в результате которых могут нарушаться: 1) синтез (полное отсутствие рецептора); 2) транспорт (рецептор синтезируется, но не может перемещаться на поверхность клетки); 3) связывание (рецептор транспортируется к мембране, но не связывает ЛПНП); 4) кластеризация (объединение в группы) - рецептор связывает ЛПНП в клетке, но не происходит эндоцитоза.
Уже в детстве появляются ксантомы на коже, сухожилиях, в юности развиваются симптомы атероматозного поражения аорты, коронарных сосудов, ишемической болезни сердца. Чаще всего пациенты умирают в возрасте до 30 лет от острой сердечной недостаточности (подробнее гл.4.3).
Основные принципы диагностики: результаты медико-генетического обследования, признаки атеросклероза в необычно раннем возрасте, увеличение в плазме крови содержания общего холестерина и его транспортных форм (ЛПНП).
Лечение затруднено. Диета, лекарственные препараты неэффективны. Одно из радикальных средств – трансплантация печени. Делаются попытки использования генной инженерии. После гепатэктомии в выделенные клетки печени с помощью ретровирусного вектора вводят нормальный ген рецептора ЛПНП. Затем через воротную вену трансгенные гепатоциты отправляют к печени. Эффективность подобного лечения зависит от доли прижившихся клеток: если начнут функционировать около 30%, прогноз для жизни улучшается.
Семейный дефицит лецитинхолестеролацилтрансферазы (ЛХАТ). В основе лежит блок вышеуказанного энзима, который осуществляет перенос ненасыщенной жирной кислоты от лецитина на свободный ХС с образованием ЭХС. Данный фермент регулирует содержание уровня ЭХС и ФХ в мембранах многих клеток. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Клинические симптомы включают тетраду признаков: гиперлипидемию, потемнение роговицы, анемию, протеинурию. Повреждение оболочки глаза связано с диссеминированными множественными инфильтратами во всех слоях стромы. Анемия нормохромная, в костном мозге обнаруживаются пенистые клетки. В моче определяются гиалиновые цилиндры. Нарушения эритропоэза и почечной функции обусловлены аккумуляцией свободного ХС в мембранах клеток костного мозга и гломерул.
Диагноз ставится на основании повышенных величин ТАГ и свободной формы ХС в сыворотке крови. Патогномоничным является чрезмерное уменьшение цифр ЭХС во всех классах ЛП. В крови наблюдается рост уровня фосфолипидов (ФЛ) за счёт фосфатидилхолина (ФХ).
С целью предупреждения почечной недостаточности больным рекомендуют диету с низким содержанием жиров.
Болезнь Вольмана см. гл. 4.2.