MedUniver.com-Акушерство і гінекологія. Том 2 Гінекологія Запорожан В.М., Цегельський М.Р., Рожковська Н.М. / Акушерство і гінекологія. Том 2 Гінекологія Запорожан В.М., Цегельський М.Р., Рожковська Н.М

Розділ 9. Пубертатний період

У разі гетеросексуального статевого розвитку, оцінюють рівень ДГЕАС, 17 гідрок сипрогестерону і тестостерону.

Найбільш важливим радіологічним тестом є оцінка кісткового віку (у кістках лівого зап’ястка) для оцінки зрілості скелета. Кістковий вік при всіх формах передчасного пубертатного розвитку був збільшений, за винятком первинного гіпотиреоїдизму (за тримка кісткового віку).

З метою оцінки органів таза (функціональні кісти, пухлини яєчників) і черевної по рожнини використовують ультрасонографію; при підозрі на пухлини надниркових за лоз або ЦНС — комп’ютерну томографію (КТ) або магнітно резонансну томографію (МРТ), при підозрі на синдром Мак Куна — Олбрайта — рентгенографію кісток.

Затримка пубертатного розвитку

Затримка пубертатного розвитку — відсутність розвитку вторинних статевих ознак до 14 років або відсутність менархе до 16 років. Відсутність менархе до 16 років має на

зву первинної аменореї.

Пацієнток із затримкою статевого розвитку і первинною аменореєю класифікують за ознакою наявності або відсутності розвитку молочних залоз (ознака наявності продукції естрогенів), а також присутності або відсутності матки:

1.Матка є відсутньою у разі продукції мюллерівського інгібуючого фактора (анти мюллерівського гормону) тестикулярною тканиною. У цьому разі визначають каріотип і рівень тестостерону для диференційної діагностики агенезії матки і піхви (первинна аме норея за наявності вторинних статевих ознак при синдромі Майєра — Рокітанського — Кюстера — Гаузера) та природженої нечутливості до дії андрогенів (синдром тестику лярної фемінізації).

2.Якщо розвиток молочних залоз відсутній, оцінюють рівень ФСГ, що дозволяє ви явити яєчникову недостатність (високий ФСГ) або гіпоталамо гіпофізарну недостатність (низький ФСГ).

3.Випадки відсутності матки і відсутності розвитку молочних залоз є виключно рідкісними.

4.За наявності матки і наявності розвитку молочних залоз ведення пацієнток анало гічно такому при вторинній аменореї (рис. 9.3).

Найбільш частою причиною первинної аменореї і затримки статевого розвитку є дис генезія гонад (синдроми Тернера, Шерешевського — Тернера). На другому місці за час тотою є агенезія матки і піхви (первинна аменорея за наявності вторинних статевих оз нак при синдромі Майєра — Рокітанського — Кюстера — Гаузера), на третьому — нечут ливість до дії андрогенів (синдром тестикулярної фемінізації).

Менструальний цикл

Гіпоталамус, гіпофіз, яєчники і матка — це компоненти репродуктивної системи жінки, що беруть участь у встановленні та регуляції менструального циклу і функціонують за допомогою позитивних і негативних прямих і зворотних зв’язків (рис. 9.4). У плода генетичної жіночої статі на 20 му тижні розвитку яєчники містять 6–7 млн зародкових клітин, кількість яких зменшується до 2 млн на момент народження і до 300 000 перед початком пубертатного періоду.

Менструальний цикл у нормі триває 28 днів (коливання від 21 до 35 днів). Тільки 15 % жінок мають 28 денний менструальний цикл. Найбільш нерегулярним менструаль ний цикл є протягом 2 років після менархе і 3 років перед менопаузою (останньою мен струацією в житті жінки). Ановуляторні цикли в ці періоди становлять 6–35 %.

9 9

Акушерство і гінекологія. Том 2

1. Молочні залози відсутні/матка присутня

			ФСГ
	Високий				Низький/нормальний
(гіпергонадотропний гіпогонадизм)					(гіпогонадотропний гіпогонадизм)
			46XY
Каріотип						КТ або МРТ ЦНС
			Синдром Свайєра
46ХХ			45. Х/мозаїцизм		Пухлина є	Пухлини немає
1. Чиста дисгенезія гонад			1. Синдром Тернера		1. Пухлина	1. Синдром Кальмана
2. Дефіцит17 гідролази			2. Мозаїцизм Тернера:		гіпофіза	2. Дефіцит гонадотропінів
3. Делеція Х хромосоми			а) 45Х/46XX;		2. Пухлина	3. Конституційний:
4. Деструкція яєчників:			б) 45X/46XY		гіпотала	а) нервова анорексія;
					муса
а) радіація/хіміотерапія;						б) фізичні вправи;
					а) краніо
б) вірусна інфекція;						в) системні хвороби
					фарінгіома
в) аутоімунна (синдром						4. Дефект рецепторів
Шмідта);
						ГнРГ
г) галактоземія;
						5. Гістіоцитоз Х
д) міотонічна дистрофія/
						6. Гіпофізарна недостат
хвороба Кеннеді;
						ність
						7. Гіпотиреоїдизм
		2. Молочні залози присутні/матка відсутня
			Каріотип/рівень тестостерону
	Чоловічий					Жіночий

Синдром нечутливості до андрогенів (синдром тестикулярної фемінізації)

Рис. 9.3. Алгоритм обстеження і первинною аменореєю

Агенезія матки і піхви (синдром Майєра

— Рокітанського — Кюстера — Гаузера)

пацієнток із затримкою статевого розвитку

Менструальний цикл поділяється на дві 14 денні фази: І — фолікулярну і ІІ — лютеї нову, що характеризує зміни в яєчниках протягом циклу. Ці фази ще мають назву про ліферативної та секреторної, що відбиває синхронні зміни в ендометрії в цей самий пер іод часу (див. рис. 9.4). Ці циклічні зміни відбуваються в поверхневому, функціональ ному шарі ендометрія (як у його компактному, так і в спонгіозному шарі), тимчасом як базальний шар ендометрія є нечутливим до гормональних стимулів і залишається інтак тним протягом менструального циклу (регенеративна зона).

Протягом фолікулярної фази циклу, виділення ФСГ гіпофізом спричинює розвиток первинних яєчникових фолікулів. Яєчникові фолікули продукують естрогени, які, в свою чергу, стимулюють проліферацію ендометрія. Під дією ФСГ звичайно лише один із цих фолікулів (домінантний) досягає максимального розвитку — стадії зрілого (третинного, граафового) фолікула; інші припиняють розвиток на різних стадіях (первинні, вторинні фолікули). В середині менструального циклу, близько 14 го дня, у відповідь на досяг

100

Розділ 9. Пубертатний період

нення максимальної концентрації естрогенів, що синтезуються гранульозними клітинами фолікулів, має місце пік секреції ЛГ гіпофі зом (див. рис. 9.4). Цей пік ЛГ стимулює овуляцію — розрив стінки зрілого фолікула і звільнення яйцеклітини, яка майже відра зу потрапляє у просвіт ампулярної частини маткової труби.

Після овуляції розпочинається ІІ, лютеї нова фаза менструального циклу. Домінант ний фолікул, в якому відбулась овуляція, накопичує лютеїновий пігмент і розвиваєть ся у жовте тіло (corpus luteum). Жовте тіло поряд з секрецією естрогенів починає проду кувати прогестерон, що сприяє секреторним змінам ендометрія (децидуалізація, дециду альні реакції — накопичення глікогену, а та кож зростання васкуляризації) для забезпе чення імплантації заплідненої (фертилізова ної) яйцеклітини. Якщо запліднення не відбу вається, жовте тіло дегенерує, і рівень про гестерону (і естрогенів) знижується. При різкому зменшенні рівня прогестерону і ест рогенів у ендометрії розвивається ішемія і десквамація епітелію функціонального шару

— менструація (менструальна фаза).

Фолікулярна фаза

Відміна впливу дії естрогенів і прогесте рону в кінці лютеїнової фази попереднього менструального циклу призводить до посту пового зростання виділення ФСГ гіпофізом. У свою чергу, ФСГ стимулює ріст від 5 до 15 примордіальних фолікулів (ооцитів, роз виток яких зупинений у стадії диплотени у профазі першого мейотичного поділу, оточе них одним шаром гранульозних клітин), що означає початок І, фолікулярної, фази ново го менструального циклу. Розвиток примор діальних (первинних) фолікулів до стадії диплотени профази першого мейотичного поділу не залежить від дії гонадотропінів.

Із цих примордіальних фолікулів зазви чай лише 1 стає домінантним і дозріває до преантрального, вторинного фолікула (ооцит, оточений блискучою зоною з кілько ма шарами гранульозних і тека клітин). Роз виток преантральних фолікулів є гонадотро пінзалежним (рис. 9.5).

Селекція домінантного фолікула відбу

		18
	17
		19
	16	20	23
		21
		22
	13		24
			14
			15
			25
	10	11	12
6	7		26
5		8
			9
1	2	3	4

Рис. 9.4. Нормальний менструальний цикл: 1 — дні циклу; 2 — проліферативна фаза; 3 — фертильність (овуляторна фаза); 4 — секреторна фаза; 5 — 37,0 °С; 6 — Т, °С; 7 — естрадіол; 8 — прогестерон; 9 — розвиток ендометрія; 10 — фолікул; 11 — овуляція; 12 — жовте тіло; 13 — мМО/мл; 14 — ЛГ; 15

—ФСГ; 16 — верхня гіпофізарна артерія; 17

—психогенні впливи; 18 — кора головного мозку; 19 — нейросекреторні клітини гіпота ламуса; 20 — гіпоталамо гіпофізарні ворота; 21 — базофільні клітини; 22 — передня част ка гіпофіза; 23 — гіпоталамус і гіпофіз; 24 — гормони гіпофіза (ФСГ і ЛГ); 25 — розвиток фолікула в яєчнику; 26 — гормони яєчників (естрогени+прогестерон)

101

Акушерство і гінекологія. Том 2

1	2	6
		3
		5

4

а

б

в

Рис. 9.5. Розвиток примордіального фолікула:

а — примордіальний фолікул; б — преантральний фолікул; в — граафів фолі кул; 1 — первинний ооцит; 2 — гранульозні клітини; 3 — блискуча зона (zona pellucida), 4 — внутрішня тека оболонка фолікула (theca internus); 5 — зовнішня тека оболонка (theca externus); 6 — фолікулярна печера (antrum)

вається на 5–7 й день менструального циклу. Преантральний фолікул секретує естроге ни, накопичує фолікулярну рідину і дозріває до стадії овуляторного (третинного, граа фового) фолікула. ФСГ є відповідальним за індукцію синтезу ЛГ рецепторів і фермен ту ароматази, яка відповідає за конверсію андрогенів у естрогени у зростаючому фолі кулі. Естрогени діють синергічно з ФСГ і збільшують кількість ФСГ рецепторів і в гра нульозних клітинах фолікула, а також їх мітотичну активність.

Фолікул, що розвивається, досягає передовуляторної зрілості шляхом продукції ест рогенів, які посилюють його дозрівання, а також стимулюють утворення ФСГ і ЛГ ре цепторів аутокринним шляхом. Естрогени продукуються «двоклітинним», «двогонадо тропіновим шляхом». Клітини внутрішньої тека оболонки фолікула (тека клітини) у відповідь на стимуляцію ЛГ продукують андростендіон, а гранульозні клітини фолікула під дією ФСГ і за допомогою ферменту ароматази конвертують цей андростендіон в ест радіол. Синтез андрогенів, які також конвертуються в естрогени, стимулює ЛГ. Андроге ни сприяють атрезії недомінантних фолікулів. Андрогени у високих концентраціях підля гають 5α редукції у більш активні андрогени. Передчасне збільшення секреції ЛГ також зменшує мітотичну активність гранульозних клітин і сприяє дегенеративним змінам фо лікулів.

Підвищення рівня циркулюючих естрогенів за законом центрального негативного зво ротного зв’язку впливає на секрецію ФСГ гіпофізом. Це призводить до відміни гонадо тропінової підтримки інших фолікулів, що розвиваються. Домінантний фолікул є захи щеним від зменшення рівня ФСГ внаслідок збільшеної концентрації в ньому ФСГ ре цепторів (див. рис. 9.5). Крім того, зростання васкуляризації внутрішнього шару тека клітин також сприяє більшій чутливості домінантного фолікула до дії ФСГ. Пригнічую чи секрецію гонадотропінів за рахунок збільшення власної продукції естрогенів, домі нантний фолікул оптимізує свій власний розвиток шляхом припинення росту інших фо лікулів.

Овуляція

102

Розділ 9. Пубертатний період

1	2	3	7	10

8

9

4

56

		11
а	б	в

Рис. 9.6. Овуляція граафового фолікула: а — граафів фолікул; б — овуляція; в — жовте тіло:

1 — фолікулярна печера; 2 — внутрішня тека оболонка; 3 — гранульозні кліти ни; 4 — перше полярне тільце; 5 — ооцит у ІІ мейотичному діленні; 6 — яйценос ний горбок (cumulus oophorus); 7 — строма яєчника; 8 — зовнішня тека оболонка; 9 — кровоносні судини; 10 — лютеїнові клітини; 11 — фібрин

Наприкінці фолікулярної фази рівень естрогенів значно зростає і досягає критичного (пікового) значення (> 200 пг/мл), що спостерігається протягом близько 50 год, що є тригером для передньої частки гіпофіза щодо звільнення максимальної кількості ЛГ. Цей позитивний зворотний зв’язок між підвищенням рівня естрогенів і зростанням концент рації ЛГ посилюється низьким рівнем прогестерону. Овуляція виникає внаслідок інду кованого ЛГ розриву фолікула і звільнення зрілої яйцеклітини приблизно через 34– 36 год після початку підвищення рівня ЛГ або через 10–12 год після досягнення піка ЛГ (рис. 9.6). Пік ЛГ ініціює відновлення мейозу в ооциті, спричинює лютеїнізацію грану льозних клітин фолікула і стимулює синтез простагландинів і прогестерону, необхідний для розриву фолікула. Дегенеративні зміни у стінці фолікула можуть розвиватися вна слідок деструкції колагену, що спричинює як пасивне зменшення, так і розрив фолікула. Простагландини і лізосомальні ензими (протеази) спричинюють дегенеративні зміни у стінці фолікула.

Овуляція супроводжується завершенням першого мейотичного поділу з виділенням першого полярного тільця. Яйцеклітина звичайно потрапляє в маткову трубу і завдяки руху війок її епітелію просувається в матку. Цей процес звичайно триває від 3 до 4 днів. Якщо фертилізація яйцеклітини не відбувається протягом 24 год після овуляції, вона дегенерує.

Лютеїнова фаза

Після овуляції розпочинається лютеїнова фаза циклу. Клітини гранульози і внутріш ньої тека оболонки фолікула, що вистеляють його стінку, під дією ЛГ утворюють жовте тіло. Тривалість життя і стероїдогенна активність жовтого тіла залежать від тривалої то нічної ЛГ секреції, що приводить до збільшення секреції жовтим тілом прогестерону. Нормальна функція жовтого тіла потребує оптимального преовуляторного розвитку фо лікула (тобто адекватної ФСГ стимуляції) та постійної тонічної ЛГ підтримки.

Жовте тіло синтезує естрогени і в значній кількості прогестерон, що спричинює по дальший розвиток залоз та секреторні зміни в ендометрії (васкуляризація, накопичення

103

Акушерство і гінекологія. Том 2

глікогену), що є підготовчими процесами для імплантації заплідненої яйцеклітини. Пік секреції прогестерону жовтим тілом має місце близько 8 го дня після піка ЛГ, що впли ває на дозрівання секреторного ендометрія та супресії росту фолікулів. Кожен день лю теїнової фази супроводжується певними мікроскопічними змінами залоз і строми ендо метрія. Імплантація звичайно відбувається на 22–23 й день менструального циклу, що збігається з максимальною інтрацелюлярною апокринною секреторною активністю клітин ендометрія.

Якщо відбувається фертилізація, трофобласт, що розвивається, починає синтезувати хоріонічний гонадотропін людини (ХГЛ) — глікопротеїн, подібний до ЛГ, який забезпе чує підтримку функції жовтого тіла (розвиток жовтого тіла вагітності), тобто стимулює секрецію ним естрогенів і прогестерону, необхідну для підтримки ендометрія до розвит ку плаценти і початку її гормонпродукуючої функції (8–10 тиж гестації). Недостатня функція жовтого тіла спричинює так званий дефект лютеїнової фази циклу (недостатність лютеїнової фази), що вважають однією з можливих причин переривання вагітності у ранній стадії.

Якщо фертилізація, а отже і спричинений нею синтез ХГЛ не відбуваються, жовте тіло дегенерує (жовте тіло менструації), рівні прогестерону і естрогенів знижуються, гор мональної підтримки ендометрія не відбувається, в ньому розвиваються ішемічні зміни і виникає менструація — відторгнення функціонального шару ендометрія.

Менструація

Ендометрій (його функціональний шар) підлягає циклічним змінам протягом менст руального циклу. Протягом фолікулярної фази яєчникового циклу в ендометрії має місце проліферативна фаза — зростання залоз і строми у відповідь на естрогенну стимуляцію. Протягом лютеїнової фази яєчникового циклу ендометрій вступає в секреторну фазу, протягом якої відбувається його дозрівання і підготовка до імплантації заплідненої яй цеклітини. Якщо запліднення не відбувається, жовте тіло дегенерує приблизно через 14 днів, що призводить до падіння рівнів циркулюючих естрогенів і прогестерону. Відміна дії прогестерону, а також зменшення рівня естрогенів сприяють ішемічним змінам і відторгненню функціонального шару ендометрія — розпочинається менструація (менст& руальна фаза). У механізмі початку менструації значна роль належить простагландинам, які спричинюють констрикцію спіральних артеріол і стимулюють скорочення міометрія.

Цим часом рівень ФСГ у відповідь на зниження рівня естрогенів і прогестерону (відміну негативного зворотного зв’язку) починає поступово зростати, що дає початок фолікулярній фазі нового менструального циклу.

Менопауза і постменопауза

Менопауза — остаточне припинення менструацій внаслідок втрати яєчникової фолі кулярної активності. Природна менопауза визначається як 12 місячний період аменореї без інших патологічних причин. Середній вік менопаузи становить у розвинутих краї нах 51,4 року (50–51 рік). Менопауза до 40 років одержала назву передчасної менопаузи,

або передчасної яєчникової недостатності.

Перименопауза — період безпосередньо перед менопаузою і протягом 1 року після менопаузи. Середній вік початку перименопаузи дорівнює 47,5 року і триває протягом 4 років.

Клімактерій — фаза у періоді старіння жінки, яка означає перехід від репродуктив ного стану у нерепродуктивний стан. Цей період часу включає зменшення фертильності,

104

Розділ 9. Пубертатний період

що передує перименопаузі та зберігається після менопаузи. На цей час майже всі ооцити вже зазнали атрезії, хоча деякі з них можуть залишитися, що було підтверджено даними гістологічного дослідження.

Менопауза є основною стадією протягом клімактерію. Протягом цього періоду відбу ваються різні фізіологічні та гормональні зміни, включаючи зменшення рівня естрогенів, збільшення секреції ФСГ, що супроводжується такими симптомами, як «гарячі припли ви».

Етіологія і патогенез. Менопауза звичайно відбувається після періоду нерегулярних менструальних циклів, що свідчить про зменшення кількості ооцитів, здатних відповіда ти на дію ФСГ і ЛГ (рис. 9.7). Ановуляція стає більш частою, і поступово, внаслідок втрати функціонуючих яєчникових фолікулів, настає менопауза. Зменшення рівня інгібіну, який продукується гранульозними клітинами, призводить до зростання продукції ФСГ гіпо фізом, що, в свою чергу, прискорює фолікулярну фазу менструального циклу. Під час менструації має місце високий базальний рівень естрадіолу, що нерідко асоціюється з фолікулярними кістами яєчника. Якщо гранульозні клітини поступово втрачають здатність виробляти естрадіол, рівень ФСГ зростає внаслідок зменшення негативного зво ротного зв’язку при зниженні секреції естрогенів яєчниками. Рівень ЛГ також зростає, але в меншій мірі.

Після менопаузи рівень андрогенів зменшується на 50 %, але більш виражене змен шення рівня естрадіолу супроводжується високим андроген/естрогенним співвідношен ням, що призводить до розвитку гірсутизму й алопеції у деяких жінок. Основним естро геном жінки після менопаузи є естрон, який утворюється шляхом ароматизації андро стендіону в жировій тканині.

Передчасна менопауза часто є наслідком яєчникової недостатності (виснаження яєч

6			11
	7
	8
	9
5
4
3	10	12	13	14
2
1

а

б

в

г

Рис. 9.7. Зміни в яєчниках і гіпоталамусі при менопаузі: а — «гарячі припли ви», безсоння, депресія; б — остеопороз; в — атеросклероз; г — урогенітальна атро фія; 1 — збільшення простагландинів; 2 — допаміну; 3 — норепінефрину; 4 — ФСГ, ЛГ; 5 — гіпофіз; 6 — гіпоталамус; 7 — зменшення інгібіну; 8 — естрадіолу; 9 — ФСГ, ЛГ; 10 — кістки; 11 — яєчник; 12 — кардіоваскулярна система; 13 — матка, піхва; 14 — молочні залози

105

Акушерство і гінекологія. Том 2

ників) і звичайно є ідіопатичною. Якщо вона виникає до 35 річного віку, може бути по казаним генетичне дослідження (каріотипування) для виключення мозаїцизму.

Хоча менопауза — це фізіологічний процес, є два важливих довготривалих наслідки зменшення рівня естрогенів. З кардіологічної точки зору, втрата або зменшення протек тивної дії естрогенів на ліпідний профіль (зростання рівня ліпопротеїдів високої щільності й зменшення ліпопротеїдів низької щільності), а також на судиний ендотелій (попере дження атерогенезу, збільшення вазодилатації, пригнічення адгезії тромбоцитів) призво дять до зростання ризику кардіоваскулярних захворювань. Крім того, після менопаузи збільшується резорбція кісткової маси (естрогени регулюють активність остеокластів). Прогресуюча втрата кісткової маси призводить до остеопенії, зрештою, остеопорозу, особ ливо у жінок білої раси з низькою масою тіла.

Клініка менопаузи. Основним симптомом менопаузи є нерегулярність менструальних циклів. Спочатку спостерігається скорочення циклів, що відбувається внаслідок змен шення як фолікулярної, так і лютеїнової фази. У подальшому збільшується частота ан овуляції, що призводить до стрибків, пропущення менструальних циклів, олігоменореї і, зрештою, аменореї. Паління сприяє більш ранньому віку менопаузи внаслідок гіпоестро генного ефекту.

Іншим предомінантним симптомом менопаузи є «гарячі припливи», які мають місце майже у 70 % жінок. «Гарячі припливи» — це раптове відчуття тепла, особливо у верхній частині тіла, обличчі, яке триває 1–5 хв. «Гарячі припливи» виникають внаслідок пору шення діяльності гіпоталамічних центрів терморегуляції під дією флуктуацій рівня сте роїдних і пептидних гормонів. Зростання рівня ЛГ асоціюється з «гарячими приплива ми», але не є їх причиною, справжня причина залишається невідомою. «Гарячі припли ви» можуть продовжуватися ще 5–7 років після менопаузи.

Зменшення рівня естрогенів і підвищення ФСГ і ЛГ можуть супроводжуватися ко ливаннями настрою, безсонням, депресією, пізніше — розвитком урогенітальної атрофії, атеросклерозу, остеопорозу. Симптомами урогенітальної атрофії можуть бути диспаре унія, свербіж вульви та нетримання сечі.

Діагностика. Діагноз менопаузи базується на даних анамнезу й об’єктивного дослі дження і підтверджується визначенням рівнів естрадіолу, ФСГ і ЛГ у крові. Пацієнтки віком 48–52 роки можуть скаржитися на збільшення інтервалів між менструаціями (олігоменорею), вазомоторні «припливи», збільшене потіння, порушення настрою, де пресію та дизурію. Ці симптоми звичайно зникають через 12 міс, хоча у деяких жінок вони можуть залишатися протягом кількох років.

При об’єктивному дослідженні має місце зменшення розмірів молочних залоз, зміна їх консистенції, ознаки вагінальної, уретральної та цервікальної атрофії, що є наслідком зменшення естрогенізації. У разі будь яких сумнівів визначають рівень ФСГ, ЛГ та ест радіолу у сироватці крові.

Лікування. З метою корекції нерегулярних менструальних циклів пацієнткам у пери менопаузі, які не палять і не мають гіпертензії та судинних розладів, призначають низь кодозовані оральні контрацептиви (з вмістом 20 мкг етинілестрадіолу — логест, мерсі лон, новінет та ін.). Іншим варіантом контролю за нерегулярними кровотечами є призна чення прогестинів (норетиндрон, медроксипрогестерон ацетат, утрожестан) у циклічно му режимі, що додатково зменшує ризик гіперплазії ендометрія. Відсутність «кровотеч відміни» на фоні лікування прогестинами свідчить про гіпоестрогенію і потребує при значення замісної гормональної терапії. Ще одним варіантом лікування є призначення прогестинів у постійному режимі, але це може призвести до виникнення «кровотеч про риву». Для ліквідації цих ускладнень може бути застосована комбінація естрогенів і гес тагенів.

106

Розділ 9. Пубертатний період

Замісна гормональна терапія

Мета замісної гормональної терапії (ЗГТ) — відновлення ендогенного дефіциту ест рогенів. На користь ЗГТ свідчить точка зору про те, що гіпогонадизм, який супроводжує менопаузу, є подібним до інших форм ендокринної недостатності і, отже, потребує ліку вання. Ефективність ЗГТ була підтверджена численними багатоцентровими досліджен нями, які продовжуються до цього часу. Доведено, що використання ЗГТ у 70–80 % випадків зменшує вазомоторні симптоми й урогенітальну атрофію, в 2–5 % випадків збільшує кісткову масу, що супроводжується зменшенням ризику переломів хребців і стегна на 20–25 %; зменшує ризик колоректального раку на 20 %; на 25 % — втрату зубів і, можливо, знижує ризик вікової дегенерації сітківки, хвороби Альцгеймера і Паркін сона.

Раніше вважали, що гормонозамісна терапія може мати також кардіопротективний ефект (зменшувати ризик кардіоваскулярних захворювань), але останні дані не підтвер джують це положення.

Вважають, що основними двома перевагами гормонозамісної терапії є такі:

1)запобігання втраті кісткової маси й остеопорозу (зменшення випадків перелому стегна та інших ускладнень остеопорозу у жінок після менопаузи);

2)зменшення вираженості патологічних симптомів, асоційованих із менопаузою (ре дукція вазомоторних припливів, змін настрою, профілактика урогенітальної, вагінальної атрофії, покращання стану шкіри і м’язового тонусу).

Відносними протипоказаннями до замісної естрогенної терапії є такі стани:

1)холестатична дисфункція печінки;

2)наявність естрогензалежних пухлин (молочної залози, яєчників, матки, шийки мат ки, піхви);

3)наявність в анамнезі тромбоемболічних захворювань;

4)недіагностовані піхвові кровотечі.

Для замісної естрогенної терапії використовують препарати 17β естрадіолу й етиніл естрадіолу. Естрогени для орального (системного) прийому включають такі препарати, як прогінова, овестин; для місцевого застосування у вигляді вагінальних супозиторіїв — овестин, у вигляді гелю — естрожель тощо.

Замісна терапія чистими естрогенами без додавання прогестинів може сприяти роз витку гіперплазії та раку ендометрія в 4–8 раз частіше, а також асоціюється зі зростан ням ризику холелітіазу і глибокого венозного тромбозу.

Для зменшення ризику безопірної естрогенної стимуляції естрогензалежних тканин пацієнткам зі збереженою маткою рекомендують призначення комбінованих естроген гестагенних препаратів, або сполучене застосування чистих естрогенів і гестагенів у різних комбінаціях і варіантах для замісної гормональної терапії. Варіантами комбінованих ес троген гестагенних препаратів для ЗГТ є «Клімен», «Клімонорм», «Клімадієн», «Цикло Прогінова», «Лівіал», «Фемостон» та ін.

Режим постійного призначення прогестерону (безперервний режим) асоціюється з більш частими епізодами кровотеч «прориву» внаслідок атрофічних змін ендометрія, але частіше призводить до аменореї. Циклічне призначення прогестерону супроводжуєть ся більш прогнозованими кровотечами «відміни», але не завжди призводить до розвит ку аменореї.

Прогестини, які використовуються у складі ЗГТ, включають медроксипрогестерон ацетат (МПА), норетиндрон і мікроіонізований прогестерон (утрожестан). Прогестерон звільнюючі внутрішньоматкові контрацептиви («Мірена») також можуть застосовува тися. Застосування МПА може ускладнюватися депресією у деяких жінок, тимчасом як утрожестан спричинює седацію. Але останні дослідження свідчать, що прогестини мо жуть зменшувати позитивний ефект естрогенів на ліпіди крові, а також у комбінації з

107

Акушерство і гінекологія. Том 2

естрогенами можуть збільшувати ризик раку молочної залози більше ніж чисті естроге ни.

Ідеальний препарат для ЗГТ повинен мати позитивний ефект на урогенітальну систе му, гіпоталамічний терморегуляторний центр, кардіоваскулярну систему, кістки, а та кож мати антиестрогенні властивості щодо впливу на ендометрій і молочну залозу (для запобігання розвитку естрогензалежних пухлин). Селективні модулятори естрогенових рецепторів (SERM) — новий клас препаратів, які мають різні естроген агоністичні й естроген антагоністичні властивості в різних тканинах, за що одержали назву «дизай нерів естрогенів». Ралоксифен, представник цієї групи препаратів, застосовується для лікування остеопорозу і має деякий кардіопротективний ефект. Ралоксифен не збільшує ризик гіперплазії та раку ендометрія і молочної залози, але, на жаль, не впливає на вазомоторні припливи та урогенітальну атрофію.

Вплив ЗГТ на молочну залозу. Останніми дослідженнями показано, що відносний ри зик розвитку раку молочної залози при використанні ЗГТ становить 1,26 після 6 років прийому ЗГТ.

Вплив ЗГТ на кардіоваскулярну систему остаточно не визначений. Естрогени сприя ють зменшенню рівня ліпопротеїдів низької щільності та загального холестеролу і підви щують рівень ліпопротеїдів високої щільності й тригліцеридів. Естрогени зменшують рівень Lp(a) ліпопротеїну, фібриногену, інгібітора активатора плазміногену типу 1; інгібу ють оксидацію ліпопротеїдів низької щільності, покращують функцію клітин ендотелію. В багатьох дослідженнях було показано зменшення випадків коронарної хвороби серця на 30–50 % при застосуванні естрогенів. Але недавніми дослідженнями було встановле но відсутність позитивного ефекту естрогенів на кардіоваскулярні захворювання і навіть збільшення ризику інфаркту міокарда протягом першого року застосування ЗГТ. Отже, вважають, що відносний ризик коронарних захворювань серця становить 1,29 після 5,2 року прийому ЗГТ.

Лікування остеопорозу розробляється протягом останніх років і включає призначен ня кальцію, вітаміну D, біофосфонатів, кальцитоніну, селективних модуляторів естроге нових рецепторів, а також виконання фізичних вправ. Для оцінки втрати кісткової маси здійснюють денситометрію кісткової тканини. Для зменшення ризику кардіоваскуляр них захворювань пропонують нормалізацію стилю життя й оптимальну дієту, які є клю човими факторами профілактики, а також контроль артеріального тиску для зменшення захворюваності й смертності.

Варіанти лікування		Таблиця 9.3
для зменшення патологічних симптомів менопаузи
Симптоми менопаузи		Лікувальні опції
Кардіоваскулярні зміни		Контроль АТ і ліпідів крові, відмова від паління,
		нормалізація маси тіла, регулярні фізичні вправи
Ризик остеопорозу		ЗГТ, кальцій, кальцитонін, біофосфонати, ралоксифен,
		силові фізичні вправи
Гарячі припливи		ЗГТ, клонідин, СІРС*, фітотерапія (настоянка піона),
		гомеопатичні препарати («Ременс», «Клімадинон»)
Вагінальна атрофія/сухість,		ЗГТ, вагінальні естрогени, любриканти, ізофлавоноїди
диспареунія
Порушення настрою		ЗГТ, СІРС, фітотерапія

Примітка. * СІРС — селективні інгібітори реабсорбції серотоніну.

108