22-

Жерносек А.К.

ТЕМА 22

ГЕСТАГЕНЫ, АНДРОГЕНЫ И ЭСТРОГЕНЫ

Фармацевтическая химия

ПРОГЕСТЕРОН		КРАЙНОН
(PROGESTERONE)		ПРОЖЕСТИН-КР
		ПРОЖЕСТОЖЕЛЬ
O	CH3	СУСТЕН
CH3		УТРОЖЕСТАН
H3C

O

прегнен-4-дион-3,20

Растворы масляные для инъекций 1% (10 мг/мл), 2,5% (25 мг/мл) и 100 мг/мл; гель вагинальный 8%; гель для наружного применения 1%; мягкие желатиновые капсулы по 100 и 200 мг.

НОРЭТИСТЕРОН НОРКОЛУТ

(NORETISTERONE)

CH CH3OH

O

17-гидрокси-19-нор-17 -прегнен-4-ин-20-он-3

Таблетки по 5 мг.

ЛЕВОНОРГЕСТРЕЛ

(LEVONORGESTREL)

CH

H3C

OH

17 -гидрокси-18,19-динор-13 -

O этил-17 -прегнен-4-ин-20-он-3

Таблетки по 0,75 мг (ПОСТИНОР) и 1,50 мг (ЭСКАПЕЛ); КЛИМОНОРМ (драже 0,15 мг + 2,0 мг эстрадиола валерата); РИГЕВИДОН (таблетки ПО 0,15 мг + 0,03 мг этинилэстрадиола); ТРИКВИЛАР (драже), ТРИ-РЕГОЛ (таблетки ПО) с ЭЭ 0,05/0,03; 0,075/0,04; 0,125/0,03.

	МЕДРОКСИПРОГЕСТЕРОНА АЦЕТАТ			ДИДРОГЕСТЕРОН
	(MEDROXYPROGESTERONE ACETATE)			(DYDROGESTERONE)	ДЮФАСТОН
	O
		CH3	ПРОВЕРА	O
	CH3				CH3
		O	ДЕПО-ПРОВЕРА	CH3
	H3C	CH3		H3C
		O
	O			O
	CH3
				9 ,10 -прегнадиен-4,6-дион-3,20
	6 -метил-3,20-диоксопрегнен-4-ил-17 ацетат			Таблетки ПО по 10 мг; ФЕМОСТОН
	Таблетки по 500 мг; суспензия для в/м
				(таблетки 10 мг + 2 мг эстрадиола либо
	введения 150 мг/мл и 500 мг/3,3 мл.
				5 мг/1 мг, 10 мг/1 мг).
			2011/2012

1

Жерносек А.К.

ТЕСТОСТЕРОН

(TESTOSTERONE)

CH3OH

H3C

O 17 -гидроксиандростен-4-он-3

Тестостерон: гель 1% для наружного применения (АНДРОГЕЛЬ).

Тестостерона ундеканоат: капсулы по 40 мг (АНДРИОЛ ТК); раствор для в/м введения 250 мг/мл (НЕБИДО, ОМНАДРЕН 250 – смесь эфиров).

Фармацевтическая химия

МЕТИЛТЕСТОСТЕРОН

(METHYLTESTOSTERONE)

CH3OHCH3

H3C

O

17 -гидрокси-17 -метиландростен-4-он-3

Таблетки по 5 и 10 мг.

МЕТАНДИЕНОН

(METANDIENONE)

OH МЕТАНДРОСТЕНОЛОН CH3 CH3 НЕРОБОЛ

H3C ДИАНАБОЛ

O

17 -гидрокси-17 - метиландростадиен-4-он-3

Таблетки по 1 и 5 мг.

	НАНДРОЛОНА ДЕКАНОАТ
	(NANDROLONE DECANOATE)
	O	РЕТАБОЛИЛ
	CH3O
		CH3
	O
	3-оксоэстрен-4-ил-17 -деканоат
	Масляный раствор для
	инъекций 50 мг/мл.

ЭСТРАДИОЛА ГЕМИГИДРАТ

(ESTRADIOL HEMIHYDRATE)

						CH			OH
								3		ЭСТРОЖЕЛЬ
									0,5H2O	ПРОГИНОВА
									Эстрадиола валерат
									Эстрадиола бензоат
	HO
	эстратриен-1,3,5(10)-диол-3,17
	Гель трансдермальный
	0,6 мг/г; драже по 2 мг.

ЭСТРИОЛ

(ESTRIOL)

CH3OH ОВЕСТИН

OH

HO

эстратриен-1,3,5(10)-триол-3,16 ,17

Суппозитории вагинальные по 0,5 мг; крем для интравагинального применения 1 мг/г; таблетки по 0,2 мг.

2011/2012

2

Жерносек А.К.

ЭТИНИЛЭСТРАДИОЛ

(ETHYNILESTRADIOL)

CH3 OH

CH

HO

19-нор-17 -прегнатриен-1,3,5(10)-ин-20-диол-3,17

Входит в состав комбинированных ЛС с гестагенами (ТРИ-РЕГОЛ, ТРИКВИЛАР, ЯРИНА, ЛОГЕСТ, ДЖЕС и др.)

Фармацевтическая химия

ГЕКСЭСТРОЛ

(HEXESTROL)

СИНЭСТРОЛ

H3COH

HOCH3

мезо-3,4-бис-(4-гидроксифенил)гексан

Масляный раствор для инъекций 0,1% и 2%.

2011/2012

3

Жерносек А.К.

Фармацевтическая химия

ГЕСТАГЕНЫ

Гестагенами, или прогестагенами (gesto – ношу, gennao – рож-

даю) называют гормоны, регулирующие беременность у плацентарных животных. Данные вещества подготавливают слизистую матки к имплантации зародыша и сохраняют его во время беременности.

Природным гестагенным гормоном является прогестерон. По химическому строению это вещество относится к производным прегнана.

O

CH3 CH3

H3C

прогестерон

O

Прогестерон был открыт в 1928 году В.М. Алленом (США). Его строение было установлено в 1934 году А.Бутенандтом.

Прогестерон образуется как в женском, так и в мужском организмах: в яичниках, яичках и надпочечниках. Веществом, из которого синтезируется данный гормон, является прегненолон, представляющий собой производное холестерина. Процесс превращения прегненолона в прогестерон состоит из двух стадий: окисление 3-OH группы до оксогруппы и перемещение двойной связи из пятого в четвёртое положение.

O	CH	O	CH3
CH3	3	CH3
H3C		H3C
HO	O
прегненолон

Сам прогестерон является исходным веществом для получения других гормонов: альдостерона, кортизола, андростендиона.

В клетках-мишенях прогестерон активирует прогестероновые рецепторы, расположенные в цитоплазме. Комплексы прогестерона с рецепторами затем проникают в ядро, где связываются с рецепторной последовательностью нуклеотидов ДНК. Взаимодействие прогестерона с рецептором происходит за счёт фрагмента молекулы, содержащего оксогруппу, сопряжённую с двойной связью (такую же группировку атомов имеют и кортикостероиды, однако конформация этой группы отли-

1

2011/2012

Жерносек А.К.

Фармацевтическая химия

чается и связывания данных веществ с прогестероновыми рецепторами не происходит).

В печени прогестерон подвергается интенсивному метаболизму. Время полужизни данного гормона в плазме составляет всего 5 минут. Метаболическим превращениям подвергаются, главным образом, заместители, находящиеся в кольцах A и D. Вначале происходит восстановление оксогруппы в 20-м положении, затем двойной связи и оксогруппы в 3-м положении, гестагенная активность при этом утрачивается.

фрагмент молекулы, необходимый для взаимодействия с рецептором

H3C

O

	O	CH	HO	CH3
	CH		CH3
		3
	3
			H3C
		HO	нективный метаболит
			OH

Лекарственными формами прогестерона являются масляный раствор для инъекций, капсулы (принимают интравагинально и внутрь) и гель. Данное вещество используется при аменорее, дисменорее, бесплодии, невынашивании беременности, при заместительной гормонотерапии в период менопаузы, эндометриозе, раке матки и молочной железы и т.д.

Полусинтетические гестагены (прогестины). Первый прогестин

– этистерон (прегнин) – был открыт случайно в 1938 году. Оказалось, что вещество, полученное при введении в 17-е положение молекулы тестостерона этинильной группы, обладало гестагенной активностью и в отличие от прогестерона сохраняло эту активность при пероральном применении.

CH3OH

C CH

H3C

этистерон

O

Этистерон стал прототипом для других полусинтетических гестагенов. При получении прогестинов проводилась такая модификация структуры прогестерона (защита оксогруппы при С21 и кольца А), чтобы при сохранении (или даже повышении) гестагенной активности вещество было бы устойчивым к метаболическим превращениям и могло бы применяться перорально.

Защита оксогруппы, находящейся в боковой цепи молекулы прогестерона, может быть проведена следующими способами:

2

2011/2012

Жерносек А.К.

Фармацевтическая химия

введение заместителей в кольцо D: ацил, алкил или атом галогена – в 17-е положение либо алкил или циклоалкил – в 16-е положение; введение OH-группы, атома галогена или алкильного радикала

в 21-е положение;

замена 17 -ацетильной группы на комбинацию 17 - этинильной и 17 -гидроксильной групп.

Для защиты кольца А и увеличения гестагенной активности могут быть проведены следующие модификации структуры прогестерона:

введение CH3-группы или атома галогена в 6-е положение;

введение дополнительной двойной связи в 6-е положение;

инверсия конфигурации атомов C9 и C10 (ретростероиды); удаление С19 (19-норстероиды), при этом метильная группа С18

может замещаться этильной.

	замена метильной				атом галогена или алкил
	группы этильной			O	21	замена ацетильной группы
						на комбинацию этинильной
					CH3
удаление метильной группы		18	CH			и гидроксильной
				3		ацил, алкил, атом галогена
	19			17
						алкил или циклоалкил
	H3C			16
		9	изменение конфигурации
	10	6
O				дополнительная
				двойная связь
		метил

В нестоящее время в медицинской практике используется более 20 различных прогестинов. Обычно их разделяют на две группы: производные прегнана (содержат, как и прогестерон, в 17-м положении ацетильный радикал) и производные тестостерона и 19-нортестостерона (содержат в 17-м положении этинильную и гидроксильную либо сложноэфирную группы). Формулы некоторых полусинтетических гестагенов приведены ниже

производные прогестерона

	O	CH3	O	CH
	CH3		CH
				3
			3	O
	H3C
			H C	CH3
			3	O
	H
	O	O
	Дидрогестерон		CH3
		Медроксипрогестерона ацетат

3

2011/2012

Жерносек А.К.

Фармацевтическая химия

производные тестостерона и 19-нортестостерона (см. также этистерон)

CH OH		HO	OH
3	C CH		C CH
O		O
Норэтистерон		Левоноргестрел

Кроме активных форм прогестинов в медицинской практике используются их пролекарства, например, линестренол. В молекуле данного вещества отсутствует оксогруппа в 3-м положении. В печени линестренол окисляется с образованием норэтистерона.

CH3	OH	CH OH
	C CH	3	C CH

O

линестренол норэтистерон

Классификация АТХ

G03 Половые гормоны и модуляторы половой системы G03D Прогестагены

G03DA Производные прегнена-4

G03DA02 Медроксипрогестерон

G03DA04 Прогестерон

G03DB Производные прегнадиена

G03DB01 Дидрогестерон G03DС Производные эстрена

G03DС02 Норэтистерон

Полусинтетические гестагены применяют по тем же показаниям, что и прогестерон. Кроме того, данные вещества индивидуально либо вместе с эстрогенами входят в состав пероральных контрацептивов. Основной лекарственной формой для прогестинов являются таблетки.

Способы получения. Прогестерон выделяют из природных источников (яичники свиней), а также получают полусинтетическим путём из холестерина, диосгенина, соласодина и других стероидов. Например, получение прогестерона из соласодина включает в себя следующие стадии.

4

2011/2012

Жерносек А.К.

Фармацевтическая химия

Вначале гидроксильную группу в молекуле соласодина этерифицируют уксусным ангидридом и окисляют образовавшийся сложный эфир дихроматом натрия.

H3C	H		O
	N			CH3
CH3			CH3
H3C	O	1) Ac2O	H3C
		2) Na2Cr2O7
			O
HO		H3C	O
соласодин

Полученный сложный эфир гидролизуют и гидрируют одну двойную связь водородом в присутствии никеля.

		O	CH3	O	CH3
		CH3
				CH3
			1) H2O
	H3C			H3C
			2) H2/Ni
O
H3C O			HO
				прегненолон

На последней стадии прегненолон окисляют до прогестерона по реакции Оппенауэра.

O	CH3	O	CH3
CH3		CH
	циклогексанон	3
H3C		H3C
	изопропилат
	алюминия
HO	O
		прогестерон

5

2011/2012

Жерносек А.К.

Фармацевтическая химия

АНДРОГЕНЫ

Андрогены – гормоны, стимулирующие развитие и функционирование мужской генитальной системы, развитие вторичных половых признаков, регулирующие рост и некоторые стороны поведения человека и животных.

Природным андрогеном является тестостерон

OH

17

O 3 4

17 -гидроксиандростен-4-он-3

В качестве лекарственных веществ используют различные сложные эфиры прогестерона: пропионат, энантат, деканоат, изокапронат.

Полусинтетическим андрогеном является метилтестостерон.

OH CH3

O

Тестостерон неактивен при приёме внутрь и используется только парентерально, причём эфиры тестостерона обладают пролонгированным действием. Метилтестостерон применяется перорально в виде таблеток.

Анаболики. Анаболическими веществами называют синтетические лекарственные вещества, стимулирующие синтез белка в организме и кальцификацию костной ткани. Одним из эффектов действия данных веществ является увеличение массы скелетной мускулатуры.

Различают нестероидные (оротат калия, рибоксин) и стероидные анаболические вещества. Анаболики стероидной структуры можно разделить на

производные андростана;

6

2011/2012

Жерносек А.К.

Фармацевтическая химия

OHCH	OHCH3
	3
O	HO
метандростенолон	метиландростендиол

производные эстрана (19-норстероиды).

O

O R

O

эфиры нандролона

Фенилпропаноат нандролона называется феноболином, деканоат – ретаболилом и т.д.

	OHCH3		OHCH3
	HO	N
	O	N
		H	станозолол
	оксиметолон

Способы получения. Тестостерон получают полусинтетическим путём. Например, вначале из холестерина в несколько стадий (Ac2O, Br2, CrO3, Zn, NH2CONHNH2, HCHO) получают ацетат дигидроэпиандростерона. Затем данное вещество гидрируют и после защиты OHгруппы в 17-м положении окисляют по реакции Оппенауэра.

O OH

	H2/Ni
AcO	AcO

7

2011/2012