003.-antenatalnye-steroidy

07.10.14

Антенатальная профилактика респираторного дистресс синдрома

Мостовой А.В. ЯГМУ, 2014

История вопроса

•  Начало 1960х годов Graham Liggins изучал факторы, стимулирующие родовую деятельность у овец

•  Ross Howie – неонатолог, помогал Liggins в экспериментах и обратил внимание на изменения в легких преждевременно родившихся ягнят

•  Первое исследование ими было опубликовано в 1972 году

•  Первым препаратом для профилактики РДС был

бетаметазон (Liggins GC, Howie RN. A controlled trial of antepartum glucocor<coid treatment for preven<on of the respiratory distress syndrome in premature infants. Pediatrics

1972;50:515–25)

•  Анализ этого исследования показал снижение летальности в группе недоношенных детей с 11% до 6%

(Villee CA, Villee DB, Zuckerman J. Respiratory distress syndrome. New York: Academic Press; 1973)

1

07.10.14

Сэр Грэхам Лиггинс	Росс Ховью
Изучал овец, акушер	педиатр

История вопроса

•  Несколько десятилетий клиницисты изучали различные аспекты применения пренатальных гормонов, однако единого подхода к применению стероидов не было…

•  Crowley et al в 1990 – метаанализ 12 РКИ, который продемонстрировал значимое снижение:

–  Неонатальной заболеваемости

–  Случаев ВЖК

–  Случаев НЭК

Crowley P, Chalmers I, Kierse MJ. The e ects of cor}costeroid administra}on before preterm delivery: an overview of the evidence from controlled trials. BJOG 1990;97: 11–25

2

07.10.14

Консенсус

•  На конференции Национального Института Здоровья в 1994 был выработан консенсус о применении стероидов антенатально

•  На основании доказательств, полученных в метанаанализе рекомендовалось:

–  Всем беременным женщинам, имеющим риск преждевременных родов на сроке 24 – 34 недели назначать пренатально стероиды

NIH Consensus Development Panel on the e ect of cor}costeroids for fetal matura}on on perinatal outcomes. JAMA 1995;273:413–8

Новые рекомендации

•  Ограничение повторных курсов пренатальных стероидов - можно повторять гормоны только

в рамках РКИ (NIH Consensus Development Panel. Antenatal cor<costeroids revisited: repeat courses. Obstet Gynecol 2000;98:144–50)

•  Максимальный эффект в возрасте со 2 по 7 день после последней инъекции (Liggins GC, Howie RN. A

controlled trial of antepartum glucocor<coid treatment for preven<on of the respiratory distress syndrome in premature infants. Pediatrics 1972;50:515–25)

3

07.10.14

Эффективность антенатальных стероидов

•  В обзоре учтено 21 РКИ

•  Женщин – 3885, новорожденных – 4269

•  Бетаметазон, дексаметазон, гидрокортизон

•  Лечение одним курсом снижает неонатальную смертность на 31% (95% [CI] 19%–42%, 3956 детей)

•  Риск развития РДС снижается на 34% (95% CI27%–41%, 4038 детей)

•  ВЖК на 46% (95% CI 31%–57%, 2872 детей)

•  НЭК на 54% (95% CI 26%–71%, 1675 детей)

•  Развитие инфекции в возрасте первых 48 часов на 44% (95% CI 15%– 62%, 1319 детей)

•  Описывается снижение потребности в проведении ИВЛ и другой респираторной поддержки

•  Снижение случаев психомоторной задержки в детстве на 51% (95% CI 0–76%, 518 детей)

Roberts D, Dalziel S. Antenatal cor}costeroids for accelera}ng fetal lung matura}on for women at risk of preterm birth. Cochrane Database Syst Rev 2006;3:CD004454

Заключение авторов

•  Однократный курс пренатальных стероидов должен назначаться рутинно при преждевременных родах

•  Фактически – вес этих доказательств таков, что это может означать «нет необходимости проводить дальнейшие исследования для одной дозы стероидов в сравнении с плацебо на беременных одним плодом»

Roberts D, Dalziel S. Antenatal cor}costeroids for accelera}ng fetal lung matura}on for women at risk of preterm birth. Cochrane Database Syst Rev 2006;3:CD004454

4

07.10.14

Применение антенатальной профилактики у детей с ЭНМТ

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

22

23

24

25

26

Klaus Marshall, 2010

Многоплодная беременность

•  Большинство исследований, опубликованных в обзоре Кохрайновской базы данных не нашли значимой разницы в снижении случаев смерти, ВЖК, РДС при многоплодных беременностях

•  Небольшое ретроспективное исследование продемонстрировало снижение риска неонатальной смертности и заболеваемости при беременностями двумя плодами на фоне

применения одного курса (Ba<sta L, Winovitch KC, Rumney PJ,

et al. A case-control comparison of the e ec<veness of betamethasone to prevent neonatal morbidity and mortality in preterm twin and singleton pregnancies. Am J Perinatol 2008;25:449–53)

5

07.10.14

Причины низкой эффективности

•  Объем развивающихся плодов больше при многоплодных беременностях, чем при

одноплодной (Quist-Therson EC, Myhr TL, Ohlsson A. Antenatal steroids to

prevent respiratory distress syndrome: mul<ple gesta<on as an e ect modifier. Acta Obstet Gynecol Scand 1999;78:388–92)

•  Большое количество околоплодных вод способствует снижению дозы гормонов, воздействующих на плоды

•  Ballabh P и соавторы показал, что концентрация бетаметазона в крови у плодов была одинакова как у одного плода, так и двойни и тройни (Ballabh P, Lo ES,

Kumari J, et al. Pharmacokine<cs of betamethasone in twin and singleton pregnancy. Clin Pharmacol Ther 2002;71:39–45.).

Антенатальные стероиды при многоплодных беременностях

•  Большинство самых современных исследований не поддерживают идею об эффективности стероидов при многоплодных беременностях

•  Только два небольших исследования (где было 167 двоен и 157 двоен – контроля) смогли представить данные для обзора Cochrane

•  Возможно существуют еще неопуликованные данные, которые помогут в разработке дизайна для будущих исследований в этом направлении

6

07.10.14

Женщины с ожирением

•  Проблема ожирения достигла масштабов эпидемии в развитых странах и даже по всему

миру (Chescheir NC. Global obesity and the e ect on women’s health. Obstet Gynecol 2011;117:1213–22)

•  Большинство исследований не нашли значимой связи между ожирением и преждевременными родами

Weiss JL, Malone FD, Emig D, et al. Obesity, obstetric complica}ons and cesarean delivery rate—a popula}on-based screening study. Am J Obstet Gynecol 2004;190; 1091–7.

McDonald SD, Han Z, Mulla S, et al. Overweight and obesity in mothers and risk of preterm birth and low birthweight infants: a systema}c review and meta-analysis. BMJ 2010;341:c3428.

Влияние ожирения на антенатальную профилактику РДС

•  Предположение высказывалась гипотеза о возможном влиянии ожирения на фармакодинамику стероидов

•  Hashima и его коллеги обнаружили, что BMI (индекс массы тела) не влияет на действие стероидов на легкие плода при однократном курсе у женщин с ожирением

(Hashima JN, Lai Y, Wapner RJ. The e ect of body mass index on neonatal outcome in women receiving a single course of antenatal cor<costeroids. Am J Obstet Gynecol 2010;202:263.e1–5)

•  Также было показано, что концентрация бетаметазона в сыворотке крови, взятой из пуповины одинакова у женщин в двух разных группах с BMI > 30 кг/м2 и BMI <

30 кг/м2 (Gyamfi C, Mele L, Wapner RJ, et al. The e ect of plurality and obesity on

betamethasone concentra<ons in women at risk for preterm delivery. Am J Obstet Gynecol 2010;203:219.e1–5)

7

07.10.14

Заключение

•  Женщинам, страдающим ожирением, нет необходимости подбирать специальные дозы и режимы введениея антенатальных стероидов

Задержка внутриутробного роста плода

•  Популяция – 1720 новорожденных с ГВ 25 – 30 нед

•  Нет достоверной разницы в эффективности в группе IUGR и контрольной

•  В обеих группах отмечалось достоверное снижение риска РДС, ВЖК и неонатальной смертности

•  В группе IUGR снижение частоты РДС было несколько меньше, чем в контрольной

Bernstein IM, Horbar JD, Badger GJ, et al. Morbidity and mortality among verylowbirthweight neonates with intrauterine growth restric}on. Am J Obstet Gynecol 2000;182:198–206

8

07.10.14

Заключение

•  Систематические обзоры антенатальной кортикостероидной терапии для детей со ЗВУР, что лечение не влияет на эффективность в этой популяции больных

•  Однако следует помнить, что в зависимости от степени ЗВУР связана с:

•  Повреждением сердечно-сосудистой функции, поддерживающей адекватный кровоток в жизненно важных органах

•  Глюкокортикоиды являются мощными регуляторами сосудистого тонуса, поэтому возможно негативное влияние на развитие мозга и его отдаленные функции

Экспериментальные данные

•  Miller и коллеги показали, что у плодов овец IUGR происходит значительное изменение кровотока по сонным артериям в ответ на введение самке бетаметазона

•  Это может стимулировать перекисное окисление липидов в мозге плода, приводя к усилению гибели нервных клеток

Miller SL, Chai M, Loose J, et al. The e ects of maternal betamethasone administra}on on the growth-restricted fetus. Endocrinology 2007;148:1288–95.

9

07.10.14

Влияние на плаценту

•  Нежелательные эффекты применения стероидной терапии могут отражаться на функции плаценты и плацентарном кровотоке

•  Нарушения плацентарного кровообращения в итоге приведет в развитию нежелательных неврологических нарушений у недоношенного ребенка

Vidae AC, Blackwell SC. Poten}al risks and benefits of antenatal cor}costeroid therapy prior to preterm birth in pregnancies complicated by fetal growth restric}on. Obstet Gynecol Clin North Am 2011;38:205–14

ЭНМТ

•  При ГВ менее 24 недель в последние десятилетия стали применять стероидную профилактику все чаще без каких либо доказательств эффективности

•  В обзоре Cochrane не было найдено различий в эффективности антенатальных стероидов в группах детей с ГВ менее 26 нед

10