16

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

ЛЕКЦИЯ 16

БЛОКАТОРЫ

КАЛЬЦИЕВЫХ

КАНАЛОВ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И КЛАССИФИКАЦИЯ

Блокаторы кальциевых каналов («антагонисты кальция») - группа ЛС, способных обратимо блокировать ток кальция через медленные

кальциевые каналы.

Кальциевые каналы – трансмембранные белки сложного строения.Типы: L, T, N, P, Q, R.

Каналы L-типа расположены во всех клетках быстрого ответа (сокращающиеся миоциты). Обеспечивают медленный ток Ca2+. Обуславливают активацию Caзависимых ферментов и процессов.

ХИМИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ
		ДИГИДРОПИРИДИНЫ
БКК		ФЕНИЛАЛКИЛАМИНЫ
		БЕНЗОТИАЗЕПИНЫ
		ДИФЕНИЛПИПЕРАЗИНЫ
ДИАРИЛАМИНОПРОПИЛАМИНЫ
	CH3	N
H3C	O	N

				БКК
	КЛАССИФИКАЦИЯ АТХ		C08
	С08C	Селективные БКК с преимущественным
		влиянием на сосуды
	С08CА	Производные дигидропиридина
		С08CA01 Амлодипин
		С08CA05 Нифедипин
	С08D	Селективные БКК с прямым влиянием на
		сердце
	С08DА	Производные фенилалкиламинов
		С08DA01 Верапамил
	С08DB	Производные бензотиазепина
		С08DB01 Дилтиазем
	С08E	Неселективные БКК
		С08EA02 Бепридил

ПРОИЗВОДНЫЕ ДИГИДРОПИРИДИНА Группа БКК, имеющих общую формулу:

								R5
								R4
	4
R3OOC					3			COOR1
	5						2
								R2
H C	6 N
3			H		1

Относятся к селективным БКК и обладают преимущественным влиянием на сосуды. Антиангинальное, антигипертензивное (но не антиаритмическое!) действие.

ИСТОРИЯ СОЗДАНИЯ

1882 г. Реакция получения производных 1,4-ДП:

R	R

H3COOC OH COOCH3 H3COOC COOCH3

H3C O O CH3	H3C N	CH3
CH3COONH4	H

Артур Рудольф Ганч (Hantzsch) (1857–1935)

Немецкий химик-органик

Начало 1970-х – изучение «Hantzsch-type» сложных эфиров как возможных антигипертензивных средств (B.

Love et al.)

2011/2012

1

Жерносек А.К.

1975

NO2 H3COOC COOCH3

H3CNCH3

H

1990 NO2

O CH3 H3COOCON

H3CNCH3

H

СВЯЗЬ СТРУКТУРЫ И ДЕЙСТВИЯ

Лекции по фармацевтической химии

В группу БКК – производных ДП входят около 20 ЛС.

	Cl				NO2
	Cl				O	CH3
H3COOC	COOC2H5 H3COOC				O	N
H3C N	CH3	H	C	N	CH
H		3		H	3
		N

O

N

O CH3

H3COOCOCH3

H3CNCH3

H

Обязательные элементы структуры

Фенильный	R5
радикал:

R4 R3OOC COOR1

H3CNR2

H

1,4-дигидропиридиновая система:

Заместители в бензольном кольце

H NO2

NH3C COOCH3

H3C	CH3
	O

-NO2 Должны находиться в о- или м- -Cl положениях (возможна конденсация с -OCHF2 гетероциклом по этим положениям)

Сложноэфирные группы

R5

R4

H3COOC 5

3 COOR1

H3CNR2

NO2 H

CH3 O O

H3COOO CH3

H3CNCH3

H

2011/2012

2

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

Замена сложноэфирных					N
групп на другие ЭА							O
					N
группы уменьшает						O			CH3
антагонистическую	O2N						O		CH3
активность и увеличивает
агонистическую	H3C N CH3
		H

O Ar R

RO

H3CNCH3

H

Стереоизомерия

Молекула нифедипина ахиральна. Другие БКК ДП имеют центр хиральности.

Cl

H3COOCCOOC2H5

O

H3C N NH2

H

S(-)-Амлодипин в 2 раза более активен, чем обычный рацемический амлодипин.

Заместители в положениях 2 и 6

Обычно метильные группы. Исключение – амлодипин (причина более высокой фармакологической активности?)

ONH2

Образование солей

Нифедипин не образует устойчивых солей. Амлодипин имеет основный центр (атом азота в боковой цепи):

безилат («бесилат»)

малеат мезилат

ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНИЛАЛКИЛАМИНОВ Верапамил получен в 1961 г. при поиске производных папаверина с более сильным сосудорасширяющим действием.

H CO		H3CO
3
H CO	N	H3CO	N	CH3
3		OCH3
			NC
					OCH3
		OCH3	H3C
С 1963 г. используется в			CH3		OCH3
качестве ЛС.

Антиангинальное, антиаритмическое и антигипертензивное действие (сердце>сосуды).

CH3

По химическому строению

H3CO

N

R

– «усложнённый вариант»

H3CO

фенилалкиламинов.

Производные верапамила

OCH3

H3CO

OCH3

H3CO

N

CN

CH3H3C

CH3

H3CO	O

H3CO	N	N
	CH3		OCH3	OCH3
	H3CO		OCH	OCH3
			3
	H3CO	N	O2S SO2
Стереоизомерия
		CH3

Молекула верапамила хиральна. Применяемое ЛС - рацемат. Фармакологически активен

	OCH3
H3CO	OCH3

H3CON

CH3H3C CN

CH3

2011/2012

3

Жерносек А.К.

Лекции по фармацевтической химии

ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОТИАЗЕПИНА

H

C

O

O

CH3

1971

H3C

O O

CH3

3

N CH3

O

3

4 N

O

4

N

N

CH3

5

6

2

1

7

3

5

6

S

2

1

7

H3CO

9

8

S

8

H3CO

9

Антигипертензивное, антиангинальное и

антиаритмическое действие (сердце =

сосуды).

ПРОИЗВОДНЫЕ ПИПЕРАЗИНА

Антагонист H1-ГР («производные

1955

пиперазина»). Уменьшает возбудимость

H

вестибулярного аппарата – профилактика

«кинетозов».

N

Неселективный блокатор медленных

кальциевых каналов – сосудорасширяющее

N

H

и ноотропное (?) действие.

H

F

N

N

H

АТХ N07CA02

Средства для

устранения

головокружения

F

НИФЕДИПИН

АДАЛАТ

АМЛОДИПИНА БЕCИЛАТ

НОРВАСК

АМЛОДИМЕД

(NIFEDIPINE)

КОРДАФЕН

(AMLODIPINE BESILATE)

АМЛОДИН

КОРДАФЛЕКС

АМЛОКОР

КОРДИПИН

НИФЕКАРД

SO3

АМЛОНОРМ

NO2

КОРИНФАР

ФЕНИГИДИН

Cl

АМЛОТОП

ВАСКОПИН

H3COOC

COOCH3

H3COOC

COOC2H5

ВИЛПИН

КАЛЧЕК

H3C

N

CH3

H3C

N

O

NH3

НОРМОДИПИН

СТАМЛО

H

H

ТЕНОКС

диметил 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2-

3-метил -3-этил 2-[(2-аминоэтокси)метил]-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-

нитрофенил)пиридин-3,5-дикарбоксилат

дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата бензолсульфонат

Таблетки ПО по 10 и 20 мг;таблетки с ЗВ (ретард, с

Таблетки по 2,5, 5 и 10 мг; КАДУЭТ (+ аторвастатин);

модифицированным высвобождением) по 20 и 40 мг;

ЭКСФОРЖ (+ валсартан), ЭКВАПРИЛ*, ФАРВАТЕР* (+

раствор для инфузий 0,1 мг/мл.

лизиноприл); ПРЕСТАНС (+ периндоприл).

2011/2012

4

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

ВЕРАПАМИЛА ГИДРОХЛОРИД		ВЕРАТАРД
(VERAPAMIL HYDROCHLORIDE)		ИЗОПТИН
	OCH3 ФИНОПТИН
H3CO	H Cl	OCH3
H3CO	N
	CH3H3C CN
	CH3

(2RS)-2-(3,4-диметоксифенил)-5-[[2-(3,4-

диметоксифенил)этил] (метил)амино]-2-(1- метилэтил)пентаннитрила гидрохлорид

Таблетки по 40 и 80 мг; капсулы по 40 мг; таблетки ПрД по 240 мг; капсулы ПрД по 180 мг; ТАРКА

(+трандолаприл) – таблетки с МВ.

ЦИННАРИЗИН

(CINNARIZINE)

H

N СТУГЕРОН

N H

(E)-1-(дифенилметил)-4-(3-фенил- 2-пропенил)пиперазин

Таблетки по 25 мг; ПИРАЦЕЗИН (25 мг + 400 мг пирацетама).

ДИЛТИАЗЕМА ГИДРОХЛОРИД

(DILTIAZEM HYDROCHLORIDE)

H3C	O O	H	CH3	АЛТИАЗЕМ
O	N		N CH3
			Cl
	S
H3CO

(2S,3S)-5-[2-(диметиламино)этил-2-(4-метоксифенил)-4-оксо- 2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепинил-3 ацетата гидрохлорид

Таблетки по 60 мг; таблетки ПрД по 90 мг; капсулы-ретард по 90 и 180 мг.

ПРИМЕРЫ СИНТЕЗА БЛОКАТОРОВ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ

H3CO

1-бром-3-хлорпропан

H3CO

(I)

O

COOC2H5

O

COOC H

+ Br

Cl

5

+

N3

NaH

2

H CO

NH

H

CO

N

Cl

O

Cl

OH

O

3

CH3

3

CH3

O

N3

2-азидоэтанол

этил-4-хлорацетоацетат

N-[2-3,4-диметоксифенил)этил]метиламин

OCH3

OCH3

H C

Cl

OCH3

OCH3

Cl

3

+

CH3

+

CH3

(II)

O

COOC2H5

Cl

H C

O

H

H COOC

COOC

H

изопропилхлорид

CN

3

CN

O

2-хлорбензальдегид

O

N3

3

2

5

3,4-диметоксифенилацетонитрил

OCH3

O

H COOC

H C

N

N

H3CO

OCH3

3

3

H

3

NaNH2

+

(I) +

(II)

H3CO

N

H3C

NH2

Zn,HCl

CN

метил-3-аминокротонат

CH3H3C

Амлодипин

CH3

Верапамил

2011/2012

5

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

МЕТОДЫ КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА БЛОКАТОРОВ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ

Идентификация

НИФ	АМЛ	ВЕР г/х		ДИЛТ г/х	ЦИН
	б/т
		ИК-спектрометрия
		УФ
ТСХ		ТСХ		ТСХ	ТСХ
Tпл = 171-175					Tпл = 118-
					122
+EtOH, HCl,		В таблетках:		+ рейнекат	Лим.к-та +
Zn, NaNO2,		+ HgCl2 – белый		аммония -	Ac2O, при
сульфамат				розовый	80 затем +
аммония, N-1-		+ KMnO4 –			ИО –
НЭДА – красн.		фиолет. , кот. р-			красно-
окрашивание		ряется с обр.			фиолет.
		очень бл.-ж.р-ра			окр.
		Хлориды		Хлориды

Характеристика веществ

НИФ		АМЛ б/т		ВЕР г/х				ДИЛТ г/х	ЦИН
Жёлтый КП		Б(ПБ) П			БКП			БКП	Б(ПБ) П
							Тпл ~213 (разл.)
		НИФ	АМЛ б/т		ВЕР г/х			ДИЛТ г/х	ЦИН
Вода		ПрН	М		Р			Л	ПрН
EtOH		У	У		У			М	М
MeOH			Л		Л			Л	М
i-PrOH			М
CH2Cl2								Л	Л
Ацетон		Л							Р

Спектры поглощения в УФ-области

ЛС	Среда	Интервал, нм	Максимумы, нм
Верапамила	0,01 М HCl	210-340	229 и 278, плечо – 282;
гидрохлорид			A278/A229 = 0,35-0,39

H N

NH2

Чистота

НИФ

АМЛ б/т

ВЕР г/х

ДИЛТ г/х

ЦИН

П и Ц.

+

+

+

К или Щ

pH 4,0-6,0

pH 4,3-5,3

+

(W, 5%)

(W, 1%)

N N

СПр

ВЭЖХ

ВЭЖХ

ВЭЖХ

ВЭЖХ

ВЭЖХ

H3COOC

COOCH3

-0,10+0,10

[ ] = +115 -

(MeOH,1%)

+120 (W)

H3C N

CH3

ТМ

+

+

+

m

+

W+

+

+

+

H

H3C

O O

H

CH3

CЗ

+

+

+

+

+

O

N

CH3

N

ОКОР, МЧ

+

+

+

[Cr(NH3)2(SCN)4]

+ more

метил-3-

S

аминобутен

-2-оат и др.

H3CO

осн. прим. –

титр. HClO4

2011/2012

6

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

Примеси в нифедипине
ОВР,
свет	NO2		NO
H3COOC	COOCH3	H3COOC	COOCH3
H3C N CH3		H3C N CH3

Гидролиз

NO2 H3COOC

H3COOC

H3C NH2

H3C O

	NO2					NO2
H3COOC	COOCH3			H3COOC		COOCH3
	+ 2Ce(SO4)2					+
H3C N CH3					H3C N CH3
H					+ Ce2(SO4)3 + H2SO4
H3C	O O		CH3
		H
O	N		N CH3
	S		Cl + HClO4
			H3C		O O	H CH3
H3CO
				O	N	N CH3
						ClO4 + HCl
					S
		H3CO

Количественное определение

ЛС	Метод
НИФ	Цериметрия (tert-BuOH, HClO4; титрант –
	0,1 М Ce(SO4)2; индикатор - ферроин) 1:2
	Капсулы: ВЭЖХ (С18; MeCN – 0,03% H3PO4;
	235 нм).
АМЛ б/т	ВЭЖХ (С18; р-р ацетата аммония (2,3 г/л) –
	MeOH 30:70; 237 нм)
ВЕР г/х	Алкалиметрия (EtOH; 0,1 M NaOH; потенц.)
	Таблетки, РДИ: СФМ (0,1M HCl/0,01 M HCl;
	278 нм)
ДИЛТ г/х	Ацидиметрия (безв. HCOOH, Ac2O; 0,1 М
	HClO4; потенц.)
ЦИН	Ацидиметрия (безв. AcOH – МЭК (1:7); 0,1 М
	HClO4; нафтолбензеин) 1:2

	H
	N
N	H	+ 2HClO4
			H
	H N	N H H
		2ClO4

2011/2012

7