Радиоиммунотоксины на основе анти–cd20 антител
Несмотря на значительный самостоятельный успех Мабтеры, существует проблема ограниченной эффективности терапии у больных агрессивными формами лимфомы. Как уже говорилось выше, половина больных с рецидивирующими лимфомами и 2/3 больных с рецидивирующими агрессивными лимфомами не достигают значительной ремиссии при использовании Мабтеры. Новые возможности открывает использование радиоиммунотоксинов на основе анти–CD20 антител. Два препарата на основе МКА к CD20 антигену, меченные радиоактивными изотопами, разрешены к клиническому применению при неходжкинской лимфоме.
Ибритумомаб (Зевалин) является конъюгатом Мабтеры с радиоактивным изотопом иттрия–90 (Y90) [20].
При лечении 54 больных с рецидивирующими неходжкинскими лимфомами (из которых 95% составила фолликулярная лимфома), резистентных к химиотерапии и Мабтере, получен эффект в 74% случаев (полная ремиссия в 15%). Среднее время до прогрессирования составило 6,8 мес.
При сравнении эффективности Зевалина (73 больных) и Мабтеры (70 больных) оказалось, что полная и частичная ремиссия имела место у 80% (полная ремиссия – 34%) и 56% (полная ремиссия 20%) больных, соответственно. Время до прогрессирования составило 11,2 и 10,1 мес, соответственно [21].
Побочные эффекты Зевалина были оценены в 5 различных исследованиях (общее число больных 349). При этом у 57% больных наблюдалось падение числа лейкоцитов менее 1000/мм3 и у 61% – падение тромбоцитов менее 50 000/мм3. Инфекционные осложнения III–IV степени в исследованиях составили около 5%. Кроме того, наблюдались тошнота, рвота, боль в животе, диарея, одышка, боль в суставах. При анализе 211 больных, получавших лечение Зевалином, у 4 больных развился миелодиспластический синдром или острый миелолейкоз (все больные прежде получали различную химиотерапию). IV степень нейтропении наблюдалась в 33% случаев, тромбоцитопении – в 9% случаев.
Показаниями к использованию Зевалина является рецидивирующая и рефрактерная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности, в том числе и при прогрессировании после Мабтеры.
Бексар (J131Tositumomab, Bexxar) – конъюгат мышиного МКА против CD20 антигена с радиоактивным изотопом йода J131 [22–24].
При рефрактерной неходжкинской В–клеточной CD20+ лимфоме низкой степени злокачественности (47 случаев) частота эффекта составила 57% (полная ремиссия – в 32% случаев). Лечебный эффект наступал быстро, уже через 3 мес после лечения. Ремиссии были длительными, необходимость повторения лечения возникала в среднем через 20 мес. Повторное использование Бексара у этих больных дало хорошие результаты. Частота эффекта составила 67% (полная ремиссия 37%), среднее время до прогрессирования после повторного лечения – 10,6 мес.
Высокий эффект препарата подтвержден и в других исследованиях. При лечении 59 больных частота эффекта составила 71%, полная ремиссия установлена в 34% случаев. Среднее время до прогрессирования составило 12 мес, при полной ремиссии – 20,3 мес. Лечебный эффект был выше у больных лимфомой низкой степени злокачественности (83%), чем при промежуточной степени злокачественности (41%).
Бексар вызывал ремиссию у 58% больных (полная ремиссия у 28% больных) в другом крупном исследовании (273 больных). При этом показана его эффективность во всех подгруппах больных (пожилой возраст, прогрессирование в короткий срок после Мабтеры, значительные проявления болезни, прогрессирование после лучевой терапии, вовлечение костного мозга, рефрактерность к предшествующей химиотерапии).
Показана высокая эффективность Бексара в I линии лечения при неходжкинской CD20+ лимфоме. Ремиссия достигнута в 97% случаев (полная ремиссия – в 63%).
К настоящему времени, несмотря на значительный эффект, считается неэтичным применение радиоизотопных препаратов в I линии. Аргументом является отсутствие достаточного преимущества в длительности ремиссии по сравнению с неизотопными лекарствами, риск инфекционных и геморрагических осложнений при нейтропениях и тромбоцитопениях IV степени, а также повышенный риск развития других злокачественных опухолей.
Бексар и Зевалин активно изучаются и при других заболеваниях (множественной миеломе, макроглобулинемии Вальденстрема, волосатоклеточном лейкозе, идиопатической пурпуре, ревматоидном артрите, криоглобулинемии и др.).
Другим высокоэффективным препаратом для лечения лимфом являются антитела против CD52 антигена.