2006_-Byelorussian_Pharmacopoeia_Volume_1

5.4.3.3. ПОДХОДЫ УСТАНОВЛЕНИЯ ПРЕДЕЛЬНОГО СОДЕРЖАНИЯ

РАСТВОРИТЕЛЕЙ КЛАССА 2

Для установления предельного содержания растворителей класса 2 могут использоваться два подхода.

Подход 1: Используют предельные концентрации в ppm из Табл. 2., которые были рассчитаны с помощью уравнения (1), исходя из предположения, что суточное потребление препарата составляет 10 г.

	Концентрация ( ppm) =	1000 × ДСД	,	(1)
		Доза

где:

ДСД (допустимая суточная доза) выражается в мг/ день (сутки); Доза – в г/день (сутки).

Эти предельные содержания остаточных растворителей рассматриваются как приемлемые для всех субстанций, вспомогательных веществ и лекарственных

средств. Поэтому этот метод может быть использован, если суточная доза неизвестна или не установлена. Если содержание остаточных растворителей во

всех вспомогательных веществах и лекарственных субстанциях, которые входят в состав готового лекарственного средства, удовлетворяет пределам, приведенным в Табл. 2, то все эти компоненты можно использовать в любой пропорции. Если суточная доза лекарственного средства не превышает 10 г, никакие дальнейшие вычисления не требуются. Определение предельного содержания остаточных растворителей в лекарственных средствах, которые принимаются в дозах,

превышающих 10 г, должно проводиться с использованием Подхода 2.

Подход 2. Нет необходимости, чтобы содержание остаточных растворителей в каждом компоненте лекарственного средства соответствовало пределам,

регламентированным с использованием Подхода 1.

Определить предельное содержание остаточного растворителя в лекарственном средстве, можно по формуле (1), используя ДСД (мг/ сутки), приведенное в Табл. 2, и известное значение максимальной суточной дозы лекарственного средства. Такие пределы являются приемлемыми при условии, что показано снижение содержания остаточного растворителя до минимума, который достигается практически. Пределы должны быть реалистичными в отношении

аналитической точности, производственной возможности, разумного изменения

производственного процесса, и пределы должны соответствовать современным

производственным стандартам.

Подход 2 предусматривает суммирование количеств остаточного растворителя, присутствующего в каждом из компонентов готового лекарственного средства. Суммарное содержание растворителя в сутки должно быть меньше, чем ДСД.

Рассмотрим использование Подхода 1 и Подхода 2 для расчета предельного содержания ацетонитрила в лекарственном средстве. ДСД для ацетонитрила – 4,1

мг/сутки. Таким образом, его предельное содержание с использованием Подхода 1

–410 ppm. Максимально потребляемая масса лекарственного средства в сутки –

5,0 г. Лекарственное средство содержит два вспомогательных вещества. Состав

лекарственного средства и расчетное предельное содержание ацетонитрила приведены в таблице:

Компонент	Количество	Содержание	Суточное
	в составе, г	ацетонитрила,	воздействие, мг
		ppm
Лекарственная субстанция	0,3	800	0,24
Вспомогательное вещество 1	0,9	400	0,36
Вспомогательное вещество 2	3,8	800	3,04
Лекарственное средство	5,0	728	3,64

Концентрация ацетонитрила во вспомогательном веществе 1 удовлетворяет предельному значению, установленному с использованием Подхода 1, но его

концентрация в лекарственной субстанции, вспомогательном веществе 2 и лекарственном средстве не удовлетворяет. Тем не менее, содержание ацетонитрила в готовом лекарственном средстве, установленное с использованием Подхода 2, не превышает предела 4,1 мг/сутки и, следовательно, соответствует

рекомендациям данного руководства.

Рассмотрим другой пример для ацетонитрила в качестве остаточного

растворителя. Максимальная потребляемая масса лекарственного средства в сутки

– 5,0 г, и лекарственное средство содержит два вспомогательных вещества. Состав

лекарственного средства и расчетное максимальное содержание ацетонитрила приведены в следующей таблице:

Компонент	Количество в	Содержание	Суточное
	составе, г	ацетонитрила,	воздействие,
		ppm	мг
Лекарственная субстанция	0,3	800	0,24
Вспомогательное вещество 1	0,9	2000	1,80
Вспомогательное вещество 2	3,8	800	3,04
Лекарственное средство	5,0	1016	5,08

В данном случае, концентрация ацетонитрила в лекарственном средстве не удовлетворяет предельному значению ни с использованием Подхода 1 ни Подхода 2. Производитель может провести испытания лекарственного средства, чтобы определить, снижает ли процесс производства содержание ацетонитрила. Если же

содержание ацетонитрила не уменьшается в процессе производства до допустимого

предела, производитель должен предпринять другие шаги для уменьшения

концентрации ацетонитрила в лекарственном средстве. Если все предпринятые меры не приведут к уменьшению содержания остаточного растворителя, в

исключительных случаях производитель может подготовить резюме о предпринятых усилиях, направленных на уменьшение содержания растворителя до норм данного руководства, и провести анализ выгоды риска, чтобы получить разрешение на

использование препарата, содержащего более высокий уровень остаточного растворителя.

5.4.3.4. АНАЛИТИЧЕСКИЕ МЕТОДИКИ

Остаточные растворители, как правило, определяются с использованием хроматографических методов, в частности газовой хроматографии. Для

определения содержания остаточных растворителей могут использоваться любые подходящие методики, описанные в Фармакопеях. Иначе говоря, производители

должны быть свободны в выборе наиболее подходящей валидированной аналитической методики для конкретного применения. Если присутствуют только

растворители Класса 3, могут быть использованы неспецифические методы

контроля, такие как, например, потеря в массе при высушивании.

Валидация (проверка правильности) методов контроля остаточных

растворителей должна соответствовать руководствам ICH: «Валидация аналитических методик» и «Валидация аналитических методик ГФ РБ».

5.4.3.5. ИНФОРМАЦИЯ О СОДЕРЖАНИИ ОСТАТОЧНЫХ РАСТВОРИТЕЛЕЙ

Производителям лекарственных средств необходима надежная информация о содержании остаточных растворителей во вспомогательных веществах или лекарственных субстанциях. Информация о содержании остаточных растворителей,

которая может передаваться производителям лекарственных средств поставщиками субстанций или вспомогательных веществ может быть представлена в следующих

вариантах:

1. Вероятно присутствуют остаточные растворители только класса 3. Тест "Потеря в массе при высушивании" - менее 0,5 %;

2.Вероятно присутствуют остаточные растворители только класса 2; содержание каждого из них не превышает предельной концентрации в ррm, указанной в таблице 2; указывают наименование каждого из них.

3.Вероятно присутствуют остаточные растворители класса 2 и 3, содержание каждого из растворителей класса 2 не превышает предельной концентрации в ррm, указанной в таблице 2; а содержание растворителей класса 3 - менее 0,5 %.

Если существует вероятность присутствия растворителей класса 1, то каждый из них должен быть идентифицирован и определен количественно.

«Вероятно присутствуют» - относится к растворителям, используемым на заключительном этапе производства и тем, которые используются на ранних

стадиях производства и полностью не удаляются утвержденным (валидированным)

процессом.

Если присутствуют остаточные растворители класса 2 выше предельной концентрации по Методу 1, и остаточные растворители класса 3 превышают 0,5 %, то каждый из них должен быть идентифицирован и определен количественно.

5.4.4. ПРЕДЕЛЬНЫЕ СОДЕРЖАНИЯ ОСТАТОЧНЫХ РАСТВОРИТЕЛЕЙ

5.4.4.1. РАСТВОРИТЕЛИ, ИСПОЛЬЗОВАНИЕ КОТОРЫХ НУЖНО ИЗБЕГАТЬ

Растворители Класса 1 не должны использоваться в производстве

фармацевтических субстанций, вспомогательных веществ и лекарственных средств

из-за их высокой токсичности и вредного воздействия на окружающую среду. Однако, если их использование неизбежно для производства лекарственного средства, которое имеет сильно выраженный терапевтический эффект, их количества должны быть ограничены в соответствии с Табл.1, если иное не обосновано. 1,1,1-тирхлорэтан включен в Табл. 1, потому что он опасен для

окружающей среды. Установленный предел в 1500 ppm основан на обзоре данных о безопасности.

Таблица 1

Растворители Класса 1 в лекарственных средствах (растворители,

применения которых нужно избегать).

Растворитель	Концентрационный	Влияние
	предел (ppm)
Бензол	2	канцероген
Четыреххлористый углерод	4	токсичен и опасен для
		окружающей среды
1,2-дихлорэтан	5	токсичен
1,1-дихлорэтен	8	токсичен
1,1,1-трихлорэтан	1500	опасен	для
		окружающей среды

5.4.4.2. РАСТВОРИТЕЛИ, ИСПОЛЬЗОВАНИЕ КОТОРЫХ НУЖНО ОГРАНИЧИВАТЬ

Содержание растворителей, приведенных в Табл. 2, должно быть ограничено

в лекарственных средствах в связи с их токсичностью. Данные ДСД даны с точностью до 0,1 мг/сутки, а концентрации - с точностью до 10 ppm. Установленные значения не отражают необходимую аналитическую точность определения.

Точность должна быть определена как часть валидации (проверки правильности)

методики.

		Таблица 2
Растворители класса 2 в лекарственных средствах
Растворитель	ДСД (мг/день)	Концентрационный
		предел (ррm)
2-метоксиэтанол	0,5	50
метилбутилкетон	0,5	50
нитрометан	0,5	50
хлороформ	0,6	60
1,1,2- трихлорэтен	0,8	80
диметоксиэтан	1,0	100
тетралин	1,0	100
2-этоксиэтанол	1,6	160
сульфолан	1,6	160
пиридин	2,0	200
формамид	2,2	220
гексан	2,9	290
хлорбензол	3,6	360
1,4-диоксан	3,8	380
ацетонитрил	4,1	410
дихлорметан	6,0	600
этиленгликоль	6,2	620
N,N-диметилформамид	8,8	880
толуол	8,9	890
N,N-диметилацетамид	10,9	1090
метилциклогексан	11,8	1180
1,2-дихлорэтен	18,7	1870
ксилол	21,7	2170

метанол	30,0	3000
циклогексан	38,8	3880
N- метилпирролидон	48,4	4840

5.4. 4.3.МАЛОТОКСИЧНЫЕ РАСТВОРИТЕЛИ

Растворители Класса 3 (представлены в Табл.3) могут можно отнести к менее

токсичным и обладающим меньшим риском для здоровья человека. Класс 3 не включает растворители, известные как опасные для здоровья человека в

концентрациях, которые обычно допускаются в лекарственных средствах. Однако, для многих растворителей Класса 3 не проводилось долгосрочное изучение токсичности или канцерогенности. Доступные данные указывают на то, что они

менее токсичны в острых или краткосрочных испытаниях и дают отрицательный результат в испытаниях на генотоксичность (не проявляют генотоксичность).

Считается, что содержание этих остаточных растворителей равное 50 мг/сутки или меньше (соответствует 5000 ppm или 0,5% по Методу 1) приемлемы без обоснования. Более высокие значения также могут быть приемлемы, при условии,

что они определяются возможностями производства, которое отвечает требованиям надлежащей производственной практики (НПП).

Таблица 3

Растворители Класса 3, которые должны быть ограничены требованиями НПП или другими требованиями к качеству.

Анизол	Метилизобутилкетон
Ацетон	2-метил-1-пропанол
1-бутанол	Муравьиная кислота
2-бутанол	Пентан
Бутилацетат	1-пентанол
Трет-бутилметиловый эфир	1-пропанол
Гептан	2-пропанол
Диметилсульфоксид	Пропилацетат
Изобутилацетат	Тетрагидрофуран
Изопропилацетат	Уксусная кислота
Кумол	Этанол
Метилацетат	Этилацетат
3-метил-1-бутанол	Этиловый эфир
Метилэтилкетон	Этилформиат

5.4.4.4. РАСТВОРИТЕЛИ, ДЛЯ КОТОРЫХ ОТСУТСТВУЮТ НЕОБХОДИМЫЕ

ДАННЫЕ О ТОКСИЧНОСТИ

Растворители, представленные в Табл. 4 могут также представлять интерес для производителей вспомогательных веществ, лекарственных субстанций или

лекарственных средств. Однако, для них отсутствуют обоснованные данные о

токсичности. Производители должны сами обосновывать остаточные содержания этих растворителей в лекарственных средствах.

Таблица 4

Растворители, для которых отсутствуют обоснованные данные о токсичности

1,1-диэтоксипропан	Метилизопропилкетон
1,1-диметоксиметан	Метилтетрагидрофуран
2,2-диметоксипропан	Петролейный эфир
Изооктан	Трихлоруксусная кислота
Изопропиловый эфир	Трифторуксусная кислота

ТЕРМИНЫ:

Генотоксичные канцерогены - канцерогены, которые вызывают появление злокачественныз опухолей, воздействуя на гены или хромосомы.

Минимальный уровень, с которого наблюдается эффект (МУНЭ) -

минимальная доза (вещества) в испытании или серии испытаний, которая вызывает

биологически существенное увеличение в частоте или серьезности любых эффектов

у людей или животных.

Коэффициент корреляции- коэффициент, определенный в соответствии с

обоснованным заключением токсиколога и основанный на экстраполяции на чекловека данных по безопасности, полученных при испытаниях на животных.

Нейротоксичность - способность вещества оказывать неблагоприятное воздействие на нервную систему.

Уровень, при котором не наблюдается эффект (УННЭ) - максимальная доза

вещества, при которой нет биологически существенных увеличений в частоте или серьезности любых эффектов у людей или животных.

ДСД - разрешенная (допустимая) суточная доза - максимально приемлемое суточное потребление остаточного растворителя в лекарственном средстве.

Обратимая токсичность - возникновение вредных эффектов, которые вызваны данным веществом и исчезают после прекращения действия вещества.

Предполагаемый канцероген человека - вещество, для которого нет

эпидемиологической очевидности канцерогенеза, но есть положительные данные по генотоксичности и очевидность канцерогенеза у грызунов.

Тератогенность - возникновение структурных уродств в развивающемся

зародыше, когда вещество принимается в период беременности.

Приложение 1. Список растворителей, включенных в руководящие указания

Растворитель	Другое название				Структура		Класс
Анизол	Метоксибензол,				O		Класс 3
	метилфениловый эфир
						CH3
Ацетон	Диметилкетон,		СН3СОСН3				Класс 3
	2-пропанон
Ацетонитрил3			СН3СN				Класс 2
Бензол4			С6Н6				Класс 1
1-бутанол	Н-бутиловый спирт,		СН3(СН2)3ОН				Класс 3
	пропилкарбинол
2-бутанол	Втор-бутиловый спирт,		СН3СН2СН(ОН)СН3				Класс 3
	метилэтилкарбинол
Бутилацетат	Бутиловый	эфир	СН3СОО(СН2)3СН3				Класс 3
	уксусной кислоты
трет-	2-метокси-2метилпропан		(СН3)3СОСН3				Класс 3

бутилметиловый

эфир

Гептан

Н-гептан

СН3(СН2)5СН3

Класс 3

Гексан29

Н-гексан

СН3(СН2)4СН3

Класс 2

N,N-

Диметиламид

уксусной

СН3СОN(CH3)2

Класс 2

диметилацетамид

кислоты,

ДМА

Диметилсульфоксид

Метилсульфинилметан,

(СН3)2SO

Класс 3

Метилсульфоксид,

ДМСО

N,N-

Диметиламид

уксусной

НСОN(СН3)2

Класс 2

диметилформамид

кислоты,

ДМФ

1,2- диметоксиэтан64

Диметиловый

эфир

H3COCH2CH2OCH3

Класс 2

этиленгликоля,

диметилцеллозольв

1,4-диоксан23

Диэтилендиоксид,

O

Класс 2

p-диоксан

O

Дихлорметан17

Метиленхлорид

СН2Сl2

Класс 2

1,2- дихлорэтан14

Этилендихлорид

СH2ClСH2Сl

Класс 1

1,1-дихлорэтен15

1,1-дихлорэтилен

H2C=CCl2

Класс 1

1,2-дихлорэтен16а

1,2-дихлорэтилен

СlHC=CHCl

Класс 2

Изобутилацетат

Изобутиловый

эфир

СН3СООСН2СН(СН3)2

Класс 3

уксусной кислоты

Изопропилацетат

Изопропиловый

эфир

СН3СООСН(СН3)2

Класс 3

уксусной кислоты

Ксилол*54

Диметилбензол

(СН3)2С6Н4

Класс 2

Кумол

Изопропилбензол,

СН(СН 3)2

Класс 3

1-метилэтилбензол

Метанол34

Метиловый спирт

СН3ОН

Класс 2

Метилацетат

Метиловый

эфир

СН3СООСН3

Класс 3

уксусной кислоты

3-метил-1- бутанол

Изоамиловый спирт,

(СН3)2СНСН2СН2ОН

Класс 3

изопентанол

Метилбутилкетон30

2-гексанон

СН3(СН2)3СОСН3

Класс 2

Метилизобутил-

4-метил-2-пентанон

СН3СОСН2СН(СН3)2

Класс 3

кетон

MИБK

N- метилпирролидон

1-метил-2-пирролидон

H3C

Класс 2

N

O

2-метил-1-пропанол

Изобутиловый спирт

(СН3)2СНСН2ОН

Класс 3

Метилциклогексан62

Циклогексилметан

CH3

Класс 2

Метилэтилкетон

2-бутанол,

СН3СН2СОСН3

Класс 3

МЭК

2-метоксиэтанол

Метилцеллозольв

СН3ОСH2CH2OH

Класс 2

Муравьиная кислота

НСООН

Класс 3

Нитрометан63

СН3NO2

Класс 2

Пентан

Н-пентан

СН3(СН2)3СН3

Класс 3

1-пентанол

Амиловый спирт

СН3(СН2)3СН2ОН

Класс 3

Пиридин49						N					Класс 2
1-пропанол	Пропиловый спирт		СН3СН2СН2ОН								Класс 3
2-пропанол	Изопропиловый спирт		(СН3)2СНОН								Класс 3
Пропилацетат	Пропиловый	эфир	СН3СООСН2СН2СН3								Класс 3
	уксусной кислоты
Сульфолан	Тетрагидротиофен-1,1-										Класс 2
	диоксид					S
				O O
Тетрагидрофуран	Тетраметиленоксид										Класс 3
						O
Тетралин61	1,2,3,4-										Класс 2
	тетрагидронафталин
Толуол51	Метилбензол								CH3		Класс 2
1,1,1-трихлорэтан52	Метилхлороформ		CH3CCl3								Класс 1
1,1,2- трихлорэтен53	Трихлорэтен		HСlC=CCl2								Класс 2
Уксусная кислота	Этановая кислота		СН3СООН								Класс 3
Формамид	Метанамид		НСОNH2								Класс 2
Хлорбензол58						Cl					Класс 2
Хлороформ11	Трихлорметан		СНСl3								Класс 2
Циклогексан13	Гексаметилен										Класс 2
Четыреххлористый	Тетрахлорметан		CCl4								Класс 1
углерод10
Этанол	Этиловый спирт		СН3СН2ОН								Класс 3
Этилацетат	Этиловый эфир уксусной		СН3СООСН2СН3								Класс 3
	кислоты
Этиленгликоль	1,2-дигидроксиэтан,		НОСН2СН2ОН								Класс 2
	1,2-этандиол
Этиловый эфир	Диэтиловый эфир,		СН3СН2ОСН2СН3								Класс 3
	этоксиэтан,
	1,1,-оксибисэтан,
	серный эфир
Этилформиат	Этиловый	эфир	НСООСН2СН3								Класс 3
	муравьиной кислоты
2-этоксиэтанол	Целлозоль		СН3СН2ОСН2СН2ОН								Класс 2

*- обычно 60% м-ксилола, 14% п-ксилола, 9% o-ксилола с 17% этилбензола.

Примечание: числовые индексы растворителей (цифры вверху)

соответствуют номерам пиков на типичных хроматограммах остаточных

растворителей (рис.2.4.24.-1, рис.2.4.24.-2, рис.2.4.24.-3, рис.2.4.24.-4) в

разделе 2.4.24.

ПРИЛОЖЕНИЕ 2. ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ДАННЫЕ

А 2.1. ВЛИЯНИЕ ОРГАНИЧЕСКИХ ЛЕТУЧИХ РАСТВОРИТЕЛЕЙ НА ОКРУЖАЮЩУЮ

СРЕДУ

Некоторые из остаточных растворителей, часто используемых в фармацевтическом производстве, внесены в перечень токсичных химических соединений в монографиях «Критерии здоровья окружающей среды» (ЕНС) и «Объединенная система информации риска» (IRIS). Цели таких организаций, как

Международная программа по химической безопасности (IPSC), Управление по охране окружающей среды США (USEPA), Управление лекарственных средств и

пищевых продуктов (USFDA) включают определение предельного содержания химических веществ. Основная их цель - защита человеческого здоровья и

окружающей среды от возможного негативного влияния химических соединений в результате длительного воздействия. Методы, используемые для оценки

максимальных, безопасных пределов воздействия, обычно основываются на долгосрочных исследованиях. Когда данные долгосрочных испытаний недоступны,

могут быть использованы данные краткосрочных испытаний с модификацией подхода, например, использование более высоких коэффициентов корреляции.

Подход, описанный в настоящей статье, относится прежде всего к

долгосрочным воздействиям или воздействиям на продолжительность жизни популяции окружающей среды, в частности, воздуха,продовольствия, питьевой воды

и др.

А 2.2. ОСТАТОЧНЫЕ РАСТВОРИТЕЛИ В ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВАХ

Пределы воздействия в этой статье установлены в соответствии с методологией и данными токсичности, приведенными в монографиях ECH и IRIS. Однако, при установлении пределов воздействия должны быть приняты некоторые

допущения относительно остаточных растворителей, которые используются в

процессе синтеза и изготовления лекарственных средств, а именно:

1)Пациенты используют лекарственные средства для лечения болезней или

для профилактики с целью избежать инфекции или болезни.

2)Предположение о воздействии на продолжительность жизни пациента не обязательно для большинства лекарственных средств, но может рассматриваться как рабочая гипотеза, чтобы уменьшить риск для здоровья человека.

3)Остаточные растворители - неизбежные компоненты фармацевтического производства и зачастую являются составной частью лекарственных средств.

4)Остаточные растворители не должны превышать рекомендуемые концентрации, кроме исключительных обстоятельств.

5)Данные о токсикологических испытаниях, которые используются для определения приемлемых концентраций остаточных растворителей, должны быть

зафиксированы с использованием соответствующих протоколов, описанных, например, в документах OECD, EPA и FDA Red Book.

ПРИЛОЖЕНИЕ 3. МЕТОДЫ УСТАНОВЛЕНИЯ ДОПУСТИМОЙ СУТОЧНОЙ ДОЗЫ

Для оценки риска канцерогенных растворителей Класса 1 используют метод Гейлора-Коделя (Gaylor, D.W. and Kodell, R.l.: Linear Interpolation algorithm for low dose assessment of toxic substance. J. Environ. Pathology, 4, 305, 1980). Для

установления ДСД экстраполяцию с использованием математических моделей следует применять только в тех случаях, когда есть достоверные данные о

канцерогенности. ДСД для растворителей Класса 1 также может определяться с

использованием высокого значения коэффициета корреляции (например, от 10000 до 100000) для уровня, при котором эффект не наблюдается. Обнаружение и

количественное определение этих растворителей следует проводить валидированными аналитическими методиками.

Предельные содержания для растворителей Класса 2 в этом руководстве

были установлены путем вычисления значений ДСД согласно методикам определения предельного содержания растворителей в лекарственных средствах (Pharmacopeial Forum, ноябрь-декабрь 1989г.) и методам, принятым IPCS для оценки

риска химических веществ в отношении здоровья человека (Environmental Health Criteria 170, ВОЗ, 1994). Эти методы подобны тем, которые используют USEPA

(IRIS), USFDA (Красная книга) и др. Метод описан ниже, чтобы пояснить происхождение значений ДСД. Чтобы использовать значения ДСД, приведенные в

таблице Раздела 4 этого документа, нет необходимости производить эти вычисления.

При экспериметах на животных значения ДСД рассчитывают исходя из уровня, при котором эффект не наблюдается (УННЭ) или уровня, при котором наблюдается самый низкий эффект (МУНЭ) по формуле:

ДСД = УННЭ × Масса тела ,

F1 × F2 × F3 × F4 × F5

Значение ДСД преимущественно получают на основании УННЭ. Если

значения УННЭ неизвестны, могут быть использованы значения МУНЭ.

Коэффициенты корреляции, предложенные здесь для экстраполяции на человека данных, полученных на животных, это те же «коэффициенты неопределенности», которые использовались в монографии «Критерии здоровья окружающей среды»

(Environmental Health Criteria 170, ВОЗ, Женева, 1994) и «коэффициенты корреляции» или «коэффициенты безопасности» - в «Pharmacopeial Forum”. Во всех расчетах принимается предположение о 100% системном воздействии независимо

от способа применения лекарств.

Коэффициенты корреляции:

F1 – коэффициент корреляции для расчета экстраполяции между видами

F1 = 5 при экстраполяции на человека данных, полученных при исследованиях

на крысах

F1 = 12 при экстраполяции на человека данных, полученных при

исследованиях на мышах

F1 = 2 при экстраполяции на человека данных, полученных при исследованиях

на собаках

F1 = 2,5 при экстраполяции на человека данных, полученных при

исследованиях на кроликах

F1 = 3 при экстраполяции на человека данных, полученных при исследованиях

на обезъянах

F1 = 10 при экстраполяции на человека данных, полученных при

исследованиях на других животных

F1 принимает во внимание отношение площади поверхности тела: к весу тела соответствующих видов животных и человека. Площадь поверхности рассчитывается следующим образом:

S = kM 0,67 ,