17+

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

ЛЕКЦИЯ 17

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА РЕНИНАНГИОТЕНЗИНОВУЮ СИСТЕМУ

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-R

Ангиотензиноген ( 2-глобулин, М = 58000-61000)

Ренин

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu

Ангиотензин I (нективный декапептид)

АПФ(ACE)

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe

Ангиотензин II (активный октапептид)

Аминопептидаза

Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe

Ангиотензин III (активный гептапептид)

Эндо- и

НЕАКТИВНЫЕ ПЕПТИДЫ экзопептидазы

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro

Ангиотензин 1-7 Пролилэндопептидаза

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

Ренин-ангиотензиновая система (ренин-ангиотензин- альдостероновая система) – гормональная система человека и млекопитающих, регулирующая кровяное

давление и объём жидкости в организме.

Компоненты РАС

ангиотензиноген,

ангиотензин I, ангиотензин II,

проренин, ренин,

АПФ, альдостерон.

РЕЦЕПТОРЫ АНГИОТЕНЗИНА II

AT1

AT2

AT3

AT4

Эффекты ангиотензина II

Cужение сосудов, повышение АД.

Синтез и выделение альдостерона. Увеличение секреции вазопрессина.

Сердечная гипертрофия. Пролиферация ГМ клеток и др.

		Кининоген
Ангиотензин I		Каллидин
+	АПФ +	Брадикинин
	Неактивные кинины
Ангиотензин II

Эффекты брадикинина

Расширение сосудов.

Боль.

Синтез простагландинов.

Увеличение сосудистой проницаемости. Кашель.

КЛАССИФИКАЦИЯ ЛС, ВЛИЯЮЩИХ НА РАС

АНТАГОНИСТЫ

ЛС, ВЛИЯЮЩИЕ

РЕЦЕПТОРОВ

НА РАС

АНГИОТЕНЗИНА II

ИНГИБИТОРЫ

ИНГИБИТОРЫ АПФ

СИНТЕЗА РЕНИНА

O

OCH3

H3CO

2007 (FDA)

H3C

NH2

O

O

N

NH2

CH3

OH

H H3C CH3

H3C

CH3

2011/2012

1

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

C09 ЛС, влияющие на РАС

С09A Ингибиторы АПФ

С09АA01 Каптоприл

С09CA02 Эналаприл С09CA03 Лизиноприл С09CA04 Периндоприл С09CA09 Фозиноприл

С09С Антагонисты рецепторов ангиотензина II

С09СА01 Лозартан

С08X Другие

С09XA Ингибиторы секреции ренина

С09ХA02 Алискирен

ИНГИБИТОРЫ АПФ

Ингибиторы АПФ – группа ЛС, ингибирующих фермент, катализирующий реакцию

превращения ангиотензина I в ангиотензин II. Артериальная гипертензия.

Хроническая сердечная недостаточность. ИБС, перенесенный инфаркт миокарда.

Хронические заболевания почек, сопровождающиеся протинурией, в т.ч. диабетическая нефропатия.

ИСТОРИЯ СОЗДАНИЯ

История изучения РАС!

1965 г. Выделение из змеиного яда смеси пептидов, способных стабилизировать брадикинин

Серджио Ферреира
(Sérgio Henrique
Ferreira) р. 1934 г.	Bothrops jararaca
Бразильский врач и
фармаколог.

Bernard Rubin		1971 г.
Компания «Squibb»	Выделение из змеиного яда
	нонапептида SQ 20881
	(тепротид)
Glu-Trp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-Pr
	Токсично и только внутривенно
Компания «Squibb»
		1971-1974 г.
		Синтез более 400 соединений
		и исследование их активности
		Miguel A.Ondetti
David W.Cushman

Miguel Ondetti,	1975 г.		O	COOH			H		O	COOH
		HS	N				N
Bernard Rubin,	Синтез каптоприла								N
David Cushman	U.S. Patent 4,046,889		CH3			C2H5O	O	CH3
	сентябрь 1977
Ингибитор АПФ	Начало применения			H	O	COOH			H	O	COOH
Каптоприл	Бразилия 1980,			N	N	H3C			N	N
	США и др. 1981		HO	O			C2H5O		O	CH3
Эналаприл	1984-1986
			H2N
Лизиноприл	1988-1990
Фозиноприл,	1990-е			H	O	COOH
Периндоприл,
				N	N
Рамиприл и др.
АТХ – 16 ингибиторов АПФ			C2H5O	O	CH3
		2011/2012

2

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

		H	O	COOH
		N		N
	C2H5O	O	CH3
					H	O	COOH
	H3C	CH3			N		N
						CH3
	O			C2H5O	O
H3C
	O	O	O	COONa
		P		N
		O

				CH3
		H	O	CH3
Peptide		N	N	O
O	O	O	H	OH2N	NH2
Glu		Zn2+	N
			HN		Arg
								CH3
					H2N	O		CH3
			Peptide				N	O
			O OH O OH				H OH2N NH2
			Glu	Zn2+			N
						HN		Arg

	O
		N
S		COO
		H2N	NH2
Zn2+	CH3		Arg

	H	O
	N		N
			COO
O	O		H2N	NH2
Zn2+		CH3		Arg

СВЯЗЬ СТРУКТУРЫ И ДЕЙСТВИЯ

Ангиотензин–превращающий фермент (АПФ, ACE) –

внеклеточно циркулирующая экзопептидаза, катализирующая превращение декапептида ангитензина I в октапептид ангиотензин II.

Образуется в эндотелиальных клетках лёгочных и почечных сосудов.

Содержит в активном центре катион цинка.

	СТРУКТУРА ФАРМАКОФОРА
	X	O
		N(цикл) COOH
	(CH2)n
	R
		H	O		OH
		N		N	O
	O	O
	H3C

Группа, связывающаяся с катионным центром

N-содержащий цикл с -COOH группой.

Дополнительные гидрофобные циклы увеличивают активность ЛС и влияют на фармакокинетику.

COOH COOH COOH COOH

COOH

COOH

NNNNNN

OCH3

OCH3

2011/2012

3

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

Группа, связывающая Zn2+
	ПРИРОДА X
ТИОЛЫ		ФОСФИНАТЫ
HS CH2	КАРБОКСИЛАТЫ			O
	CH NH
	COOH			P
				OH
			H	O
			N
		RO	O CH3

Основная цепь
			H	H	O	COO
				N		N
			O	O
			H3N
	H	O	COOH
	N		N
C2H5O	O	CH3

Этерификация карбоксильной или
фосфинильной групп приводит к образованию
пролекарств, принимаемых перорально.
		ИНГИБИТОРЫ АПФ
ПЕРВИЧНО АКТИВНЫЕ				ПРОЛЕКАРСТВА
	H	O	COOH		H	O	COOH
	N		N		N		N
C2H5O	O	CH3		HO	O	CH3

АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ

АНГИОТЕНЗИНА II

Антагонисты ангиотензиновых рецепторов

(«сартаны») – группа ЛС, блокирующих AT1-рецепторы, что приводит к устранению

эффектов, обусловленных взаимодействием ангиотензина II с данными рецепторами.

		АНГИОТЕНЗИН II
Сартаны	AT1	AT2	AT3	AT4

Обладают лучшей переносимостью, чем ингибиторы АПФ. Реже вызывают сухой кашель и ангионевротический отёк.

ИСТОРИЯ СОЗДАНИЯ Начало 1970-х

Изучение гипотензивного действия пептидов

–аналогов ангиотензина II.

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe Ангиотензин II

Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala Саралазин

Короткое действие, низкая биодоступность,

Начало 1980-х

Изучение гипотензивного действия производных имидазол-5-уксусной кислоты. Методом молекулярного моделирования установлено, что такие структуры имитируют фармакофор ангиотензина II.

H3C	N	Cl	H3C	N
1982	N			N	Cl
	Cl		O2N
		COOH			COOH
	S-8307			S-8308

2011/2012

4

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

Модификация структуры-лидера:

увеличение биодоступности (пероральный приём); увеличение активности;

увеличение селективности.

H3C	N	H3C		N
			N	Cl
	N	Cl
		COOH		OH
	COOH	HOOC		EXP-7711
EXP-6155

H3C		N		H3C		O CH3
1986/1995		N	Cl	1990	N	CH3
			OH			COOH
H				H
N	N			N	N
N				N
N				N

H3C		N
1990		N	H3C
		O		N
						CH3
H
				N
N	N
N
N						N	CH3
			O		N
			HO

1991

H3C		O	OH
		N
	N		S

1992

OOH

СВЯЗЬ СТРУКТУРЫ И ДЕЙСТВИЯ

Общая структура антагонистов ангиотензиновых рецепторов

Имидазол или другой ГЦ

Кислотная группа

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe

H3CN

N Cl

OH

H

NN

N

N

2011/2012

5

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

	ЭНАЛАПРИЛА МАЛЕАТ				РЕНИТЕК
	(ENALAPRIL MALEATE)				БЕРЛИПРИЛ
					ЭНАМ
	H		H O COOH		ЭНАП
		N			ЭНАРЕНАЛ
			N	COO	ЭНАМ Н
	O	O	CH3		ЭНАП-Н
				COOH	ЭНАП-НЛ
	H3C			КО-РЕНИТЕК
				БЕРЛИПРИЛ ПЛЮС

(2S)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(этоксикарбонил)-3-

фенилпропил]амино]пропаноил]пирролидин- 2-карбоновой кислоты (Z)-будендиоат

Таблетки по 2,5; 5; 10 и 20 мг; комбинированные ЛС (таблетки).

КАПТОПРИЛ		КАПОТЕН
(CAPTOPRIL)		БЛОКОРДИЛ
		КАПОЗИД
O	COOH	КАПОТИАЗИД
HS	N	КАПТОПРЕС

CH3

(2S)-1-[(2S)-3-меркапто-2-

метилпропаноил]пирролидин-2- карбоновая кислота

Таблетки по 12,5; 25 и 50 мг; комбинированные ЛС (таблетки).

								ПРИНИВИЛ
	ЛИЗИНОПРИЛ ДИГИДРАТ							ЗЕСТРИЛ
	(LISINOPRIL DIHYDRATE)							ДАПРИЛ
								ДИРОТОН
			H	O COOH				ИРУМЕД
			N					ЛИЗИНОТОН
						N		ЛИЗИТОН
								ЛИЗИТАР-ЛФ*
			HO O			2H2O		ЛИЗОРИЛ
			H2N					ЛИПРИЛ
								Л-ПРИЛ
	(2S)-1-[(2S)-6-амино-2-[[(1S)-1-карбокси-3-							ИРУЗИД
	фенилпропил]амино]гексаноил]пирролидин-							КО-ДИРОТОН
			2-карбоновой кислоты дигидрат					ЛИЗИНОКОМП

	Таблетки по 2,5; 5;	ЛИЗОРЕТИК
	10; 20 мг;
		ЛИПРАЗИД
	комбинированные ЛС
		ФАРВАТЕР
	(таблетки).
		ЭКВАПРИЛ

ПЕРИНДОПРИЛ ТРЕТ-БУТИЛАМИН						ФОЗИНОПРИЛ НАТРИЯ
(PERINDOPRIL TERT-BUTYLAMINE)						(FOSINOPRIL SODIUM)
	H	O	COO		ЛОВЕРСИЛ		H3C	CH3
H3C	N	N	H C	NH	ПРЕСТАРИУМ	H C	O
					КОВЕРЕКС		O	O	O	COONa
O	O	CH3	3	3	ПРЕНЕССА	3
			H3C	CH3	СТОПРЕСС			P
									N	МОНОПРИЛ
H3C					НОЛИПРЕЛ A			O
			КО-ПРЕНЕССА		ПРЕСАНС					ФОЗИКАРД
2-метилпропан-2-амина (2S, 3aS, 7aS)-1-[(2S)- 2-						(2S,4S)-4-циклогексил-1-(2-{[2-метил-1-
[[(1S)-1-(этоксикарбонил)бутил]амино]						(пропаноилокси) пропокси] (4-
пропаноил]октагидро-1H-индол-2-карбоксилата						фенилбутил)фосфорил}ацетил)пирролидин-
Таблетки по 2, 4 и 8 мг; таблетки						2-карбоновой кислоты натриевая соль
ПО по 2,5; 5 и 10 мг; капсулы по 2						Таблетки по 5, 10 и 20 мг.
и 4 мг; комбинированные ЛС.
					2011/2012

6

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

ЛОЗАРТАН КАЛИЯ			КОЗААР
			ЛОЗАП
(LOSARTAN POTASSIUM)			ЛОРИСТА
H3C			ПРЕЗАРТАН
	N	ГИЗААР	СЕНТОР
			ЛОЗАП ПЛЮС
	Cl
N		КО-СЕНТОР	ЛОРИСТА НД

OH

K+N N

N

N				(2-бутил-4-хлор-1-{[2'-(1H-тетразол-5-
				ил)бифенил-4-ил]метил}-1H-имидазол-5-
				ил)метанол, монокалиевая соль

Таблетки ПО по 12,5; 25; 50 и 100 мг; комбинированные ЛС (таблетки).

ПРИМЕРЫ СИНТЕЗА СРЕДСТВ, ВЛИЯЮЩИХ НА РАС

C2H5O O

A

Mg,THF

диэтилоксалат

C2H5O

O

O

Br

MgBr THF,10

°C

(2-бромэтил)бензол

этил-2-оксо-4-фенилбутаноат

O

O

O

C2H5O

H

O

H3C

O

N

OH + HN

CH2Cl2

H3C

CH3

O

CH3

бензиловый

эфир L-пролина

N-трет-бутилоксикарбонил-L-аланин

O

H

O O

O

O

O

H3C

O

N

N

CF3COOH

H2N

N

HBr или NaOH

H3C

CH3 O

CH3

CH3

H2N

O

COOH

B

N

L-аланил-L-пролин

CH3

Na[BH3(CN)]

A

+

B

Эналаприл

O	OCH3			H C		O	OCH3
		HO	NH2	3				BrMg	CH3
Cl				H3C	N
		+
			CH3
2-метоксибензоилхлорид			CH3 2-амино-2-метил-						Br
				1-пропанол
		CH3		CH3		O
			1) HCl;			N	Br
H3C	O		2) SOCl2, NH3;			O
			3) SOCl2.	NC				NC
H3C	N					CCl4
				H3C		4'-бромметил-2-цианобифенил
							N
Br						N		Cl
	H3C		N	CH3ONa			OH
	+	HN	Cl			NaN3,
				CH3OH,DMF					Лозартан
						NH4Cl		DMF
NC			OH	NC
	2-бутил-5-гидроксиметил-4-
		хлоримидазол

МЕТОДЫ КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА СРЕДСТВ, ВЛИЯЮЩИХ НА РАС

								Фозиноприл и валсартан
	Характеристика веществ
								в фармакопеи не
								включены
	Каптоприл		Эналаприла м-т			Лизиноприл			Периндоприл ТБА
	Б(ПБ) КП		Б(ПБ) КП				Б(ПБ) КП		Б(ПБ) КП, слегка
			Тпл ~144 С						гигроскопичен
		Каптоприл		Эналаприла				Лизиноприл		Периндоприл
				малеат						ТБА
	Вода		Л	У				Р		Л
	EtOH							ПрН		Л
	MeOH		Л	Л				У
	CH2Cl2		Л	ПрН						Р или У
	Ацетон							ПрН
	Разв. Щ		+	+

2011/2012

7

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

Идентификация

Каптоприл	Эналаприла	Лизиноприл	Периндоприла
	малеат		трет-бутиламин

ИК-спектрометрия

[ ] = от -66 до -120 (EtOH, 1%)

ТСХ (НФ - СГ; ПФ: лед. AcOH – толуол

– MeOH 1:40:60;

проявитель – I2)

Чистота

	Каптоприл	Эналаприла	Лизиноприл	Периндоприл
		малеат		ТБА
П и Ц.	+	+
К или Щ	pH 2,0-2,6	pH 2,4-2,9
	(W, 2%)	(W, 1%)
СПр	ВЭЖХ	ВЭЖХ	ВЭЖХ	ВЭЖХ
	[ ] = -127 -	[ ] = -48 –	[ ] = -43 –	Стереохимич.
	-132 (W)	-51 (W)	-47 (W р-р	чистота - ВЭЖХ
			Zn(OAc)2)
ТМ	+	+
m	н.б. 1%	н.б. 1%	8,0–9,5%	н.б. 1%
CЗ	+	+	+	+
ОКОР, МЧ	+	+	+	+
+ more				Октагидроиндол
				– 2-карбоновая
				кислота - ТСХ

Количественное определение

O

COOH

2 HS

N

+ I2

ЛС

Метод

CH3

Каптоприл

Иодометрия (0,05 М I ; потенц.) 2:1

CH3

O

COOH

2

S S

Таблетки: ВЭЖХ (С18; H3PO4 - W –

N

N

+ 2HI

MeOH 0,5:450:550; 220 нм).

HOOC

O

CH3

Эналаприла

Алкалиметрия (W; 0,1 M NaOH;

H

H

O

COOH

малеат

потенц.) 1:3

N

N

COO

COONa

Лизиноприл

Алкалиметрия (W; 0,1 M NaOH;

+ 3NaOH

+

CH3

потенц.) 1:1

O

O

COOH

COONa

Таблетки: ВЭЖХ (С8; MeCN – р-р

H3C

H

O

COONa

KH2PO4 + (0,125% р-р натрия

гексансульфоната в H3PO4) до рН 2,0;

+

N

N

+ H2O

215 нм).

O

O CH3

Периндоприла

Ацидиметрия (безв. AcOH; 0,1 M

трет-бутиламин

HClO4; потенц.) 1:2

H3C

H

O

COO

N

N

+ NaOH

HO

O

H

O

COONa

H3N

N

N

+ H2O

HO

O

H2N

H

O

COO

ClO4

H

H

O

COOH

H3C

N

N

H3C

N

N

O

O CH3

+ 2HClO4

O

O

CH3

+

H3C

H C NH3

H3C

H C

NH

3

CH3

+

3

3 ClO4

H3C

H3C

CH3

2011/2012

8