ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ЭТАПОВ ИССЛЕДОВАНИЯ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

ОСОБЕННОСТИ И ОСНОВНЫЕ КРИТЕРИИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА

Основные этапы исследования и оценки качества синтезированных ЛВ:

отделение и очистка вещества от промежуточных продуктов синтеза и побочных веществ;

установление физических свойств;

определение состава и структуры вещества с помощью хими- ческих и физико-химических методов исследования.

Почти всегда синтезированные ЛВ содержат примеси других веществ, что может стать причиной нежелательных побочных эффектов, снижения терапевтического действия, а иногда и отравления организма. Поэтому очевидна роль фармацевтического анализа (ФА) – одного из основных разделов ФХ. Он включает совокупность способов исследования ЛС, ЛФ, изложенных в ГФ и другой НТД.

Фармацевтический анализ характеризуется следующими особенностями:

исследуются вещества самой различной природы (неоргани- ческие, органические, элементорганические, радиоактивные, полимерные, биологические объекты, сырье и т. д.);

разрабатываются методики исследования как для индивидуальных веществ, так и для многокомпонентных смесей;

вовлекается широкий диапазон концентраций;

используются как химические, так и более чувствительные физико-химические методы анализа, поскольку постоянно возрастает сложность объектов исследования и ужесточаются требования

êих качеству.

В настоящее время в ФА реализуются различные формы контроля качества ЛС, среди которых основными являются фармакопейный анализ, постадийный контроль при производстве ЛС, анализ ЛФ, экспресс-анализ, биофармацевтический анализ.

Фармакопейный анализ проводят на основании методов исследования лекарственных веществ, средств и форм, изложенных в

83

ГФ, ФС и ВФС. В зависимости от его результатов делается вывод о соответствии объекта исследования принятым стандартам. Несоответствие этим требованиям хотя бы по одному из показателей исключает применение его в медицинской практике.

Таким образом, лекарственные вещества, средства и формы должны быть фармакопейного качества. Эта оценка степени чистоты не может быть заменена на такие квалификационные характеристики, как химически чистые (х. ч.), чистые для анализа (ч. д. а.) и др.

При проведении фармакопейного анализа ЛС устанавливаются его физические и физико-химические свойства, показатели качества:

подлинность, доброкачественность, а также количественное содержание активной субстанции в ЛС или ингредиентов в составе ЛП.

Каждый из перечисленных выше этапов фармакопейного анализа имеет свою цель, однако результаты рассматриваются не изолированно, а дополняют друг друга при оценке качества ЛС. Например, растворимость ЛВ и рН его водного раствора могут служить критериями и подлинности, и доброкачественности.

Для проведения испытаний того или иного ЛС обычно используют методики, описанные в ГФ X и ГФ XI (реже – в ГФ IX). Для обобщения и систематизации большого числа фактических данных и сведений частного характера по фармакопейному анализу, содержащихся в ФС различных изданий ГФ, в ГФ XI рассматриваются

основные критерии анализа и переработанные общие принципы испытаний на подлинность, доброкачественность и количественное содержание ЛВ.

Основные критерии фармакопейного анализа по отношению к выбранному методу исследования ЛС – избирательность; точ- ность; чувствительность; продолжительность; количество лекарственных средств или препаратов, необходимое для проведения анализа. Ниже приводится характеристика этих критериев.

ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ И МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПОДЛИННОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Определение подлинности ЛВ – подтверждение соответствия (идентичности) анализируемого объекта своему химическому составу, осуществляемое на основе стандартов ГФ или другой НТД. С этой целью ГФ предлагает комплекс испытаний, а перечень определяемых показателей содержится в разделе «Описание» каждой ФС. Обычный набор таких показателей:

характерный внешний вид;

растворимость;

84

температуры кипения, плавления;

плотность;

вязкость;

температурный интервал перегонки;

удельное вращение (или угол вращения);

рН водного раствора;

максимум поглощения в УФ или видимой области спектра;

величина отношения оптических плотностей при определенной длине волны;

показатель преломления раствора;

удельный показатель поглощения;

химические реакции на катионы, анионы и функциональные группы, обусловливающие фармакологическую активность.

Способы идентификации совершенствуются за счет использования современных физических и физико-химических методов исследования (ИК-спектроскопии, спектроскопии ядерного магнитного резонанса, электронного парамагнитного резонанса, хроматографических методов и др.). Для полноценного применения таких методов требуются стандартные образцы ЛВ. При установлении подлинности ЛВ путем проверки физических свойств или измерения физических констант используются физические методы.

Подлинность лекарственного вещества подтверждает соответствие фармакопейным стандартам его агрегатного состояния, формы кристаллов, вкуса, запаха, гигроскопичноcти, выветриваемости, устойчивости к различным внешним воздействиям, летучести, окраски и др. Среди перечисленных характеристик одной из наиболее важных для предварительной идентификации вещества является его окраска, которая обычно определяется визуально. Для более объективной оценки применяется метод спектроскопии отражения, основанный на оптических свойствах порошков. В первый выпуск ГФ XI включена общая статья «Определение степени белизны порошкообразных ЛС». Степень белизны оценивается на основании измерения коэффициента отражения на спектрофотометре.

В некоторых случаях при характеристике окраски ЛС в фармакопее указывается на возможность ее изменения. Изменение внешнего вида объекта может происходить под влиянием различ- ных факторов (влаги, воздуха, других газов, освещения, изменения температуры, пыли и др.) и проявляется как отсыревание порошка, образование осадка, изменение цвета, выделение газа и т. п.

Âоснове этих явлений, как правило, лежат химические реакции различных типов. В разделе «Описание» указывается на возможность изменения внешнего вида ЛС при хранении (продукты вы-

85

ветривания и др.). Фармакологические последствия таких изменений могут проявляться в нарушении дозировки ЛС, токсичности, несовместимости компонентов в ЛС.

При изменении внешнего вида ЛС должно быть подвергнуто контролю качества на соответствие стандартам ГФ или другой НТД. Для правильного вывода о соответствии внешнего вида ЛС требованиям ГФ необходимо установить связь между изменением внешнего вида и физико-химическими процессами, которые могут происходить под влиянием внешней среды с участием ЛС.

Важный показатель подлинности – растворимость ЛВ, причем в этих испытаниях определяется не физико-химическая константа, а свойство растворяться в различных растворителях, которое определяется приближенным способом и выражается в условных терминах для характеристики ЛС (табл. 1).

				Таблица 1
	Условные термины для характеристики растворимости ЛС
		Сокращенное	Минимальный	Максимальный
	Условный термин	обозначение	объем раствори-	объем раствори-
		условного	òåëÿ íà 1,0 ã ËÑ,	òåëÿ íà 1,0 ã ËÑ,
		термина	ìë	ìë
	Очень легко растворим	î÷. ë. ð.	–	1
	Легко растворим	ë. ð.	1	10
	Растворим	ð.	10	30
	Умеренно растворим	óì. ð.	30	100
	Мало растворим	ì. ð.	100	1 000
	Очень мало растворим	î÷. ì. ð.	1000	10 000
	Практически нерастворим	ïð. í. ð.	–	Более 10 000

Условные термины в ГФ (очень легко растворим, растворим, практически нерастворим и др.) характеризуют объем (в миллилитрах) растворителя, необходимого для растворения одной весовой части (в граммах) ËÂ. Препарат считается растворившимся, если в растворе при наблюдении в проходящем свете не обнаруживаются частицы вещества.

Изменение растворимости ЛВ в процессе его хранения может быть связано с появлением примесей, поэтому иногда (если в ФС имеется специальное указание) такой факт рассматривается как свидетельство изменения степени чистоты ЛС.

Для подтверждения химического состава синтезируемого ЛВ обычно проводят элементный анализ, а для идентификации ЛС

86

в соответствии с требованиями ГФ используют функциональный анализ.

Химические методы установления подлинности ЛС заключаются в идентификации с помощью химических реакций на определенные катионы, анионы, функциональные группы. В фармацевтической литературе обычно подчеркивается различный подход к анализу неорганических и органических ЛВ: для неорганических веществ определяются катионы и анионы, а органические вещества анализируются по содержащимся в них функциональным группам, причем ЛВ может содержать несколько функциональных групп и давать все характерные для них реакции.

Для проведения фармакопейного анализа используются:

общие реакции, типичные для целого класса, группы соединений;

специфические реакции, присущие данному ЛВ и позволяющие отличить его среди соединений данного класса, группы.

Специфичность реакции характеризуется возможностью обнаружить одни ионы в присутствии других. С примерами таких реакций студенты знакомятся в курсе аналитической химии. К сожалению, специфических реакций немного. Чаще в анализе ЛВ встре- чаются реакции, которые называются селективными (избирательными), когда реактив образует различные по внешним признакам продукты реакции с несколькими ионами или функциональными группами, иногда даже в одинаковых условиях. Определение можно осуществить с помощью реакций осаждения, нейтрализации, термического разложения, окислительно-восстановительных реакций, изменения окраски пламени и др.

В фармацевтическом анализе возможность открытия отдельных ионов и функциональных групп определяется следующими показателями:

пределом обнаружения – наименьшим количеством анализируемого вещества (в миллиграммах или микрограммах), которое может быть обнаружено реактивом в 1 мл раствора при данных условиях;

предельным разбавлением – наименьшей концентрацией раствора, в котором может быть обнаружен 1 г данного вещества.

Важно подчеркнуть, что при выполнении анализов необходимо строго придерживаться методик, указанных в ГФ и другой НТД, поскольку на чувствительность реакции влияют следующие факторы:

концентрация вещества;

рН раствора;

температура;

87