4.2.Антидиуретический гормон в норме и при патологии
Антидиуретический гормон(АДГ) или вазопрессин это олигопептид, состоящий из 9 аминокислот. АДГ синтезируется в гипоталамусе при высоком осмотическом давлении в виде прогормона, по аксонам нейронов переносится в нейрогипофиз. Во время транспорта происходит процессинг, и зрелый гормон накапливается в задней доле гипофиза. АДГ выбрасывается в кровь при поступлении соответствующего сигнала. Стимулом для секреции АДГ служит повышение концентрации Na+. Причины: недостаточное потребление воды, сильное потоотделение, приём большого количества соли. АДГ секретируется при падении кровяного давления, снижении объема циркулирующей крови, тошноте, рвоте, операциях на ЖКТ. Кровью АДГ переносится к почечным канальцам и связывается с V2-рецепторами. V2-рецепторы вазопрессина сопряжены с системой цАМФ. Активируется ПК А, она фосфорилирует белки, стимулирующие экспрессию генов мембранного белка аквапорина. Аквапорин встраивается в мембрану клетки, обращенную в просвет канальца и образует поры, проницаемые для воды (водные каналы). Вода диффундирует во внеклеточное пространство, возвращается в кровоток, выведение воды уменьшается (антидиурез). При этом осмотическое давление крови снижается и через осморецепторы гипоталамуса замыкается отрицательная обратная связь, синтез АДГ прекращается(рис.24.).
В мембранах гладкомышечных клеток сосудов находятся V1-рецепторы. АДГ через V1- рецепторы активирует фосфолипазу С, она гидролизует ФИФ2 до ИФ3 и ДАГ. ИФ3 вызывает освобождение Сa2+ и в результате происходит сужение сосудов. Сосудосуживающий эффект проявляется только при высоких концентрациях вазопрессина. Повышенная концентрация вазопрессина может вызывать пролиферацию сосудов и повышение АД. Кроме того, вазопрессин может вызывать агрегацию тромбоцитов.
Несахарный диабет возникает при отсутствии эффектов АДГ. Причинами возникновения несахарного диабета могут быть генетические дефекты синтезаV2-рецептора, прогормона в гипоталамусе, дефекты процессинга и транспорта, в результате которых возникают эндокринные заболевания гипоталамуса и/или гипофиза. Провоцировать несахарный диабет могут механическая или электрическая травма головы, опухоли, ишемия.Препараты лития, фториды, некоторые наркотики являются блокаторами рецепторов АДГ и вызывают симптомы несахарного диабета. Основной симптом несахарного диабета полиурия до 10–20 л в сутки мочи низкой плотности –1,010 (норма 1,020), в моче отсутствует глюкоза и кетоновые тела. У детей несахарный диабет может начинаться с энуреза. Алкогольснижает секрецию АДГ и вызывает полиурию. Для лечения несахарного диабета и энуреза используются агонистыV2-рецепторов (десмопрессин) в виде капель в нос.
Рис.24. Регуляция обмена воды антидиуретическим гормоном
4.3.Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (раас)
Начальное звено этой системы – ренин, который образуется в особых клетках юкстагломерулярного аппарата почки (ЮГА). Секрецию ренина стимулируют уменьшение объёма циркулирующей крови, снижение кровяного давления, b2-агонисты, простагландины Е2, I2, ионы калия. Повышение активности ренина в крови вызывает образование ангиотензина I – это пептид из 10 аминокислот, который отщепляется от ангиотензиногена. Ангиотензин I при действии ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в легких и в плазме крови переходит в ангиотензин II.Он вызывает синтез в клубочковой зоне коры надпочечников гормона альдостерона. Альдостерон поступает в кровь, переносится к почке и действует через свои рецепторы на дистальные канальцы мозгового вещества почки. Суммарный биологический эффект альдостерона – задержка NaCl, воды. В результате восстанавливается объём жидкости, циркулирующей в кровеносной системе, в том числе увеличивается почечный кровоток. Это замыкает отрицательную обратную связь и синтез ренина прекращается. Помимо этого, альдостерон вызывает потерю с мочой Mg2+, K+, H+.В норме эта система поддерживает артериальное давление (рис.25).
Рис.25. Ренин-ангиотензин-альдостеровая система
Избыток альдостерона – альдостеронизм, бывает первичным и вторичным. Первичный альдостеронизм может быть вызван гипертрофией клубочковой зоны надпочечников, эндокринной эпатологией, опухолью (альдостеронома). Вторичный альдостеронизм наблюдается при заболеваниях печени, (альдостерон не обезвреживается и не выводится), или при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в результате которых ухудшается кровоснабжение почки. Результат одинаковый – гипертензия, а при хроническом процессе альдостерон вызывает пролиферацию, гипертрофию и фиброз сосудов и миокарда (ремоделирование), что ведет к хронической сердечной недостаточности. Если она связана с избытком альдостерона, назначают блокаторы рецепторов альдостерона. Например, спиронолактон, эплеренон это калийсберегающие диуретики, они способствуют выведению натрия и воды.
Гипоальдостеронизм – недостаток альдостерона, возникает при некоторых заболеваниях. Причинами первичного гипоальдостеронизма могут быть туберкулез, аутоиммунное воспаление надпочечников, метастазы опухолей, резкая отмена стероидов. Как правило, это недостаточность всей коры надпочечников. Острая недостаточность может быть вызвана некрозом клубочковой зоны, кровоизлиянием или острой инфекцией. У детей может наблюдаться молниеносная форма при многих инфекционных заболеваниях (грипп, менингит), когда ребёнок может умереть за одни сутки . При недостаточности клубочковой зоны снижается реабсорбция натрия, воды, падает объём циркулирующей плазмы; увеличивается реабсорбция К+, Н+. В результате резко снижается АД, нарушается электролитный баланс и кислотно-щелочное равновесие, состояние опасно для жизни. Лечение: внутривенное введение солевых растворов и агонисты альдостерона (флудрокортизон).
Ключевое звено в РААС – это ангиотензин II, который:
действует на клубочковую зону и увеличивает секрецию альдостерона,
действует на почку и вызывает задержку Na+, Cl- и воды,
действует на симпатические нейроны и вызывает освобождение норадреналина, мощного вазоконстриктора,
вызывает вазоконстрикцию – суживает сосуды (в десятки раз активнее норадреналина).
стимулирует солевой аппетит и жажду.
Таким образом, эта система приводит АД к норме при его снижении. Избыток ангиотензина II влияет на сердце, так же как и избыток КА и тромбоксанов, вызывает гипертрофию и фиброз миокарда, способствует гипертонии и хронической сердечной недостаточности.
При повышении АД начинают работать в основном три гормона: НУП (натрийуретические пептиды), дофамин, адреномедуллин. Их эффекты противоположны эффектам альдостерона и АТ II.НУПвызывают экскрецию Na+, Cl-, H2O, вазодилатацию, увеличивают проницаемость сосудов и снижают образование ренина.Адреномедуллиндействует так же, как НУП: это экскреция Na+, Cl-, H2O, вазодилатация.Дофамин синтезируется проксимальными канальцами почек, действует как паракринный гормон. Его эффекты: экскреция Na+ и Н2О. Дофамин снижает синтез альдостерона, действие ангиотензина II и альдостерона, вызывает вазодилатацию и увеличение почечного кровотока. В совокупности эти эффекты приводят к снижению АД.
Уровень артериального давления зависит от многих факторов: работы сердца, тонуса периферических сосудов и их эластичности, а также от объёма электролитного состава и вязкости циркулирующей крови. Всё это контролируется нервной и гуморальной системой. Гипертоническая болезнь в процессе хронизации и стабилизации связана с поздними (ядерными) эффектами гормонов. При этом возникают ремоделирование сосудов, их гипертрофия и пролиферация, фиброз сосудов и миокарда. В настоящее время эффективными гипотензивными лекарствами являются ингибиторы вазопептидаз АПФ и нейтральной эндопептидазы. Нейтральная эндопептидаза участвует в разрушении брадикинина, НУП, адреномедуллина. Все три пептида являются вазодилататорами, снижают АД. Например, ингибиторы АПФ (периндо-, эналоприл) снижают АД, уменьшая образование АТ II и задерживая распад брадикинина. Открыты ингибиторы нейтральной эндопептидазы (омапатрилат), являющиеся одновременно ингибиторами АПФ и нейтральной эндопептидазы. Они не только снижают образование АТ II, но и предотвращают распад гормонов, снижающих АД – адреномедуллина, НУП, брадикинина. Ингибиторы АПФ не полностью выключают РААС. Более полного выключения этой системы можно достигнуть блокаторами рецепторов ангиотензина II (лозартан, эпросартан).