23.2-
.pdfЖерносек А.К. |
Фармацевтическая химия |
4 пиррольных кольца, |
3 пирролиновых кольца |
|||
и 1 пирролидиновое, |
||||
ароматическая система |
неароматическая система |
|||
N |
HN |
N |
N |
|
NH |
N |
NH |
N |
|
порфин |
коррин |
|
||
порфирины |
корриноиды |
|||
гем (Fe2+); |
витамин B |
(Co2+) |
||
хлорофилл (Mg2+) |
|
12 |
Витамин B12 – группа соединений (кобаламинов), в основе которых лежит корриновый комплекс Co(III).
1849 – болезнь Аддисона-Бирмера; 1934 – американские учёные У. Мёрфи, Дж. Уипл
и Дж. Майнот получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине «за открытия, связанные с применением печени в лечении пернициозной анемии».
Murphy, William Parry |
Whipple, George Hoyt |
Minot, George Richards |
(1892–1987) |
(1878–1976) |
(1885–1950) |
|
1948–1949 – Karl Folkers (США) и Alexandr Todd (Великобритания) выделили витамин B12 из печени в кристаллическом виде; 1956 – установлена структурная формула витамина
B12 (Д. Кроуфут-Ходжкин);
1960–1972 – синтез витамина B12 группами учёных из США (Р.Б. Вудвард) и швейцарии (А.Эшенмозер).
1964 |
|
1965 |
химия |
|
химия |
Crowfoot Hodgkin, |
Woodward, Robert |
Eschenmoser, Albert |
|
Dorothy (1910–1994) |
|||
Burns (1917–1979) |
(1925–…) |
||
Английский химик и |
|||
Американский химик |
Швейцарский химик |
||
биохимик |
|
|
Структура витамина B12
разные лиганды
RКобальт:
КЧ = 6,
N |
|
N |
СО = +3 |
Co |
|
||
|
N |
||
|
|
||
|
N |
|
|
корриновая система (плоская)
N
атом азота диметилбензимидазольного остатка
H2N |
O |
|
H2N |
|
|
|||
|
|
|
O |
|
||||
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|
|
|
O H3C |
|
|
CH3 |
O |
|||
|
N R N |
|
||||||
H2N |
|
H3C |
|
|
NH2 |
|||
|
|
|
|
|
Co |
|
||
H2N |
|
O |
|
|
N |
N |
CH3 |
кобамид |
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
||
|
H |
|
|
|
|
|
CH3 |
|
|
|
|
CH3 |
CH3 |
|
NH2 |
||
|
N |
|
|
CH3O |
||||
H3C |
O |
O |
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
O |
P |
O |
|
HO |
N |
|
CH3 |
|
O |
|
|
|
рибонуклеотид 5,6- |
||||
|
|
|
O |
|
||||
HO |
|
|
диметилбензимидазола |
|||||
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
H2N |
O |
|
|
|
|
H2N |
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
O |
|
|
|
|
O H3C |
|
|
|
CH3 |
|
|||||
|
3 |
|
4 |
5 |
6 |
7 |
|
O |
|||
H2N |
|
|
2 |
|
N |
R |
N |
8 |
|
|
|
|
H3C |
1 |
9 |
|
NH2 |
||||||
|
|
|
|
Co |
10 |
||||||
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
O |
19 |
|
N |
|
N |
11 |
CH3 |
8 метильных |
|
H N |
|
|
|
|
групп (1 , 2 , |
||||||
2 |
|
|
18 16 |
|
14 |
12 |
CH3 |
5, 7 , 12, 12, |
|||
|
H |
|
|
17 |
|
15 |
|
||||
|
|
|
|
13 |
|
15, 17 ) |
|||||
|
N |
|
|
CH |
3 |
CH3 |
|
|
NH2 |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|||
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H3C |
O |
7 амидных групп: |
|
||||||||
|
4 пропионамидных (3, 8, 13, 17 |
||||||||||
остаток 1- |
|
|
– все ); |
|
|
|
|
||||
аминопропанола-2 3 ацетамидных (2, 7, 18 – все ). |
2011/2012 |
3 |
Жерносек А.К. |
Фармацевтическая химия |
Формы витамина B12
Лиганд (R) |
Название |
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
-CN |
|
|
|
цианокобаламин (витамин B12) |
||
|
|
-OH |
|
|
|
гидроксокобаламин (витамин B12a) |
||
|
|
H2O |
|
|
|
аквакобаламин (витамин B12b) |
||
|
|
-NO2 |
|
|
|
нитритокобаламин (витамин B12c) |
||
|
|
-CH3 |
|
|
|
метилкобаламин (метил витамин B12) |
||
|
|
|
|
|
NH2 |
5’-дезоксиаденозилкобаламин |
||
|
|
|
N |
|
N |
(кофермент B12, кобамамид) |
||
|
||||||||
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
N |
|
|||||||
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OH OH |
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ФЕРМЕНТЫ, СОДЕРЖАЩИЕ |
||
|
ВИТАМИН B12 |
|
|
метилмалонил-КоА-мутаза |
|
||
(5’-дезоксиаденозилкобаламин) |
|
||
|
O |
|
O |
HOOC |
SCoA |
HOOC |
SCoA |
|
|||
|
CH3 |
|
|
5-метилтетрагидрофолат-гомоцистеин- |
|||
метилтрансфераза (метилкобаламин) |
|||
|
NH2 |
H3C S |
NH2 |
HS |
COOH |
COOH |
Получение витамина B12 |
|
ЦИАНОКОБАЛАМИН |
|
|||||
Микробиологический синтез. |
(CYANOCOBALAMINE) |
|
||||||
Основные продуценты: |
|
H2N |
O |
|
H2N |
|
||
Propionibacterium, |
|
|
|
|
|
CH3 |
CH |
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
Pseudomonas denitricans, |
|
OH3C |
|
|
3 |
|
||
H2N |
|
CN N |
O |
|
||||
метаногенные бактерии. |
H3C |
N |
NH2 |
|
||||
|
|
|
Co |
|
||||
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
N |
|
|
|
|
|
H N |
|
|
CH3 |
|
||
Мировое производство |
кобамамид |
2 |
H |
|
|
|
CH3 |
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(10 тонн в год) |
(1 т) |
|
N |
CH3 |
CH3 |
NH2 |
|
|
|
|
|
|
Раствор для инъекций |
||||
цианокобаламин гидроксокобаламин |
H C |
O O |
|
N |
|
CH3O |
||
O |
P O |
|
N |
|
CH3 |
500 мкг/мл. |
||
(3,5 т) |
(2 т) |
3 |
|
|
|
|
|
|
O |
HO |
|
|
|
|
|||
Лекарственные средства |
|
|
|
|
||||
HO |
O |
|
|
Со -[ -(5,6-диметилбензимидазолил)]-Co - |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
кобамид цианид |
|
ПРОИЗВОДНЫЕ МЕТИЛ- И |
|
||||||
ГИДРОКСИМЕТИЛПИРИДИНА |
|
||||||
|
CH3 |
|
|
|
R |
|
|
|
|
OH |
HO |
|
|
OH витамин B6 |
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
||
H3C |
N |
|
H3C |
|
N |
|
|
5-гидроксиметил- |
|
|
|
||||
2,4-диметилпиридин |
|
|
|
|
|
||
|
OH |
|
O |
H |
|
|
NH2 |
HO |
|
OH HO |
|
|
OH HO |
OH |
|
H3C N |
H3C N |
|
|
H3C N |
|
||
пиридоксин |
|
пиридоксаль |
пиридоксамин |
Активные формы витамина B6
O |
|
H |
O |
|
|
|
NH2 O |
|
||||||||
HO |
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
P OH HO |
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
O |
|
|
|
|
|
O |
P |
OH |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
OH |
|
|
|
|
|
OH |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
H3C |
N |
|
|
H3C |
|
|
N |
|
|
|
||||||
пиридоксаль-5’- |
|
|
|
пиридоксамин-5’- |
||||||||||||
|
|
|
фосфат |
|
|
|
|
|
|
фосфат |
|
|
|
Входят в состав ферментов, катализирующих: переаминирование аминокислот; декарбоксилирование аминокислот;
фосфорилаза гликогена. Суточная потребность – 2-4 мг,
синтезируется микрофлорой кишечника
2011/2012 |
4 |
Жерносек А.К. |
Фармацевтическая химия |
Применение витамина B6 (пиридоксин, пиридоксальфосфат)
Заболевания центральной и периферической нервной системы).
Кожные заболевания.
Токсикоз беременных.
Атеросклероз.
Сахарный диабет. Гиповитаминоз витамина B6.
|
OH |
|
|
HO |
OH O |
|
COO метадоксил |
|
N |
||
H3C N |
|
|
|
|
H |
|
|
H |
|
|
|
ПИРИДИН-3-КАРБОНОВАЯ КИСЛОТА И ЕЁ ПРОИЗВОДНЫЕ
|
O |
O |
|
|
|
|
OH |
NH2 |
витамин B3 |
|
|
витамин PP |
||
|
N |
|
N |
nicotinic acid |
никотиновая кислота |
никотинамид |
+ vitamin |
||
|
ниацин |
ниацинамид |
|
|
|
|
|
O |
|
|
N |
[O] |
OH |
|
N |
CH3 |
N |
|
|
1873 – получение из никотина (Hugo Weidel)
1938 – выделение из печени (Conrad Elvehjem)
ПИРИДОКСИНА ГИДРОХЛОРИД
(PYRIDOXINE HYDROCHLORIDE)
OH |
Витамин B6 |
HOOH
|
|
|
|
|
Cl |
|
H3C N |
||||||
|
||||||
H |
|
(5-гидрокси-6-метилпиридин-3,4- диил)диметанола гидрохлорид
Раствор для инъекций 5%; комбинированные ЛС (НЕЙРОМУЛЬТИВИТ, МИЛЬГАММА, МАГНЕ B6 и др.) – таблетки ПО.
Биологическая роль витамина B3
Суточная потребность 15 -25 мг, может |
|
|
|
|
|
||||||||||
синтезироваться из триптофана |
|
|
|
O |
|||||||||||
никотиновая кислота |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NH2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
никотинамид |
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
O |
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
P |
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
НАД+ |
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
NH2 |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
НАДФ+ |
|
O |
|
OH |
OH |
|
|
|
N |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
N |
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
Коферменты |
O |
|
P |
O |
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
пиридинзависимых |
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
дегидрогеназ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OH |
OX |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
H |
|
H |
|
O |
||||||
|
|
|
|
|
|
NH2 |
|
|
|
|
|
|
|
NH |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
+ H+ + 2e |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
окисленная |
|
|
|
|
|
N восстановленная |
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
R |
|
|
форма |
|
|
|
|
|
|
R |
|
|
форма |
|
НАД+ |
|
|
НАДФ+ |
|
катаболические |
анаболические |
||||
процессы |
процессы |
||||
дыхательная цепь, |
синтез ВЖК, |
||||
гликолиз |
синтез холестерина |
Применение витамина B3
1. Малые дозы – витаминное средство – лечение пеллагры.
дерматит, диарея, деменция
2. Большие дозы – антиагрегантное, сосудорасширяющее, гиполипидемическое действие – лечение дислипопротеинемий, атеросклероза, облитерирующих заболеваний периферических сосудов.
2011/2012 |
5 |
Жерносек А.К. |
Фармацевтическая химия |
НИКОТИНОВАЯ КИСЛОТА
(NICOTINIC ACID)
|
Витамин PP |
COOH |
Витамин B3 |
|
Ниацин |
N
пиридин-3-карбоновая кислота
Таблетки по 50 мг; раствор для инъекций 10 мг/мл.
ПРОИЗВОДНЫЕ
ПИРИМИДИНОТИАЗОЛА
N |
|
|
N |
|
|
|
|
N |
N |
N |
S |
пиримидин |
N |
S |
тиазол |
|
|||
|
пиримидинотиазол |
|
|
|
NH2 |
CH3 |
|
|
N |
N |
тиамин |
H3C |
N |
S |
OH |
НИКОТИНАМИД
(NICOTINAMIDE)
OВитамин PP Витамин B3
НиацинамидNH
2
N
пиридин-3-карбоксамид
Входит в состав поливитаминных ЛС
Впервые в кристаллическом состоянии витамин B1 выделен в 1912 г из рисовой шелухи химиком из Института Листера (Лондон) Казимиром Функом.
Казимир (Казимеж) Функ (Funk) (1884–1967)
Американский (польский) биохимик. Предложил термины «витамины», «авитаминоз».
Химическая структура витамина B1 установлена в 1936 г Р. Уильямсом, который предложил для данного вещества название «тиамин».
Активная форма витамина B1
|
|
NH2 |
|
|
|
CH3 |
|
80% всего тиамина |
||||||||
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
(30 мг) |
|
||||||
|
|
N |
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
O |
O |
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
S |
|||||||||
H3C N |
|
|
|
|
|
O |
|
|
P |
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
тиамина дифосфат |
|
|
|
|
O O |
|
P |
|||||||||
|
|
|
|
|||||||||||||
|
|
|
|
|
Входит в состав ферментов:
HO OH
пируватдегидрогеназы (окислительное декарбоксилирование пирувата); -кетоглутаратдегидрогеназы (окислительное
декарбоксилирование -кетоглутарата);
транскетолазы (пентозофосфатный путь распада глюкозы).
|
|
|
|
|
|
|
|
|
R1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
R1 |
|
|
|
|
|
|
|
CH |
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
B/-BH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
CH-кислотный |
N |
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
карбанион |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||
центр |
|
H |
|
|
|
|
S |
R2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
R1 |
S |
|
R2 |
|||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
R1 |
|
|
|
|
CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
HOOC |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
H |
|
|
|
|
|
OOC |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
R |
|
O |
|
|
|
|
|
|
S |
R2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
HO |
R |
|
|
|
|
|
|
|
S |
|
R2 -CO2 |
||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
R1 |
CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
... |
|
|
|
|
|
|
ацетил-СoA |
|||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
HO |
|
|
|
|
|
|
S |
R2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
сукцинил-СoA |
|||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
R |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2011/2012 |
6 |
Жерносек А.К. |
Фармацевтическая химия |
Суточная потребность для взрослых мужчин –1,2–2,1 мг; для женщин – 1,1–1,5 мг с добавлением у беременных – 0,4 мг и у кормящих – 0,6 мг; для детей, в зависимости от возраста, – 0,3–1,5 мг.
АВИТАМИНОЗ ВИТАМИНА B1 («БЕРИ-БЕРИ»)
|
|
|
|
|
|
|
|
СУХАЯ |
ФОРМА |
|
ВЛАЖНАЯ ФОРМА |
|
|
|
Поражение нервной |
|
Поражение сердечно- |
|
||
системы |
|
сосудистой системы |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Липофильное |
||||||||
|
|
NH2 |
|
|
|
|
|
CH3 |
пролекарство тиамина |
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||
N |
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
O P O |
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
H3C N H |
|
O |
S |
|
O HO OH |
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
формил |
|
|
|
бенфотиамин |
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
-C6H5COOH |
CH3 |
|
|
|
|
бензоил |
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
|
|
R1 |
|
|
|
|
|
|
|
R1 |
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
R |
|
|
|
N |
|
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
-H2O |
|
|
|
|
|
|
R2 |
||
|
|
|
H |
|
|
O SH |
|
|
|
|
|
S |
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Применение витамина B1
Гиповитаминоз и авитаминоз витамина B1.
Повышенная потребность в витамине B1 (беременность, лактация и т.п.).
Хронический алкоголизм.
Заболевания нервной системы.
Заболевания кожи.
Заболевания сердечно-сосудистой системы.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ВИТАМИНА B1
СОЛИ |
СОЛИ ФОСФАТОВ |
ПРОЛЕКАРСТВО |
хлорид |
фосфотиамин |
бенфотиамин |
|
бромид |
кокарбоксилаза |
||
|
|||
нитрат |
|
|
ТИАМИНА ГИДРОХЛОРИД |
|||
(THIAMINE HYDROСHLORIDE) |
|||
|
NH3 |
CH3 |
ВИТАМИН B1 |
N |
|
||
|
N |
2Cl |
|
|
|
|
|
H3C |
N |
S |
OH |
Тиамина бромид (X+)Br- HBr 0,5H O |
|||
Тиамина нитрат (X+) NO |
2 |
||
|
|||
|
|
3 |
|
3-[(4-амино-2-метил-5-пиримидинил)метил]-5-(2-гидроксиэтил)- |
|||
|
4-метилтиазолия хлорида гидрохлорид |
||
Раствор для инъекций 5%. |
|||
Поливитаминные ЛС |
|
КОКАРБОКСИЛАЗА
(COCARBOXYLASE)
NH3 |
CH3 |
|
|
|
|
N |
N |
|
|
O |
|
H3C N |
S |
O |
P |
||
OH Cl |
|||||
|
|
|
O |
||
|
|
O |
P |
O |
|
|
|
HO |
|
3-[(4-амино-2-метил-5-пиримидинил)метил]-5-(4,6,6-тригидрокси- 3,5-диокса-4,6-дифосфагексил-1) -тиазолий хлорид P,P’-диоксид
Лиофилизированный порошок для инъекций по
50 мг.
БЕНФОТИАМИН БЕНФОГАММА
(BENFOTIAMINE)
N |
NH2 |
|
CH3 |
|
O P O |
|||
|
|
N |
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
O HO OH |
|
H3C N |
O H |
S |
||||||
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
S-[2-[[(4-амино-2-метил-5- |
|
|
|
|
|
|
|
|
пиримидинил)метилформилам |
|
|
|
|
|
|
|
|
ино]-1-[2-фосфоноокси)этил]-1- |
|
|
|
|
|
|
|
|
пропенил]бензолкарботиоат |
Таблетки по 5 и 25 мг, МИЛЬГАММА (драже) |
||||||||
драже по 150 мг |
|
|
|
100 мг бенфотиамина, |
||||
(Бенфогамма). |
|
|
|
100 мг пиридоксина г/х |
2011/2012 |
7 |
Жерносек А.К. |
Фармацевтическая химия |
ПРОИЗВОДНЫЕ ПТЕРИДИНА
Фолиевая кислота («folium» - лист) – водорастворимый витамин (B9). Содержится практически во всех животных, растительных и микробных клетках. Синтезируется растениями и микроорганизмами.
противомикробное
действие
сульфаниламидов
В 1931 г. английский гематолог Люси Уильямс (1888-1964) установила, что приём дрожжевого экстракта излечивает макроцитарную анемию у беременных женщин.
1930-е годы – открытие факторов, содержащихся в свежих растениях, необходимых для нормального роста молодых животных (витамин BC, витамин M).
1941 г. Р. Уильямс (?) выделил антианемический фактор из шпината и назвал его фолиевой кислотой.
1945 г. фолиевая кислота получена в кристаллическом виде, установлено её строение.
Химическое строение фолиевой кислоты |
|||||
|
|
|
O |
|
COOH |
|
O |
|
|
N |
S |
|
N |
N |
N |
H |
COOH |
|
|
|
|||
H2N |
N |
N |
H |
глутаминовая |
|
ПАБК |
|
кислота |
|||
|
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
6-метилптерин |
|
|
|
||
В тканях ФК находится в виде птероилполиглутаматов |
|||||
(от 2 до 7 остатков ГК). В тонком кишечнике они |
|||||
гидролизуются при действии конъюгазы. Всасывается |
|||||
только птероилмоноглутаминовая кислота. |
|
Активация фолиевой кислоты
|
|
|
O |
5 |
9 |
|
|
|
|
|
3 |
4 |
N 6 |
10 |
|
|
|
|
|
N |
|
|
N |
|
|
|
|
|
2 |
1 N |
N |
7 |
H |
|
|
|
|
H2N |
|
|
|
|
||
|
|
|
H |
8 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
дигидрофолатредуктаза |
|
|
||||
|
(тетрагидрофолатдегидрогеназа) |
|
|
|||||
O |
|
|
|
|
|
O |
H |
|
N |
N |
N |
|
|
N |
N |
N |
|
|
|
|
|
|||||
H2N N |
N |
H |
H2N |
N |
N |
H |
||
|
|
|
||||||
H |
H |
|
|
|
|
H |
H |
|
7,8-дигидрофолиевая 5,6,7,8-тетрагидрофолиевая кислота кислота
Тетрагидрофолиевая кислота – кофермент, участвующий в переносе (донор или акцептор) различных групп, содержащих один атом углерода.
|
O H |
|
O |
Антидот для веществ, |
||
|
|
ингибирующих ДГФР. |
||||
|
N |
N |
N |
Используется совместно с |
||
|
|
большими дозами метотрексата и |
||||
H2N |
N |
N |
H |
фторурацила. |
|
|
|
|
|
|
|||
|
H |
H |
|
|
|
|
|
N5-формилТГФ (фолиновая кислота) |
|||||
|
O |
N |
|
O |
CH3 |
|
|
N |
N |
N |
N |
N |
|
|
|
|
||||
H2N |
N |
N |
|
H2N N |
N |
H |
|
|
|||||
|
H |
H |
|
H |
H |
|
N5,N10-метиленТГФ |
N5-метилТГФ |
Переносимые ТГФК одноуглеродные фрагменты используются при синтезе: пуриновых нуклеотидов (атомы C2 и C8 пуриновой системы; дезокситимидинмонофосфата;
аминокислот ( -углеродный атом глицина, -углеродный атом серина, атом
C2 имидазольного кольца гистидина).
COOH |
HO |
COOH |
N |
COOH |
|
NH2 |
|
||
NH2 |
|
N |
NH2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H |
|
2011/2012 |
8 |
Жерносек А.К. |
Фармацевтическая химия |
Некоторые процессы с участием ФК |
|
|
||||
|
|
|
|
N |
N |
|
|
N10-формилТГФ |
|
|
|||
|
N |
N |
|
|||
|
|
|
|
|
H |
O |
|
|
|
|
дУМФ |
|
|
|
|
|
|
HN |
CH3 |
|
НАДФН |
N5,N10-метиленТГФ |
|
||||
|
O |
N |
||||
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
H |
N5-метилТГФ |
|
|
ДГФ |
|
|
|
B12 |
|
|
НАДФН |
|
|
|
|
ТГФ |
|
|
|
|
|
метионин |
|
|
НАДФН |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
гомоцистеин |
метил-B12 |
|
фолиевая кислота |
|||
|
|
Пищевой фолатный эквивалент (1 мкг = 0,6 мкг ФК). Суточная потребность у беременных женщин 600 мкг, кормящих – 500 мкг, для остальных – 400 мкг. При недостатке ФК поражаются ткани с высокой скоростью деления клеток.
НЕДОСТАТОК ФК
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
нарушение |
|
поражение |
|
повышение риска |
|||||
эритропоэза |
|
слизистой |
|
дефекта нервной |
|||||
|
|
|
|
кишечника |
|
трубки у плода |
|||
|
|
|
Мегалобластная (макроцитарная) анемия – в крови появляются аномальные предшественники эритроцитов (мегалобласты) и мегалоциты.
Применение фолиевой кислоты как лекарственного средства:
Мегалобластная анемия.
Лучевая болезнь. Хронический гастроэнтерит.
подготовка к планируемой
КИСЛОТА ФОЛИЕВАЯ
(FOLIC ACID)
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
COOH |
|||
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
H |
|
|
N |
N |
|
COOH |
||||||||||
|
|
|
|
|
H |
|
|
|
|||||
H2N N |
N |
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
(2S)-2-[[4-[[(2-амино-4-оксо-1,4-дигидро- |
|
|
|||||||||||
|
6-птеридинил)метил]амино] |
|
|
|
|||||||||
бензоил]амино]пентановая кислота |
|
|
|
Таблетки по 1 мг. Входит в состав комбинированных ЛС.
ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОПТЕРИДИНА
Рибофлавин (витамин B2) – производное изоаллоксазина.
H3C8 9
7
H3C 6
OH
HO S R OH
S остаток OH рибитола
N10 N1 O
2
N N 4 3 H
5 O
Впервые описан в 1879 г как жёлтый пигмент коровьего молока.
Строение установлено в 1935 г. П.Каррером и Р.Куном.
Первый флавиновый кофермент (ФМН) выделен в 1932 г. А. Сент-Дьёрдьи из сердечной мышцы.
1937 |
|
1938 |
|
1937 |
химия |
|
химия |
|
ФиМ |
Paul Karrer |
Richard Kuhn |
Albert Szent-Gyorgyi |
(1889-1971) |
(1900-1967) |
(1893-1986) |
Швейцарский |
Немецкий химик и |
Американский |
химик |
биохимик |
(венгерский) биохимик |
2011/2012 |
9 |
Жерносек А.К. |
Фармацевтическая химия |
Биологическое действие рибофлавина основано на его О/В свойствах:
|
|
|
|
|
|
H |
|
H3C |
N N O |
H3C |
N N O |
||||
H C |
N |
N |
+ 2H++ 2e |
H C |
N |
N |
H |
|
H |
|
|||||
3 |
|
|
|
3 |
|
O |
|
окисленная форма O |
|
|
|
H |
|
||
|
|
|
|
восстановленная форма |
E0’ = -0,208 В (при рН 7 и 30 С ) (лейкорибофлавин)
Активные формы рибофлавина:
флавинмононуклеотид (ФМН);
флавинадениндинуклеотид (ФАД, флавинат);
8- -(3-N-гистидил)-адениндинуклеотид; 8- -(5-L-цистеинил)адениндинуклеотид.
Применение рибофлавина как лекарственного средства:
Гипо- и арибофлавиноз.
Заболевания глаз.
Длительно незаживающие раны и язвы. Заболевания ЖКТ и др.
Некоторые флавиновые ферменты:
сукцинатдегидрогеназа;
оксидазы аминокислот;
моноаминоксидаза;
глутатионредуктаза.
Суточная потребность – 1,5-2,5 мг, синтезируется микрофлорой кишечника.
При недостатке витамина B2 поражаются слизистая оболочка полости рта (хейлоз, ангулярный стоматит, глоссит), сетчатка, роговица, возникают заболевания кожи, нарушается работа ССС и ЖКТ.
РИБОФЛАВИН
(RIBOFLAVIN)
|
|
|
|
|
OH |
|
|
|||
|
|
|
HO |
|
|
|
|
OH |
|
|
H3C |
|
|
|
|
OH |
O |
|
|||
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
N N |
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
7,8-диметил-10-[(2S,3S,4R)-2,3,4,5- |
H3C |
|
|
N |
|
|
N |
H |
тетрагидроксипентил]бензо[g]птери |
||
|
|
|
|
|
|
дин-2,4(3H,10H)-дион |
||||
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
Таблетки по 2 мг. Входит в состав поливитаминных ЛС.
КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ И РИБОФЛАВИНА
Характеристика веществ
Свойства |
Фолиевая |
Рибофлавин |
Рибофлавина |
|
кислота |
|
натрия фосфат |
Описание |
Желтоватый |
Жёлтый или |
Жёлтый или |
|
или |
оранжево-жёлтый |
оранжево- |
|
оранжевый КП |
КП. Обладает |
жёлтый КП. |
|
|
полиморфизмом |
Гигроскопичен. |
Растворимость |
Практически |
Очень мало в |
Растворим в |
|
нерастворим в |
воде (от 1:3000 |
воде, |
|
воде и орг. |
до 1:20000 в |
практически |
|
растворителях |
зависимости от |
нерастворим в |
|
Растворим в |
крист.структуры), |
спирте |
|
разв. |
практически |
|
|
растворах |
нерастворим в |
|
|
кислот и |
спирте |
|
|
щелочей |
|
|
2011/2012 |
10 |
Жерносек А.К. |
Фармацевтическая химия |
Кислотно-основные свойства |
|
pKa = 4,7 |
||||
|
|
O |
COOH |
|
||
|
O |
|
N |
|
6,8 |
|
|
N |
|
H |
|
||
N |
N |
COOH |
||||
|
|
|||||
H2N N N |
H |
|
OH |
|
||
|
|
|
||||
|
H |
HO |
|
OH |
||
|
9,0 |
|
||||
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
OH |
|
|
Окислительно- |
H3C |
N |
N |
O |
||
|
|
N |
10,2 |
|||
восстановительные |
H3C |
N |
||||
H |
||||||
свойства! |
|
pKBH+ =1,9 |
O |
|
||
|
|
|
|
Фолиевая кислота |
|
|
NaOH – 255 и 281 нм; |
|
|
CH3OH – 260 и 265 нм. |
CH3OH |
|
NaOH |
|
NaOH |
Рибофлавин |
|
|
|
|
|
NaOH – 270 и 356 нм; |
|
|
CH3OH – 269 и 352 нм; |
|
|
HCl – 223 и 267 нм. |
|
HCl |
Ацетатный буферный |
|
раствор – 223, 267, 371 |
|
|
CH3OH |
|
|
|
и 444 нм; |
|
|
|
|
Идентификация
Методы |
Фолиевая |
Рибофлавин |
Рибофлавина |
|
кислота |
|
натрия фосфат |
Спектроскопия |
|
|
УФ (ФБР рН 7,0; |
|
|
|
230-350 нм/266 |
Хроматография |
ВЭЖХ (I) |
ТСХ (СГ, вода, |
ВЭЖХ |
|
ТСХ (II) |
УФ ) |
|
Химические |
|
Флуоресцения |
образование |
реакции |
|
раствора |
люмифлавина. |
|
|
(исчезает при |
натрий (а) |
|
|
добавлении |
фосфаты (b) |
|
|
кислот и |
|
|
|
|
|
|
|
щелочей) |
|
Определение |
[ ] = +18+22 |
[ ] = -115-135 |
|
ФХ констант |
(I, II) (0,1 М |
(0,05 М NaOH) |
|
|
NaOH) |
|
|
Химические реакции
Образование люмифлавина
10 мг ИО растворяют в растворе NaOH разведенного и доводят до объёма 100 мл этим же растворителем. 1 мл полученного раствора выдерживают в УФ-свете (254 нм) 5 минут, добавляют уксусную кислоту и встряхивают с 2 мл метиленхлорида. Нижний слой флуоресцирует жёлтым светом.
CH3
H3CNNO
H3C NN H
O
Натрий
Na+ + [Sb(OH)6]- = Na[Sb(OH)6]
Фосфаты
PO43- + 3NH4+ + 12MoO42- + 24H+ = (NH4)3[PMo12O40] + 12H2O
Испытания на чистоту
Испытания |
Фолиевая |
Рибофлавин |
Рибофлавин |
|
кислота |
|
натрий фосфат |
Физич.конст. |
- |
[ ] =-115-135 |
[ ] =+38-+43 |
|
|
оптич. плотность |
|
рН |
- |
- |
5,0-6,5 |
Сопут. |
ВЭЖХ |
- |
ВЭЖХ |
примеси |
|
|
|
Отдельные |
- |
люмифлавин |
люмифлавин |
примеси |
|
(ТСХ) |
неорг. фосфаты |
m при |
5,0–8,5% |
не более 1,5% |
не более 8% |
высушивании |
|
|
|
|
|
|
|
Тяж.металлы |
- |
- |
не более 10 ppm |
Сульф. зола |
не более 0,2% |
не более 0,1% |
- |
ОКОР, МЧ
Количественное определение |
|
|
|
|
|||||
Фолиевая кислота |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ВЭЖХ (НФ - октилсиликагель, ПФ – метанол– |
|
|
|||||||
ФБР 12:88, 280 нм). |
|
|
|
|
|
|
|
||
Аптечная методика |
|
|
|
O |
COOH |
|
|
|
|
Алкалиметрия |
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(обратное титрование) |
O |
|
|
|
N |
|
|
|
|
N |
|
N |
N |
|
H |
COOH + 3NaOH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
H2N |
N |
N |
H |
|
O |
|
COONa |
|
|
|
|
|
|
|
|||||
Индикатор – |
H |
ONa |
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
фенолфталеин + |
|
N |
N |
N |
|
H |
COONa + 3H |
|
|
метиленовый синий |
|
|
|
|
2 |
O |
|||
|
H2N |
N |
N |
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
NaOH + HCl = NaCl + H2O |
|
|
|
|
|
2011/2012 |
11 |
Жерносек А.К. |
Фармацевтическая химия |
Рибофлавин, рибофлавина натрия фосфат Спектрофотометрия (ацетатный БР, 444 нм).
Аптечная методика
Алкалиметрия (титрование заместителя)
|
R |
|
|
|
|
|
H3C |
N N |
|
O |
|
|
|
|
|
N |
+ AgNO3 |
|
|
|
H C |
N |
H |
|
|
|
|
3 |
O |
|
|
R |
|
|
|
|
|
|
|
||
|
H3C |
N |
N |
O |
||
|
|
|
|
|
N |
+ HNO3 |
|
|
H C |
N |
Ag |
||
|
|
|
3 |
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
NaOH + HNO3 = NaNO3 + H2O
2011/2012 |
12 |