29+

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

ЛЕКЦИЯ 29

ПРОТИВОТУБЕРКУЛЁЗНЫЕ И ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ СРЕДСТВА

ПРОТИВОТУБЕРКУЛЁЗНЫЕ СРЕДСТВА

Туберкулёз – инфекционное заболевание человека и животных, вызываемое различными видами микобактерий, чаще всего Mycobacterium tuberculosis.

Противотуберкулёзные средства – группа ЛС, используемых для этиотропного

лечения и профилактики туберкулёза.

	Применение		ПРОТИВОТУБЕРКУЛЁЗНЫЕ ЛС
		ОСНОВНЫЕ		РЕЗЕРВНЫЕ
		Изониазид		Протионамид
		Рифампицин		(Этионамид)
		Пиразинамид		Канамицин
		Этамбутол		Амикацин
	МЛУ	Стрептомицин		Капреомицин
				Циклосерин
	ЛС с потенциальной
				Рифабутин
	активностью:			ПАСК
	Клофазимин			Фторхинолоны
	Кларитромицин			Лечение устойчивых
	Амоксициллин с КК
				форм
	Линезолид

ПРОТИВОТУБЕРКУЛЁЗНЫЕ СРЕДСТВА В АТХ

J04 Средства, активные в отношении микобактерий

J04A Средства для лечения туберкулёза

J04AA Аминосалициловая кислота и её производные

J04AA02 Натрия аминосалицилат

J04AB Антибиотики

J04AB02 Рифампицин

J04AС Гидразиды

J04AС01 Изониазид

J04AD Производные тиокарбамида

J04AD01 Протионамид

J04AK Другие средства для лечения туберкулёза

J04AK01 Пиразинамид

J04AK02 Этамбутол

J04AM Комбинации средств для лечения туберкулёза

ИЗОНИАЗИД и РОДСТВЕННЫЕ ЛС

	O	1948 - обнаружение ПТ активности
	NH2	никотинамида
	N			O
				N
					NH2
	H	S	NH2
				N
	O N NH
	2			Пиразинамид
	N	N	R
		Производные тиоамида
	Изониазид	изоникотиновой кислоты
	1912/1926/
	1952

Механизм действия

Изониазид – это пролекарство. Его активация происходит в результате окисления, катализируемого каталазой-пероксидазой G, присутствующая только у микобактерий.

	H
O	N NH2		KatG	CHO	COOH	CONH2
				+	+
N				N	N	N
Промежуточные продукты:
O	N	NH	O	O O O	O O OH
						Потенциальные
						ацилирующие
N			N	N	N	агенты

2011/2012

1

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

O	N R
НАД+	O
N	CONH2
ацил-радикал	N
изоникотиновой
кислоты	Ингибирование НАД-
	зависимой еноил-
	ацилредуктазы
НАРУШЕНИЕ СИНТЕЗА МИКОЛЕВЫХ КИСЛОТ

Связь структуры и действия

Должна при окислении образовывать ацильный радикал:

				H				X = O или S
X N						R		R1 = H; NH2; CR2R3; NHCR2R3
						1
							R В ядре может присутствовать
	N							небольшой заместитель

Обязательно наличие остатка изоникотиновой кислоты (остатки других кислот менее активны).

	N2-алкилпроизводные			H	CH3
			O N N		CH3
				H
H
O N	NH2			N
		Ипрониазид
		(не применяется)
N	Гидразоны		H
		O N		N
Ни одно из полученных
производных не оказалось					OH
лучше изониазида!		N			OCH3

Фтивазид

Производные тиоамида изоникотинововой кислоты

S OH S NH2

S NH2

NNCH3 NCH3

Этионамид Протионамид

1952/1955

Имеют такой же механизм действия, что и изониазид. Относятся к резервным ПТС.

ПИРАЗИНАМИД

		O					1936/1952/1970(?)
N				NH	2	Биоизостер
						никотинамида

N

Максимальная активность проявляется при рН 5,5. При увеличении рН активность снижается. При физиологических pH практически неактивен. Действует в большей степени на «старые» МБ.

Является пролекарством. Проникает внутрь микробной клетки и под действием фермента пиразинамидазы превращается в активный метаболит – пиразиновую кислоту, которая является ингибитором синтазы жирных кислот (и обладает другим «нехорошим» для МК действием).

	O			O
N	NH	пиразинамидаза	N	OH
		2
N			N

Почему пиразинамид активен только в кислой среде?

2011/2012

2

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

Связь структуры и действия

Простое введение заместителя в ППР ядро или его замена на другой ГЦ уменьшает активность.

Требования к аналогам пиразинамида (QSAR):

Определённая гидрофильность для создания необходимой концентрации в плазме крови.

Достаточная липофильность для проникновения внутрь МБ.

Способность к гидролизу под действием внутриклеточных ферментов.

			O			CH3
	N			N			CH3	Потенциально
							CH3
								активный аналог
Cl	N			H

ЭТАМБУТОЛ

ЭДА

1968

H3C

H

OH

бутанол

бутанол

N

N

CH3

HO

H

Относится к «двойным лекарствам». В качестве ЛС используется только (+)-изомер, который в 250-500 раз более активен, чем (-)-изомер.

Этамбутол обладает бактериостатическим действием и влияет на синтез компонентов клеточной стенки МБ. Данное ЛС ингибирует фермент арабинозилтрансферазу, которая катализирует полимеризацию D-арабинофуранозы, приводящую к образованию арабиногалактана.

липоарабиноманнан

миколевая

кислота

арабиногалактан

пептидогликан

ЦПМ

HO	O
	O P O		CH3	CH3
O
HO	OH		CH37
OH		CH3		CH3
-D-арабинофуранозил-1-монофосфорилдекапренол
	арабинозилтрансфераза
АРАБИНОГАЛАКТАН
			Этамбутол
ЛИПОАРАБИНОМАННАН
Исследовано большое число производных этамбутола:
увеличение углеродной цепочки между атомами N, удаление
азота, изменение заместителя, перемещение OH-групп
приводят к значительному уменьшению ПТ активности или к
полному её исчезновению.

РИФАМПИЦИН

Анзамицины – антибиотики, содержащие в молекулах ароматическое ядро (нафталиновое, реже -бензольное), к которому в двух положениях присоединена алифатическая цепь из 15-20 атомов углерода. .

Рифамицины – анзамициновые антибиотики, продуцируемые микроорганизмом

Amycolatopsis mediterranei.

Природные		Полусинтетические
рифамицины		производные
Рифамицины		Рифампицин (Рифампин)
А, B, C, D, S, SV		Рифабутин
		Рифапентин
		Рифаксимин

Полусинтетические рифамициновые антибиотики получают из рифамицина SV. При синтезе рифампицина вначале получают 3-пирролидино- метилрифамицин, затем 3-формилрифамицин, на который действуют 4-метилпиразином-1-амином.

2011/2012

3

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

OH O

H3C

12

O

3

4

O

H3C

2

8

OCH3

Рифамицин SV

HN

1

OH

CH3

H3C

15

OH

O

O

H C 25

OH

3

O

CH3

23

21

OH

CH3

CH3

H3C N

OH O

H3C

O

N N

O

H C

HN

CH33

OCH3

Рифампицин

H3C

OH

OH

O

H C

O

1965

OH

3

O

OH

CH3

CH3

CH3

Механизм действия

Рифампицин и другие рифамицины ингибируют бактериальную ДНК-зависимую РНК-полимеразу. Ингибирование данного фермента блокирует инициирование образования цепи в синтезе РНК.

Рифамицины связываются с -субъединицей

фермента. Связывание происходит за счёт p-p- взаимодействия нафталинового цикла в молекуле антибиотика и остатков ароматических АК в ППЦ фермента. Кроме того, OH-группы при С1 и С8 образуют хелат с Zn2+, входящим в состав фермента, а OH-группы при С21 и C23 образуют прочные водородные связи.

Рифампицин обладает бактериостатическим, а в высоких концентрациях — бактерицидным

действием. Является противотуберкулезным препаратом первого ряда. Активен в отношении Гр+ (Staphylococcus spp., в том

числе и множественно устойчивых; Streptococcus spp., Bacillus anthracis), а

также в отношении некоторых Гр-. Действует на возбудителей Brucella spp., Legionella pneumophila, Salmonella typhi, Mycobacterium leprae, Chlamydia trachomatis. К

рифампицину у МО быстро возникает устойчивость.

Связь структуры и действия

При атомах углерода 1, 8, 21 и 23 должны быть свободные OH-группы. Эти группы участвуют в связывании с молекулой ингибируемого фермента. Ацетилирование OH-групп в положениях 21 и/или 23 приводит к образованию неактивных соединений.

Гидрирование двойных связей в макроцикле приводит к значительному уменьшению активности. Раскрытие макроцикла приводит к исчезновению активности.

Введение заместителей в положения 3 и 4 приводит к образованию п/с антибиотиков с разной степенью активности. Заместители в данных положениях влияют на транспорт антибиотика через клеточную стенку бактерий.

Аминосалициловая кислота

COOH

COONa

H2NOH H2NOH

ПАСК ПАСК-натрий

4-амино-2-гидроксибензойная кислота

Является конкурентным антагонистом ПАБК при синтезе дигидрофолиевой кислоты у микобактерий. Обладает бактериостатическим действием. Действует только на активно делящиеся M.tuberculosis. Не действует на другие виды МБ; МБ в стадии покоя и МБ, находящиеся внутриклеточно. Относится к резервным ПТЛС.

ИЗОНИАЗИД

(ISONIAZID)

ТУБАЗИД H ГИНК

ON NH2

N

пиридин-4-карбогидразид

Таблетки по 300 мг; раствор для инъекций

100 мг/мл.

2011/2012

4

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

ФТИВАЗИД

(FTIVAZIDE)

H

ON NH2O

OH

N OCH3

[(4-гидрокси-3-метоксифенил)метилен]гидразид

Таблетки по 500 мг.

ПИРАЗИНАМИД

(PYRAZINAMIDE)

O

NNH2

N

пиразин-2-карбоксамид

Таблетки по 500 мг.

ПРОТИОНАМИД

(PROTIONAMIDE) Prothionamide

SNH2

NCH3

2-пропилпиридин-4-карботиоамид

Таблетки ПО по 250 мг.

ЭТАМБУТОЛА ГИДРОХЛОРИД

(ETHAMBUTOL HYDROCHLORIDE)

		H	H	2Cl	OH	КОМБУТОЛ
	H3C					ТУБЕРТАМ
			N	N	CH3
	HO			H H

2,2’-(этилендиимино)бис[(2S)-бутанол-1] дигидрохлорид

Таблетки и таблетки ПО по 400 мг; раствор для инъекций 500 мг/3 мл.

РИФАМПИЦИН

ГЛЮРИФОР*

(RIFAMPICIN)

H3C N

OH O

H3C

O

O

N N

H3C

HN

OH

CH3

OCH3

H3C

OH

C

O

H

O

OH

3

O

(2S,12Z,14E,16S,17S,18R,19R,20R,

OH

CH3

21S,22R,23S,24E)-5,6,9,17,19-

пентагидрокси-

CH3

CH3

23-метокси-2,4,12,16,18,20,22-

гептаметил-8-[[(4-

Капсулы по 100 мг; гранулы для

метилпиперазин-1-

ил)имино]метил]-1,11-диоксо-1,2-

приготовления суспензии для приёма

дигидро-2,7-

внутрь по 100 мг; лиофилизированный

(эпоксипентадека[1,11,13]-

порошок для приготовления раствора для

триенимино)нафто[2,1-b]фуран-21-

внутривенного введения по 150 мг.

илацетат

	НАТРИЯ АМИНОСАЛИЦИЛАТ ДИГИДРАТ
	(SODIUM AMINOSALICYLATE DIHYDRATE)
		COONa
		2H2O
	H2N	OH	ПАСК-НАТРИЙ
	натрия 4-амино-2-гидроксибензоат
	Порошок лиофилизированный
	для приготовления раствора для
	инфузий по 3 г; гранулы для
	приготовления раствора для
	приёма внутрь по 4 г; порошок
	для приготовления раствора для
	приёма внутрь по 3, 4, 6 и 9 г.

2011/2012

5

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

ПРИМЕРЫ СИНТЕЗА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЁЗНЫХ

СРЕДСТВ

				H
O	OC2H5		O	N NH
				2
	N2H4				Изониазид
	N		N
этилизоникотинат
Этамбутол
H3C			HCHO	H3C	NO	H2/Ni	H3C		NH
	NO
		2		HO		2	HO		2
	1-нитропропан				Cl H3C	H			OH
	H3C		NH2	Cl		N		N	CH3
	HO			NaOH	HO
								H
(+)-2-аминобутанол-1
Разделение рацемата при
помощи (+)-винной кислоты

МЕТОДЫ КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЁЗНЫХ

СРЕДСТВ

ИЗОНИАЗИД

Характеристика вещества

Белый или почти белый кристаллический порошок либо бесцветные кристаллы. Легко растворим в воде (1:8), умеренно растворим в 96% этаноле (1:45).

Растворимость в хлороформе – 1:1000, практически нерастворим в бензоле и диэтиловом эфире.

Химические свойства

Кислотно-основные		H pKa = 10,8
свойства – амфолит, имеет	O N		NH2
2 основных центра и 1
кислотный.			pKBH+ = 1,8

	рН = 6,0–8,0 (5% раствор)
		N pK + = 3,5
				BH

Окислительно-		H
	O	N	-2
восстановительные
свойства –		-2	NH2
				- 4e
восстановитель.					N2 + ...
		N
Другие свойства:
гидролиз					образование
			H		гидразонов
реакции на		O	N NH2
пиридиновый
цикл		N

ИК-спектр

УФ-спектр

Зависит от рН. В кислой среде (0,1 М HCl) максимум при 266 нм (минимум при 234 нм), в щелочной – при

298.

2011/2012

6

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

Идентификация
Фармакопеи		Методы идентификации
	СП	ХР	ФК	Хим. реакции
ГФ РБ	ИК	–	Tпл	ванилин
Ph. Eur 6	ИК	–	Tпл	ванилин
BP 2009	ИК	–	Tпл	ванилин
Украинская	ИК	–	Tпл	ванилин
ГФ XII	ИК, УФ	–	–	1) 2,4-ДНХБ; 2) AgNO3
USP 30	ИК, УФ	–	–	–
Ph. Int. 3	ИК	–	–	1) пиридин ; 2) ванилин
JP 15	ИК, УФ	–	–	–

Реакция с ванилином

0,1 г ИО растворяют в 2 мл воды, прибавляют 10 мл тёплого 10 г/л раствора ванилина. Образуется жёлтый осадок, который после перекристаллизации из 70% спирта и высушивания имеет температуру плавления 226–231 С.

		H	O H		H
	O	N		O	N N
			NH2
			+		OH
					OCH3
	N		H3CO	N
			OH		+ H2O

Реакция с 2,4-динитрохлорбензолом

К нескольким кристаллам субстанции прибавляют 0,05 г 2,4-ДНХБ, 3 мл спирта 96 % и кипятят 1,5 мин. После охлаждения прибавляют 2 капли раствора

NaOH; появляется буро-красное окрашивание, быстро переходящее в красновато-коричневое.

	H
O	N NH2	Cl
		NO2
	+	-H2O
N
		NO2

Не реакция на пиридиновый цикл!

		H	NO2
	O N N
		H	NO2
	N	OH-	H
		O	N N
			NO2
			+H2O
			N

O NO

Реакция с нитратом серебра

0,01 г субстанции растворяют в 5 мл воды и прибавляют 1 мл 5 % аммиачного раствора серебра нитрата; появляется темный () осадок. При

нагревании на водяной бане на стенках пробирки образуется серебряное зеркало.

H

O

N NH2

COONH4

+ 4[Ag(NH3)2]NO3 + H2O

+

N

N

+ 4Ag + N2 + 3NH3 + 4NH4NO3

Чистота

Прозрачность, цветность, рН (раствор 2,5 г/50 мл)

Гидразин и сопутствующие примеси

ТСХ: Силикагель GF254; вода – ацетон – метанол – этилацетат (10:20:20:50). Проявляют – 254 нм, а гидразин – с помощью ДМАБА (оранжевое пятно).

(H3C)2N
	N N
Тяжёлые металлы	N(CH3)2
(не более 10 ppm)

Потеря в массе при высушивании (не более 0,5%)

Сульфатная зола	ОКОР, МЧ
(не более 0,1%)

Количественное определение

ГФ РБ, Ph.Eur 6, BP 2009, Укр.Ф., Ph.Int 3

Броматометрия. Прямое титрование.Титрант – 0,0167 М KBrO3. К титруемому раствору прибавляют хлороводородную кислоту и KBr. Индикатор – МО.

T =

0,1667 137,1 3

= 3,428

мг/мл

2

3,429 (ГФ РБ и др.)

H

O

N NH2

COOH

3

+ 2KBrO3 + 10KBr + 12HCl

3

+

N

N

+ 3N2

+ 12HBr + 12KCl + 3H2O

2011/2012

7

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

ГФ РФ XII, JP 15

Ацидиметрия. Растворитель – смесь ледяной уксусной кислоты и уксусного ангидрида. Индикатор – кристаллический фиолетовый (нафтолбензеин – JP).

H	H
O N NH	O N NH	2
2
+ HClO4	ClO4
N	N

H

Уксусный ангидрид добавляют для того, чтобы реакция шла только по одному основному центру.

Нефармакопейные способы

Иодометрия. Обратное титрование. Избыток иода оттитровывают 0,1 М раствором натрия тиосульфата (индикатор – крахмал).

H

ON NH2

+ 2I2 + 5NaHCO3

N COONa

+ N2 + 4NaI + 5CO2 + 4H2O

N

Спектрофотометрия: 266 нм (УПП = 378).

Идентификация

Пиразинамид	Этамбутол	Рифампицин	Натрия АС
	ИК-спектрометрия
УФ		УФ
	ТСХ
Tпл = 188-191 ºС			Сублимат - Tпл
			= 120-124 ºС
+ W + FeSO4 –	+ W + CuSO4	+ р-р	+ W + FeCl3 –
оранжевое окр.,	и разв.	персульфата	красновато-
затем + NaOH –	NaOH –	аммония в ФБР	коричневое окр.
р-р тёмно-синий	синее окр.	(рН 7,4) – окр.
		измен. от оранж.-
		ж. до фиолет.-
		красн., нет осадка
			ПАА
	Хлориды		Натрий (а)

USP 30 – субстанция, таблетки, раствор для инъекций

ВЭЖХ. C18; метанол – водный раствор H2SO4 рН 2,5 (600:400). Детектор – 254 нм.

USP 30 – раствор для внутреннего применения Нитритометрия

		H
O N				NH2		O N3
				+ NaNO2 + HCl					+ NaCl + 2H2O
	N						N

Характеристика веществ

Пиразинамид	Этамбутол	Рифампицин	Натрия АС
БКП	БКП Тпл	Красновато-кор.	Б(ПБ) КП либо
	около 202º	или коричневато-	кристаллы.
		красн. КП	Слегка гигр.

	Пиразинамид	Этамбутол	Рифампицин	Натрия АС
Вода	У	Л	М	Л
EtOH	М	Р	М	У
MeOH			Р
CH2Cl2	М			ПрН
Ацетон			М

Спектры поглощения в УФ-области

ЛС	Среда	Интервал, нм	Максимумы, нм
Пиразинамид	Вода	230-350	268 и 310 (УПП =
			640-680)
Рифампицин	(рН 7,4)	220-500	A334/A475 = 1,75
	ФБР		237, 257, 334, 475

Пиразинамид

2011/2012

8

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

Чистота

	Пиразин-	Этамбутол	Рифампицин	Натрия АС
	амид
П и Ц.	+			+
К или Щ	+	pH 3,7-4,0	pH 4,5-6,5	pH 6,5-8,5
		(W 2%)	(W сусп.	(W 10%)
			10г/л)
СПр	ТСХ		ВЭЖХ	ВЭЖХ
ТМ	+	+		+
m	W+	+	н.б. 1%	16,0-17,5%
CЗ	+	+	+
ОКОР, МЧ			+	+
+ more		2-аминоBuOH		Пироген-
		- ТСХ		ность

Количественное определение

ЛС

Метод

Пиразинамид Ацидиметрия (Ac2O; 0,1 M HClO4; потенц.) 1:1 Таблетки – СФМ (W, 268 нм).

Этамбутол Поляриметрия (+ NH3, CuSO4, NaOH) – измеряют угол оптического вращения при 436 нм; проводят сравнение со стандартным раствором.

Рифампицин Спектрофотометрия (ФБР рН 7,4; 475 нм; УПП = 187).

Капсулы – так же, извлекают из ЛФ метанолом.

Натрия АС Нитритометрия (AcOH, KBr, 0,1 M NaNO2; потенц.)

	ЛС	Фтивазид (ГФ СССР X)	Протионамид (JP 15)
	Вн.вид	Светло-желтый или жёлтый	Жёлтые кристаллы или
		мелкокрис. П. со слабым	кристаллический порошок.
		запахом ванилина	Имеет слабый специф. запах
	Раствор.	W – ОМ, EtOH – М, AcOH – Л;	W – ПрН, EtOH – Р, MeOH и
		неорг.к-ты и Щ – Л.	AcOH – Л; Et2O – М; р-ряется
			в разв. HCl и H2SO4.
	Идентиф.	2,4-ДНХБ и NaOH –	2,4-ДНХБ, KOH (спирт.) –
		желтовато-бурое;	красное или ор.-красное;
		+NaOH – ор.-ж, затем + HCl	+NaOH, , выделяется NH3
		– переходит в желт., затем	– посинение КЛБ. Затем +
		ор-жёлт.	AcOH, выделяется H2S –
		+ HCl (развв.), , запах	почернение бумаги с АС,
		ванилина.	остаток – Tпл 198-293º.
			Tпл = 142-145 ºС.
	Чистота	ГИНК (с NaNO2); ванилин;	П и Ц, кислотность, ТМ,
		хлориды; сульфаты; m (н.б.	мышьяк, m, остаток при
		7%), СЗ, ТМ.	прокал.
	КО	Ацидиметрия (лед. AсOH и	Ацидиметрия (AсOH; 0,1M
		CHCl3; 0,1M HClO4; крист.	HClO4; нафтолбензеин) 1:1
		фиолет.) 1:1.

ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ СРЕДСТВА

Противомалярийные средства – группа ЛС,

используемых для этиотропного лечения и профилактики малярии.

Малярия – группа трансмиссивных инфекционных заболеваний, вызываемых

паразитическими простейшими рода Plasmodium и передаваемых человеку при укусах комаров рода Anopheles. Малярия сопровождается лихорадкой, ознобами, сплено- и гепатомегалией, анемией. Характеризуется хроническим рецидивирующимся течением.

Заболевание	Возбудитель	Приступы
Трёхдневная	P. vivax	Через сутки
малярия
Четырёхдневная	P. malariae	Через двое суток
малярия
Тропическая	P. falciparum	Через сутки, могут
малярия		длиться 24-36 часов
Малярия овале	P. ovale	Через сутки

2011/2012

9

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ СРЕДСТВА В АТХ

			Противопаразитарные средства, инсектициды и
	P
			репелленты
	P01			Противопротозойные средства
	P01B			Противомалярийные средства
				P01BA Аминохинолины
				P01BA01 Хлорохин P01BA02 Гидроксихлорохин
				P01BB Бигуаниды P01BB01 Прогуанил
				P01BС Метанолхинолины
				P01BС01 Хинин
				P01BD Диаминопиримидины P01BD01 Пириметамин
				P01BD Артемизин и его производные (индивид.)
				P01BE Артемизин и его производные (комбинации)
				P01BX Другие противомалярийные средства

ХИННЫЕ АЛКАЛОИДЫ

Хинные алкалоиды – группа природных соединений, свойственных определённым

видам хинного дерева (Cinchona) и ремиджии (Remijia) семейства мареновых (Rubiaceae).

1630 г. – Дон Хуан Лопес де Канницарес излечился от лихорадки путём употребления настоя коры хинного

дерева.

1638 г. - Жена вице-короля Перу Кондеса де Цинхон (Чинчон) была вылечена от малярии с помощью порошка коры хинного дерева (??? В 1639 г. она

привезла порошок коры хинного дерева в Европу). 1632 г. – Бернабе Кобо (иезуитский миссионер) дал первое описание «иезуитской коры» и привёз её в Европу.

1639 г. – начало распространения «иезуитского порошка» в Европе (кардинал Хуан де Луго – «кардинальский порошок», «порошок де Луго»). 1742 г. – К.Линней дал хинному дереву название cinchona.

1820 г. – французские химики и фармацевты Жозеф Бьенеме

Каванту (1795-1877) и Пьер Жозеф Пеллетье (1788-1842) выделили из коры хинного дерева хинин и

цинхонин.

1907 г. – установлено химическое строение хинина (П.К.Л. Рабе).

1945 г. – синтез хинина (Р. Вудворд и В. Дёринг). 1950 г. – установлено пространственное строение

молекулы хинина (В. Прелог).

	В основе хинных алкалоидов лежит
	структура цинхонана:
				4	3	CH2 Хинин – 9-гидрокси-
	хинуклидин		7	5
			8	6	2		6’-метоксипроизводное
			9	N
	5'		4'	1			цинхонана.
	6'			3'хинолин
	7'		N	2'
	8'
			1'			(8S, 9R)-6’-
		R
	OCH3
						метоксицинхонан-9-ол
	HO	H			H	H	CH2
				N
	N		H	S		H

Хинные алкалоиды можно рассматривать как производные метанола.

Хинин - ((R)-(6-метокси-4-хинолинил)[(2S, 4S, 5R)- 5-этенил-1-азабицикло[2.2.2]-2-октил]метанол

		H2C						H
									Хинин обладает
		H							гематошизонтоцидным
	HO						N		действием. Его применяют
H3CO									при тропической малярии
									в случае устойчивости МП
		N							к хлорохину и другим ЛС.

2011/2012

10