- •Министерство здравоохранения республики беларусь
- •Удк 577.27(07)
- •Isbn 985-466-155-5 оглавление
- •Список основных сокращений
- •Введение
- •Глава 1. Структура и функции системы иммунитета
- •Виды иммунитета
- •Цитокины и интерлейкины
- •Поверхностные лейкоцитарные антигены и рецепторы
- •Гуморальные факторы врожденного иммунитета
- •Клетки естественного врожденного иммунитета
- •Лимфоидная система
- •Иммуноглобулины и антитела
- •Т-клетки памяти
- •Тяжелая цепь
- •Т-лимфоциты
- •Глава 2. Антигены. Динамика иммунного ответа Антигены
- •Динамика иммунного ответа
- •Глава 3. Иммунитет и инфекции
- •Противобактериальный иммунитет
- •Противовирусный иммунитет
- •Врожденная резистентность и иммунитет к вирусам
- •Противопаразитарный и противогрибковый иммунитет
- •Глава 4. Виды иммунопатологии
- •Неблагоприятные факторы
- •Иммунодефицитные болезни
- •Аллергия и аутоиммунные заболевания
- •I тип реакций. Анафилактические реакции (реагиновые, IgE- зависимые).
- •Анафилактический шок, приступ бронхиальной астмы, ринит, отек Квинке, крапивница Эозинофилы
- •II тип. Цитотоксические реакции.
- •III тип. Иммунокомплексные реакции.
- •Трансплантационный иммунитет
- •Противоопухолевый иммунитет
- •Глава 5. Иммунодиагностика. Оценка иммунного статуса
- •Специфические показатели иммунного статуса
- •Оценка реакции
- •Глава 6. Иммунотерапия и иммунопрофилактика
- •Противоинфекционные вакцины
- •Серотерапия. Иммунные антисыворотки и иммуноглобулины
- •IV. Природные, синтетические, генно-инженерные препараты:
- •Литература
- •Основы ИммуноЛогии Учебное пособие
- •210602, Витебск, пр. Фрунзе, 27
Глава 2. Антигены. Динамика иммунного ответа Антигены
Антигены (АГ) – это любые простые или сложные вещества, которые при попадании внутрь организма тем или иным путем, вызывают иммунную реакцию, и способны специфично взаимодействовать с продуктами этой реакции: антителами и иммунными Т-клетками.
Иммунизация – введение антигенов в организм с целью создания искусственного активного иммунитета или для получения препаратов антител.
Различают:
ксеногенные (гетерологичные) антигены – межвидовые антигены, например – биомолекулы животных при их введении человеку, наиболее сильные антигены;
аллогенные антигены или изоантигены, внутривидовые, отличающие людей (и животных) друг от друга;
аутоантигены – собственные молекулы организма, на которые из-за нарушения аутотолерантности развивается иммунная реакция.
Основными свойствами антигенов являются иммуногенность и специфичность. Под иммуногенностью понимают способность антигена индуцировать в организме иммунную реакцию. Специфичность определяется взаимодействием антигена только с комплементарными ему антителами или рецепторами Т-лимфоцитов определенного клона.
Полноценными антигенами являются природные или синтетические биополимеры, чаще всего белки и полисахариды, а также комплексные соединения (гликопротеиды, липопротеиды, нуклеопротеиды).
Гаптены – низкомолекулярные вещества, которые в обычных условиях не вызывают иммунную реакцию. Однако при связывании с высокомолекулярными молекулами-«носителями» они приобретают иммуногенность. К гаптенам относятся лекарственные препараты и большинство химических веществ. Они способны запускать иммунный ответ после связывания с белками организма, например с альбумином, а также с белками на поверхности клеток (эритроцитов, лейкоцитов).
Суперантигены – особая группа антигенов, которые в дозах значительно меньших, чем митогены, вызывают неспецифическую поликлональную активацию и пролиферацию большого числа Т-лимфоцитов (до 20%, обычные антигены – 0,01%). Эти антигены так же, как и обычные, распознаются Т-хелперами в ассоциации с антигенами гистосовместимости II класса или Т-супрессорами с молекулами I класса. Однако они высокотропны к -цепям некоторых типов Т-клеточных рецепторов и стимулируют все Т-клетки, несущие их, независимо от антигенной специфичности. При этом в большом количестве вырабатываются провоспалительные цитокины, вызывающих воспаление и повреждение тканей. Суперантигенами являются бактериальные энтеротоксины, стафилококковые, холерные токсины и другие бактериальные антигены, некоторые вирусы (ротавирусы). После активации наступает апоптоз – гибель Т-лимфоцитов и возникает их дефицит.
В-клеточные суперантигены связываются с Fab-фрагментами различных иммуноглобулинов (VL и VH цепями), могут активировать В-лимфоциты. Белок А стафилококков наряду со взаимодействием с Fc-фрагментами IgG, связывается с 15-50% IgM, IgA, IgG и IgE через Fab фрагмент. Белок L пептострептококка связывается с VL порцией иммуноглобулинов.
Инфекционные антигены
Инфекционные антигены – это антигены бактерий, вирусов, грибов, простейших. Все они могут служить аллергенами, так как вызывают аллергические реакции.
В зависимости от локализации в бактериальной клетке различают К-, Н- и О-антигены (обозначают буквами латинского алфавита).
К-АГ (М.М. около 100кД) – это гетерогенная группа наиболее поверхностных, капсульных АГ бактерий. Характеризуют групповую и типовую принадлежность бактерий.
О-АГ – полисахарид, входит в состав клеточной стенки бактерий, являясь частью липополисахарида (ЛПС). Он особенно выражен у грамотрицательных бактерий. О-АГ определяет антигенную специфичность ЛПС и по нему различают много серовариантов бактерий одного вида.
В целом ЛПС является эндотоксином. Уже в небольших дозах вызывает лихорадку из-за активации макрофагов через CD14 и TLR-4 с выделением ИЛ-1, ИЛ-12, ФНО и других цитокинов, поликлональную тимуснезависимую активацию В-лимфоцитов и синтез антител, дегрануляцию гранулоцитов, агрегацию тромбоцитов. Он может связываться с любыми клетками организма, но особенно с макрофагами. В больших дозах угнетает фагоцитоз, вызывает токсикоз, нарушение функции сердечно-сосудистой системы, тромбозы, эндотоксический шок. ЛПС некоторых бактерий входит в состав иммуностимуляторов (продигиозан, пирогенал).
Пептидогликаны клеточной стенки бактерий, особенно полученные из них фракции мурамилпептидов обладают сильным адъювантным эффектом на клетки СИ, неспецифически усиливая ответ на различные антигены.
Н-АГ входит в состав бактериальных жгутиков, основа его – белок флагеллин, термолабилен.
Антигены вирусов. У большинства вирусов имеются суперкапсидные – поверхностные оболочечные, белковые и гликопротеидные АГ (например, гемагглютинин и нейраминидаза вируса гриппа), капсидные – оболочечные и нуклеопротеидные (сердцевинные) АГ. Определение вирусных антигенов в крови и других биологических жидкостях широко используется для диагностики вирусных инфекций. Наиболее иммуногенные, протективные пептиды вирусов используются для создания синтетических вакцин. По строению они вариабельны даже у одного вида вирусов.
К неинфекционным антигенам относятся АГ растений, лекарственные препараты, химические, природные и синтетические вещества, антигены клеток животных и человека.
Аллогенные антигены. HLA-система
Молекулы-антигены, отличающие одного индивидуума от другого, называют аллоантигенами или изоантигенами. К аллоантигенам относятся АГ эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов и аллоантигенные варианты иммуноглобулинов Inv и Gm.
Антигены эритроцитов. По наличию А и В антигенов и соответствующих им естественных антител ( – альфа и – бета) различают 4 группы крови у человека: 0(I) – нет антигенов, есть и антитела, А(II) – присутствует только А антиген и -антитела, В(III) – есть В-АГ и -антитела, АВ(IV) – есть оба АГ, нет антител.
Система Rhesus. У 85% людей на эритроцитах есть резус-АГ (Rh+), обнаруженный впервые у обезьян вида макака-резус.
Аллогенные антигены лейкоцитов. HLA-система антигенраспознающих молекул.
В сыворотке крови больных, которым многократно переливали кровь доноров, а также у многорожавших женщин были обнаружены антитела агглютинирующие и лизирующие лейкоциты доноров. При переливании таким лицам цельной крови или лейкоцитарной массы у них могут быть аллергические трансфузионные реакции.
На лимфоцитах выявлена целая система молекул лейкоцитарных АГ – HLA (Human Leucocyte Antigens), которая контролируется генами главного комплекса гистосовместимости (ГКГ или МНС – Major hystocompability complex). Комплекс включает около 4х106 пар нуклеотидов и состоит из множества тесно сцепленных генетических структурных единиц – локусов, представленных разными генами. Каждый из них может существовать в нескольких вариантах, называемых аллелями. Этот комплекс генов находится у человека в 6 хромосоме.
Продукты этих HLA-генов – HLA-молекулы (антигены) – это белки клеточных мембран. Их набор у каждого человека индивидуален и только у однояйцевых близнецов он одинаков.
Основные функции HLA-молекул (антигенов):
участвуют в распознавании экзогенных антигенов;
межклеточных взаимодействиях и развитии иммунного ответа;
определяют предрасположенность к заболеваниям;
являются маркерами «своего» – собственных неизмененных клеток;
вызывают реакцию отторжения антиген-несовместимых трансплантатов тканей донора и только тогда они и являются антигенами.
Гены главного комплекса гистосовместимости или у человека – гены HLA системы и соответствующие им HLA-молекулы определяют силу и специфичность иммунного ответа. По существу обычное название – «HLA-антигены» неточно, так как эти молекулы служат антигенами, лишь поступая в другой организм (пересадка тканей, переливание лейкоцитов). Аутологичные HLA-молекулы неантигенны для самого организма и, более того, служат рецепторами для первичного распознавания процессированных антигенов, и в этом их важнейшая физиологическая роль.
Основное значение в иммунорегуляции имеют гены I и II классов гистосовместимости. Локусы генов I класса локализуются в периферическом плече 6 хромосомы, II класса – ближе к центромере.
HLA-АГ I класса имеются на всех ядросодержащих клетках: лимфоцитах, в меньшей степени – на клетках печени, легких, почек, очень редко на клетках мозга и скелетных мышц. Антигены I класса контролируются генными локусами: HLA-A, HLA-B, HLA-C и другими. Они взаимодействуют с антигенными пептидами вирусов, опухолевыми и другими АГ внутри цитоплазмы пораженных клеток. Далее комплекс HLA-АГ – антигенный пептид представляется на клеточной мембране СВ8+ Т-цитотоксическим лимфоцитам (киллерам), которые разрушают измененные клетки.
HLA-AГ II класса (HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ и др.) экспрессированы на В-лимфоцитах, ДК, макрофагах, активированных Т-лимфоцитах, а также появляются на эндотелиальных и эпителиальных клетках после стимуляции их -интерфероном. Они участвуют в распознавании чужеродных антигенов – пептидов размером до 30 остатков аминокислот. Их основная функция – процессинг (ферментативная переработка) и презентация экзоантигенов CD4+ хелперным клеткам для их последующей активации. Активация Т-хелперов обеспечивает развитие эффективного клеточного и гуморального иммунного ответа на представленный АГ.
Молекулы CD1, представляющие липидные антигены
CD1 антигены – это особая группа антигенпредставляющих молекул. Они находятся на поверхности всех АПК, а также на мембранах тимоцитов, Т лимфоцитов. Основная функция CD1 молекул – связывание и представление липидных антигенов. По структуре CD1 антигены сходны с НЛА антигенами 1 класса главного комплекса гистосовместимости. Однако в отличие от HLA 1 класса CD1 молекула имеет антигенсвязывающий участок, отличающийся выраженной гидрофобностью. Это обеспечивает ее прочное специфическое связывание с липидными антигенами.
Генетический локус, кодирующий CD1 антигены, находится в 1 хромосоме. Он включает не менее 5 различных генов (CD1a-e). Фенотипически семейство CD1 антигенов делится на 2 основные группы. Группа 1 включает CD1a, b, с варианты, в группу 2 входят CD1d молекулы. CD1 АГ 1 группы связывают многие микробные антигены липидной природы, например, АГ микобактерий. CD1d АГ 2 группы могут представлять как экзогенные (например, АГ простейших), так и аутоантигены.
Молекулы CD1 представляют антигены различным субпопуляциям Т-лимфоцитов, включая их особую популяцию – NKT-клетки, несущие одновременно маркеры как Т-лимфоцитов, так и NK-клеток (естественных киллеров). Эти лимфоциты также проявляют выраженную цитотоксическую активность.