СТАБИЛЬНОСТЬ И СРОКИ ХРАНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

КРИТЕРИИ СТАБИЛЬНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. ВЛИЯНИЕ УСЛОВИЙ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ХРАНЕНИЯ, ТРАНСПОРТИРОВКИ НА СТАБИЛЬНОСТЬ

Среди актуальных проблем ФХ особо выделяются те, которые связаны с исследованием стабильности ЛС в зависимости от различных факторов и установлением оптимальных сроков хранения (или годности) ЛС.

Критериями стабильности ЛС являются следующие характеристики, соответствие которым свидетельствует о необходимом уровне качества ЛС:

сохранение содержания терапевтической дозы лекарственного вещества в лекарственной форме в течение определенного срока;

уменьшение количественного содержания ЛВ на 10 % в тече- ние 3–4 лет для готовых ЛС, а для экстемпоральных ЛС – в течение 3 месяцев; причем оно не должно сопровождаться появлением токсичных продуктов, изменением физико-химических свойств ЛВ и характера фармакологического действия.

Если изменяется внешний вид ЛС вследствие появления продуктов частичного разложения нестабильного ЛВ, то НТД допускает присутствие в определенных пределах таких примесей при условии отсутствия у них токсичности и их физиологической индифферентности. С другой стороны, в результате разложения ЛВ внешний вид ЛС может оставаться без заметных изменений, однако обнаруживаемые при химическом исследовании примеси продуктов разложения способны оказывать токсическое действие или нежелательно влиять на фармакологическую активность ЛС. Такие примеси строго контролируются в соответствии с требованиями НТД.

Однако следует отметить, что в последние десятилетия высокочувствительные физико-химические методы анализа довольно быстро вытесняют старый органолептический способ оценки стабильности ЛС (по устойчивости цвета, вкуса, консистенции и др.). При изу- чении проблемы стабильности как показателя качества ЛС физи- ко-химические методы приобретают значение не только как способ контроля качества ЛС, но и как средство исследования механизмов химических процессов, происходящих в ЛС. На основании результа-

97

тов этих исследований разрабатываются способы ингибирования процессов, негативно влияющих на характеристики ЛС, а также методы пролонгирования действия активных субстанций ЛФ.

Процессы, которые происходят при хранении ЛС, могут обусловливаться факторами различной (физической и химической) природы. Так, при нагревании заметно увеличивается скорость химических реакций, что может стать причиной нестабильности ЛС. Эта зависимость положена в основу испытаний ЛС в условиях ускоренного хранения при повышенных температуре и влажности (они подробно рассматриваются в учебниках по фармхимии). Поэтому большинство ЛС, как правило, сохраняют качество при температуре от 6 до 25 îÑ. Лекарственные растворы в ампулах, все ферментные ЛП (абомин, панкреатин и др.), гормональные ЛП (преднизолон, тиреоидин, инсулин и др.), некоторые мази (особенно отпускаемые в стеклянных банках) следует хранить в холодильнике (но не в морозильной камере). Рекомендуется хранить в холодильнике также и летучие вещества, в частности эфирные масла (анисовое, эвкалиптовое, ментоловое), спиртовые настойки. Однако существуют и такие (например, антибиотик эритромицин, некоторые бактерийные ЛП), которые разрушаются в течение нескольких дней при низких температурах (около 0 îÑ).

Очень трудно поддаются прогнозу последствия влияния света на различные ЛС, и соответствующие данные в основном являются эмпирическими. Так, при хранении на свету многие производные фенолов, аминов и другие ЛС могут изменять окраску, форму кристаллов и даже полностью утрачивать фармакологическую активность, а препараты железа (II), концентрированные спиртовые растворы иода достаточно устойчивы.

На основании анализа полученных данных выработаны следующие общие рекомендации по условиям хранения ЛС:

сухое вещество более устойчиво по отношению к действию света, чем во влажном состоянии или в растворе;

гигроскопичные вещества в результате расплывания в кристаллизационной воде могут стать более светочувствительными;

светочувствительность ЛС может повышаться при наличии примесей некоторых соединений, ионов тяжелых металлов, в присутствии которых ускоряются фотохимические процессы;

светочувствительность является структурно-чувствительным свойством, поэтому соответствующие характеристики лекарственных и вспомогательных веществ (структуру, природу и концентрацию примесей, состояние поверхности, дисперсность, наличие и распределение дефектов в случае ионных кристаллов и т. п.) следует учитывать при разработке мер стабилизации ЛС.

98

В защищенном от света месте следует хранить все витамины (в том числе и рыбий жир), все бромсодержащие ЛП (бромкамфору, бромизовал и др.), иодиды, все алкалоиды (кофеин, теобромин, папаверин и др.), противовоспалительные ЛП (амидопирин, парацетамол, бутадион и др.), настойки (валерианы, ландыша, календулы и др.), экстракты (пассифлоры, левзеи, алоэ, боярышника), микстуры, капли (галазолин, нафтизин, санорин), некоторые сердечные (кардиовален, адонизид) и противомикробные ЛП (фурацилин, фурагин и др.). Приведенные примеры далеко не исчерпывают список светочувствительных ЛП.

Сложнее обеспечить сохранность ЛП, которые разрушаются под действием воздуха, поглощая или выделяя влагу, взаимодействуя с углекислым газом. Назовем некоторые из них: амизил, астматол, барбамид, бутамид, дибазол, кодеин, метилтестостерон, рутин, теофиллин, уголь активированный, натрия сульфат, железа (II) сульфат, горчичники, хлорамин, целанид и др.

Выяснение для каждого ЛС оптимальной влажности воздуха является необходимым условием обеспечения его стабильности. Эти данные особенно важны для тех ЛВ, которые содержат кристаллизационную воду и являются псевдополиморфными модификациями. В зависимости от влажности они способны расплываться или выветриваться, что может вызывать изменение концентрации ЛВ в ЛП, формы кристаллов, растворимости и даже привести к гидролизу, который принято рассматривать уже как фактор хими- ческой природы, влияющий на стабильность ЛС.

К факторам химической природы наряду с гидролизом относятся окислительно-восстановительные процессы, декарбоксилирование, деструкция, изомеризация и др. Окисление ЛВ нередко является причиной неустойчивости ЛС. Кислород воздуха активно окисляет альдегиды, тиолы, гидразиды, фенолы, амины и некоторые другие вещества. В этих случаях наблюдается изменение окраски, появление опалесценции. Окисление заметно ускоряется при повышении температуры, влажности, воздействии УФ-излучения, в присутствии примесей тяжелых металлов (в частности, меди, марганца, железа, никеля и др.). Поэтому легко окисляющиеся ЛВ хранят в специальных упаковках (запаянные ампулы, хорошо укупоренные флаконы темного стекла); для хранения таблеток используют специальные ячеистые упаковки из пластмассы со станиолевым покрытием – серваки; в максимально доступной степени удаляют каталити- чески активные примеси, добавляют ингибиторы окисления и т. п.

Особых условий хранения требует растительное лекарственное сырье. Его следует хранить при относительной влажности не выше 15 %. Полиэтиленовые пакеты нельзя использовать в качестве упако-

99

вочного материала, поскольку такие условия хранения приводят к саморазогреванию растительного сырья. Оптимальные условия хранения – плотно закрытые широкогорлые стеклянные банки. Такой способ хранения особенно желательно использовать для растений, содержащих летучие эфирные масла (мяты, валерианы, аниса и др.).

Решение проблемы стабильности ЛС охватывает все этапы их продвижения к потребителю. Поэтому рассмотренные выше факторы могут оказывать влияние на стабильность ЛС, начиная с процессов их получения. При организации производства стабильность ЛС достигается путем контроля следующих условий:

степени чистоты реагентов, растворителей;

состояния аппаратуры;

степени очистки промежуточных продуктов;

соответствия используемых ВВ стандартам;

условий кристаллизации лекарственных и вспомогательных веществ (они оказывают определяющее влияние на структуру, дисперсность, однородность, форму частиц и т. п., а эти характеристики в той или иной степени отразятся на химической активности, адсорбционной способности, растворимости, гигроскопичности и других свойствах ЛВ);

стабильности различных полиморфных модификаций, условий их превращения и выделения в физически устойчивом состоянии (нестабильные модификации часто отличаются более высокой химической и биологической активностью);

создания избытка для производственных целей ЛВ в ЛП (его вносят при получении ЛП с учетом снижения активности ЛВ при хранении; он допускается в фармакопеях в пределах 110–120 % для таких групп ЛС, как гормоны, витамины, антибиотики, у которых часто трудно или невозможно повысить стабильность с помощью традиционных методов при очень малых дозах ЛВ).

Уже в начале 1980-х годов стало вполне очевидно, что стабильность как показатель качества ЛС не нашла должного отражения в ГФ Х. Фармакопейные требования к условиям хранения ЛС должным образом не унифицированы и не охватывают всех ЛС. Условия хранения приводятся в виде общих указаний, предусматривающих влияние на ЛС одного или нескольких факторов, например:

хранить в хорошо укупоренной таре или в склянках с притертыми пробками;

хранить в защищенном от света месте, в хорошо укупоренных банках из оранжевого стекла;

предохранять от действия влаги;

хранить в запаянных ампулах в атмосфере азота;

использовать укупорку с металлической обкаткой и т. д.

100