Молекулярная масса ЛВ также влияет на его фармакологическую активность: очень часто при ее увеличении активность и токсичность снижаются.

В настоящее время большое внимание уделяется методам полу- чения эффективно действующих ЛП, которые позволяли бы оптимально реализовывать целебные свойства ЛВ. Для этого используются различные оболочки (часто многослойные), капсулы, микрокапсулы, аэрозоли, сиропы и др. Поэтому при разработке и изготовлении препарата учитываются дисперсность веществ, природа вспомогательных веществ, размер капсулы, природа оболочки и т. д. Каждый из указанных выше факторов находится во взаимосвязи с другими и сам по себе не является определяющим для биологической активности вещества, однако в конкретном случае можно проследить зависимость между химическим строением, физи- ко-химическими свойствами активных компонентов ЛС и их фармакологическим действием.

ОПТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННОГО ВЕЩЕСТВА И ЕГО ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ

Установлено, что большинство (около 80 %) всех ЛС являются продуктами химического синтеза, остальные – природные продукты или полусинтетические вещества на основе природных соединений. Около 40 % синтетических ЛС содержат по крайней мере один хиральный атом углерода, но только небольшая часть (около 15 %) используется в одной энантиомерной форме. С другой стороны, почти все (98 %) природные продукты используются в терапии в одной энантиомерной форме.

В большинстве случаев энантиомеры оказывают различный биологический эффект: например, только L-аминокислоты являются питательными веществами и используются в качестве ЛС, поскольку усваиваются организмом, тогда как D-изомеры таким действием не обладают и в некоторых случаях являются токсичными. Только L-(–)-изомер метилдопы обладает гипотензивным эффектом. В медицине в качестве ЛС используется только D-пеницилламин, òàê êàê L-изомер неактивен и высокотоксичен для организма.

Иногда энантиомерные формы обладают различным биологи- ческим действием, например:

OCOPr

|

(+) – C6H5CH2 – C – CH – CH2 – N(CH3)2 является анальгетиком;

|	|
C6H5	CH3

66

(–)-изомер проявляет противокашлевые свойства. (–)-Изомер талидомида вызывал фетотоксический эффект

(уродство) у развивающихся эмбрионов, в результате чего пострадало около 10 тыс. детей.

Такого рода примеры многочисленны, поэтому в перспективе все хиральные ЛВ должны использоваться только в виде определенного стереоизомера с хорошо изученным биологическим эффектом. Вышесказанное относится и к öèñ-, транс-, òðåî- è эритро- изомерам.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КОНЦЕПЦИИ БИОФАРМАЦИИ. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

Объектами исследования химиков-фармацевтов являются не только вещества, но и химические процессы их получения. Однако вплоть до 1960-х годов способу изготовления ЛС не придавали сколько-ни- будь существенного значения как фактору, который может оказывать влияние на их фармакологическую активность. Основные зада- чи фармацевтической химии ограничивались получением вещества определенного состава с необходимыми физико-химическими свойствами, лечебным действием и разработкой аналитических характеристик ЛС. Таким образом, в ЛС видели лишь одно рациональное начало – химическую субстанцию, а критерием качества ЛС служили только физико-химические константы. Но к концу 1950-х годов была обнаружена терапевтическая неэквивалентность ЛС, когда одно и то же средство в равных дозах и одинаковой форме, но изготовленное различными предприятиями или в разных сериях на одном производстве, оказывало различное фармакологическое действие. Прямым следствием этого факта явилось привлечение внимания к способам получения ЛС. Старую, так называемую «товароведческую концепцию», сменила новая – концепция биофармации. Согласно этой концепции, целью фармацевтического поиска становится не только ЛВ, но и ЛС в целом как система, в которой осуществляется оптимальное сочетание активной субстанции и вспомогательных веществ, лекарственной формы. Исследования направляются на повышение эффективности ЛС при одновременном снижении лечебной дозы и уменьшении побочных эффектов; изучается влияние фармацевтиче- ских факторов на терапевтическую эффективность ЛС. Ниже при-

водится характеристика этих факторов.

1. Химический состав ЛВ. Эта группа факторов распространяется на следующие случаи:

67

использование ЛС, которые являются солями одной кислоты, но содержат различные катионы;

замена ЛС в виде соли на гидроксид или оксид и др. Изменения такого рода могут нарушить тождественность фар-

макологического действия ЛС. Например, введение иона натрия может изменить электролитный баланс в организме. Поэтому следует помнить, что необоснованная замена любого компонента в составе ЛС (ЛВ) в процессе его получения недопустима. С другой стороны, обоснованная замена может привести к значительному улучшению характеристик ЛС. Например, одним из недостатков оксибутирата натрия, обладающего седативным действием, является его гигроскопичность, что затрудняет создание таблетированной ЛФ. Замена натрия в составе ЛВ на кальций приводит к образованию негигроскопичной соли, которая характеризуется высокой био-

доступностью и хорошей абсорбцией.

2. Дисперсность. От размера частиц, их однородности и формы в большой степени зависит скорость и полнота всасывания ЛВ. Большинство ЛС способно всасываться и оказывать лечебное действие только тогда, когда размер их частиц будет меньше определенного предела (<10 мкм). Увеличение же скорости всасывания позволяет снижать лечебные дозы. Но иногда высокая дисперсность бывает неоправданной, поскольку приводит к быстрому выведению вещества из организма, усилению токсичности, раздражающе действует на ЖКТ. Поэтому степень дисперсности активного компонента и особенно вспомогательных веществ, масса которых обычно составляет основную долю в ЛП, должна быть научно обоснована. Соответственно должны быть разработаны методики направленного синтеза всех компонентов ЛС требуемой степени дисперсности, что представляет сложную экспериментальную задачу. Но в настоящее время именно в области препаративной неоргани- ческой химии и химии твердого тела уже накоплен достаточный опыт по реализации направленного синтеза твердых веществ с требуемыми характеристиками – дисперсностью, структурой, морфо-

логией и т. п.

3. Полиморфизм. При получении ЛВ также необходимо учитывать способность одного и того же вещества образовывать различные структурные модификации, выделяться в аморфном или кристалли- ческом состоянии. Установлено четкое различие между полиморфизмом и такими явлениями, как сольватация, изомерия, таутомерия, объединяемыми под общим названием псевдополиморфизм.

К концу 30-х годов XX в. исследование полиморфизма распространилось на БАВ, в том числе и на ЛВ (например, было проведено выделение и рентгенографическое изучение модификаций суль-

68

фаниламидов). В 1969 г. опубликован первый обзор о фармацевти- ческом применении полиморфизма. В нем обобщены результаты около семидесяти работ, выполненных в 40–60-е годы. Обзор привлек внимание химиков и фармацевтов к проблемам полиморфизма и его практической значимости. Было обнаружено, что наряду с оптической изомерией полиморфизм БАВ может существенно изменять параметры его биологической активности. Особенно важным для химиков-технологов и фармацевтов оказалось выявление

èисследование различий в химической устойчивости, растворимости, гигроскопичности, температуре фазового перехода, прессуемости и других свойствах среди полиморфных модификаций ряда широко применяемых ЛВ. Изменение модификации может происходить как в синтезе (при замене растворителя, введении дополнительных веществ), так и при выделении, очистке, сушке, хранении веществ. Аморфные структуры, как правило, обладают большей растворимостью и химически более активны, чем кристаллические вещества. Можно привести простой, но очень наглядный пример фармацевтического значения проблемы получения ЛВ в определенном состоянии. Алюминия гидроксид – известное средство для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, а также вспомогательное вещество для изготовления адсорбированных вакцин

èЛП с пролонгированным действием. В фармацевтической химии он применяется преимущественно в коллоидном состоянии. Но такое состояние может быть реализовано только для определенных полиморфных модификаций гидроксида – гидраргиллита и бемита, а байерит практически не образует золя и геля.

Экспериментально обнаруженные различия в биологической активности и фармакологическом действии разных полиморфных модификаций одного и того же ЛВ позволили более детально рассмотреть взаимосвязь «кристаллическая молекулярная решетка – конформация молекулы – БА» органического ЛВ не только в твердой фазе, но и в растворе. Например, модификации кортикостероида преднизолона в растворе различаются дисперсией оптического вращения, состоят из молекул различной конформации и проявляют разную фармакологическую и терапевтическую активность. На основании обнаруженного изменения оптических свойств растворов полиморфных модификаций у некоторых БАВ разработан рефрактометрический метод контроля качества ЛС.

Âнастоящее время полиморфизм обнаружен более чем у 70 % ЛВ практически всех фармакологических групп. Углубленное изучение полиморфизма известных и широко применяемых ЛВ позволяет выявить их более эффективные модификации и дать старым ЛП «новую жизнь». В качестве примера можно привести оптимизацию ха-

69

рактеристик дикаина. Это ЛС было синтезировано еще в 1936 г.; оно является местным анестетиком. Известны четыре его полиморфные модификации, которые проявляют практически одинаковую биологическую активность и отличаются значительной токсичностью и другими побочными эффектами. В 1987 г. советскими химиками была синтезирована метастабильная -модификация дикаина, получившая название леокаин. Он отличается от дикаина не только молекулярной упаковкой в кристаллах, но и конформацией молекул. Эти различия приводят к повышению анестезирующей активности (в 2,5–3,0 раза), увеличению химической стабильности в растворе, снижению токсичности и аллергенности. Благодаря этим свойствам леокаин стал одним из основных местных анестетиков, широко используемых в отечественной медицинской практике.

Однако при рассмотрении вопроса о разрешении к медицинскому применению нового ЛВ от авторов, как правило, не требуют изучения его полиморфизма. В связи с этим на фармацевтическом рынке может оказаться не самая лучшая модификация ЛВ. Тесты на полиморфизм включены с 1995 г. пока только в американскую

систему аналитического контроля ЛС, внедряемых в практику. 4. Сольватация. Наличие или отсутствие в составе ЛВ молекул

растворителя может приводить к специфическим различиям в скорости растворения ЛС, реакциях на атмосферную влагу, нагревание и др. Поэтому при изготовлении ЛС важен обоснованный вы-

бор безводной формы веществ или сольватов.

5. Лекарственная форма. Большое значение в концепции биофармации придается обоснованному выбору ЛФ, поскольку она влияет на процессы всасывания и выведения ЛВ. Например, по степени высвобождения ЛВ основные пероральные ЛФ соответствуют следующей последовательности: растворы > суспензии > капсулы > обычные таблетки > таблетки с оболочкой.

Создание ЛП с определенной терапевтической направленностью (противоопухолевой, сердечно-сосудистой и др.) представляет сложную задачу. Для ее решения необходимо учитывать следующие факторы:

биологическое действие исходного ЛВ;

механизм его взаимодействия с физиологическими субстратами организма;

тропность к отдельным тканям и органам;

фармакокинетику и фармакодинамику ЛВ.

Эта проблема специально изучается в курсах фармакологии и технологии ЛС. В данном пособии ее рассмотрение ограничено одним из подходов, который, на наш взгляд, достаточно полно отражает современные аспекты разработок новых ЛФ, – микрокапсу-

70

лирование. Для обеспечения направленной доставки ЛВ к мишени

используют специфический носитель, который должен обладать определенными характеристиками:

биологической совместимостью с системами организма;

биодеградируемостью;

отсутствием кумулятивной токсичности;

возможностью доставлять ЛВ в органы, ткани, отдельные клетки;

способностью эффективно связывать и высвобождать ЛВ за счет заданной проницаемости микроконтейнера;

защитой действующего ЛВ в процессе хранения ЛФ и во время транспорта в биологических средах;

доступностью исходных материалов и простотой технологии изготовления транспортной системы.

Перспективными транспортными системами для ЛП являются липосомы – фосфолипидные везикулы (пузырьки) с бимолекулярной мембраной. Липидные агрегаты стабилизируются вследствие гидрофобных взаимодействий между углеводородными цепями, а также благодаря водородным связям между полярными группами некоторых липидов.

Технологические приемы позволяют получать:

многослойные липосомы диаметром 0,1–10 мкм;

малые однослойные липосомы диаметром до 20–100 нм;

большие однослойные липосомы, диаметр которых достигает нескольких микрон.

Липосомы оценивают как перспективные системы доставки ЛП

âкровеносное русло на основании широкого спектра положительных характеристик: контролируемые размеры, биосовместимость и мембранотропность, коллоидные и поверхностные свойства. Следует подчеркнуть, что водорастворимые вещества могут быть заключены во внутреннюю водную фазу, а жирорастворимые вещества – в липидный бислой. В результате этого открывается возможность получения водорастворимых форм гидрофобных ЛП, а также реализации всех способов введения ЛП (внутривенного, подкожного, внутримышечного, внутриполостного, ингаляционного, наружного и орального) и избирательного накопления в органах ретикулоэндотелиальной системы (печени, селезенке, легких, лимфоузлах), что позволяет предложить использование липосом для доставки ЛВ даже в труднодоступные клетки.

Липосомы имеют иной характер распределения в организме, чем ЛВ, и основной задачей этих траспортных систем является изменение распределения, характерного для ЛВ, и концентрация его

âоргане-мишени. Химический состав липидных бислоев, а также

71

их количество, заряд и проницаемость можно изменять, обеспечи- вая, таким образом, оптимальное распределение и захват липосом, а с ними и ЛС специфическими органами и тканями. Время жизни липосом, способность удерживать в плазме заключенное в них ЛВ в течение заданного периода времени и накапливаться в месте действия обеспечивается подбором специфических липидов и их коли- чественного соотношения. Липосомы обладают также свойством предохранять окружающие здоровые ткани от нежелательных местнотканевых реакций.

Таким образом, универсальность характеристик липосомального носителя обеспечивает широкие возможности его применения,

особенно в химиотерапии.

6. Вспомогательные вещества. Разнообразные химические соединения ежегодно находят применение как вспомогательные вещества (ВВ) в фармацевтической промышленности: консерванты (натрия и калия сульфит, водорода пероксид, кислота борная); стабилизаторы (натрия тиосульфат, натрия сульфит, натрия хлорид, натрия гидрокарбонат, кислота соляная, натрия гидроксид); разбавители (каолин, кальция фосфат, кальция сульфат, магния гидроксокарбонат, магния оксид); носители (кремния (IV) оксид, титана (IV) оксид, железа (III) оксид, алюминия гидроксид); сорбенты (аэросил, природные цеолиты) и др. В фармацевтической химии под ВВ понимается группа веществ природного или синтети- ческого происхождения, помогающая (отсюда и название) полу- чить те или иные ЛФ с требуемыми физико-химическими и лечебными свойствами (таблетки, порошки, суспензии, растворы и др.). Тщательный физико-химический анализ системы «ЛВ – ВВ» дал поразительные результаты. Оказалось, что традиционное представление о ВВ как об индифферентных компонентах ЛС не соответствует реальным фактам: ВВ способны влиять на активность ЛВ и даже изменять характер их действия, что убедительно показало несостоятельность поиска так называемой «универсальной основы». Приведем несколько примеров таких негативных взаимодействий компонентов в ЛС: кальция карбонат существенно снижает активность некоторых сосудорасширяющих средств; витамин D в твердых ЛФ легко изомеризуется в присутствии кальция фосфата, алюминия и магния силикатов, кальция сульфата, талька; а кальция силикат и кальция карбонат в присутствии следов влаги способствуют разложению аспирина.

Граница между понятиями ЛВ и ВВ достаточно условная, и определить функции в фармакологическом действии каждого компонента ЛС можно только в конкретной прописи. Например, амидопирин, хинин применяются как ВВ для повышения растворимости

72

или пролонгирования действия некоторых ЛВ, а маннит используется как ВВ при таблетировании. Процессы окислительной порчи жиров в ЛФ неплохо ингибирует витамин Е.

Все случаи использования ВВ в любой ЛФ требуют тщательного изучения не только ввиду опасности их физико-химической несовместимости с компонентами ЛС, но и в связи с возможным изменением под их влиянием терапевтического действия активной субстанции. Для того чтобы избежать отрицательного влияния ВВ на стабильность и терапевтические характеристики ЛС и в то же время улучшить поверхностные, адсорбционные и активирующие свойства ВВ, создатели новых эффективных ЛФ должны учитывать результаты исследований в области химии твердого тела. Отметим несколько основных причин возросшего интереса фармацевтов к таким работам:

необходимость разработки фармакологически высокоактивных ЛВ с очень малыми действующими дозами;

проблема увеличения срока годности очень активных ЛС;

замена в ЛП устаревших ингредиентов новыми, более активными.

В настоящее время в этой области исследований определилось несколько перспективных направлений сотрудничества фармакологов и химиков. Успехи в синтезе ультрадисперсных систем расширили возможности создания ферромагнетиков для биомедицинских целей (в частности, для направленного транспорта ЛВ к орга- нам-мишеням). Разработка нового поколения композитных ЛС, состоящих из биоактивных фитокомпонентов (имеющих растительную природу), минерального сорбента и связующих инертных добавок, сделала возможным сочетание эффективности лекарственных трав с широким спектром детоксикационного действия экологически чистого сорбента.

Другие факторы (процессы получения, выделения, сушки, измельчения, смешивания, растворения компонентов ЛС, а также методы их стабилизации) во многом определяют основные фармакологические и терапевтические характеристики ЛС.