Патофизиологические эффекты действия фов, связанные с накоплением ацетилхолина в синапсах и возбуждением холинорецепторов

Мускариноподобное действие	Никотиноподобное действие	Центральное действие
Глаза — миоз, спазм аккомодации, ухудшение зрения вдаль и в темноте	Мускулатура — слабость, фибрилляции мышц, скованность, затем общая слабость мышц и дыхательной мускулатуры	Головная боль, головокружение, страх, напряженность, возбуждение, бессонница
Легкие — бронхоспазм, одышка, удушье, бронхорея
Сердце — брадикардия Органы пищеварения — саливация, тошнота, рвота, гиперсекреция, спазмы, тенезмы, понос	Симпатические ганглии — тахикардия, повышение артериального давления, ишемия миокарда и головного мозга	Тремор мышц, атаксия
Повышенная потливость		Потеря сознания, тонико-клонические судороги
Сокращение матки и мочевого пузыря		Кома, угнетение дыхательного и сосудодвигательного центров

Теории неантихолинэстеразного действия ФОВ. Исследованиями ряда авторов (С. Н. Голиков, Р. С. Рыболовлев, В. Б. Прозоровский, Н. В. Саватеев и др.) убедительно доказано прямое воздействие ФОС на холинорецелторы, реакция с эстерофильным или анионным участком холинорецепторов. Предполагают, что «такие ганглионарные эффекты, как брадикардия и гипертензия..., связаны с действием ФОС на холинорецепторы симпатических и парасимпатических ганглиев» (В. Б. Прозоровский, Н. В. Саватеев, 1976). Мионевральный блок дыхательной мускулатуры при тяжелых поражениях ФОВ также, видимо, связан с прямым действием ФОС на Н-холинорецепторы мышц, может сниматься реактнваторами холинэстеразы без повышения активности фермента.

ФОВ и ФОС вызывают также угнетение ряда других ферментов например, некоторых эстераз крови и печени, алиэстеразы (β-эстеразы), липазы. Угнетение этих ферментов, возможно имеет значение в патогенезе отравления некоторыми ФОС.

В последние десятилетия большое признание получили теории действия циклических нуклеотидов — цАМФ и цГМФ, которые, по современным взглядам, считаются внутриклеточными мессенджерами (посредниками) действия нейромедиаторов и «универсальными регуляторами» ряда жизненных процессов (обзоры Б. Ф. Коровкина, М. Дж. Берридж и др.).

Циклоаденозинмонофосфат (цАМФ) является внутриклеточным мессенджером норадреналина (адреналина) образуется из АТФ путем отщепления двух молекул фосфата и циклизации под действием фермента аденилатциклазы (АЦ), может превращаться в АТФ ферментом фосфодиэстераза. Считают что при действии адреналина (норадреналина)

на адренорецептор активируется аденилатциклаза, образуется цАМФ, который активирует ряд ферментных систем (протеинкиназ и др.) приводит к высвобождению ионов кальция и обеспечивает адреномиметическое действие нейромедиаторов.

Циклогуанозинмонофосфат (цГМФ) является внутриклеточным мессенджером ацетилхолина, оказывает холиномиметическое действие, образуется из ГТФ (гуанозинтрифосфата) также путем отнятия двух молекул фосфата и циклизации под действием гуанозилатциклазы, может превращаться в ГТФ также ферментом фосфодиэстеразой. При действии

ацетилхолина на холинорецептор образуется цГМФ, открываются натриевые (кальциевые) каналы, проявляется холиномиметическое действие.

В работе Е. В. Гембицкого и Л. М. Печатникова показано, что при бронхиальной астме в ряде случаев наблюдается снижение активности холинэстеразы и повышение содержания цГМФ. При отравлении зоманом при почти полном ингибировании ацетилхолинэстеразы отмечается повышенное содержание цГМФ в головном мозге, что может стимулировать возникновение судорог (Sevaljevich, 1981, Lungy, 1983, и др.).

При введении этим животным клоназепана (транквилизатора) содержание цГМФ снижалось, что способствовало прекращению судорог.

Превращения ФОВ в организме. Метаболические превращения различных ФОС подробно разбираются в специальных руководствах и монографиях (Е. А. Лужников, Ю. С. Каган, Г. Могош, О. Брайн и др.). Основными видами превращений ФОВ (зарин, зоман, ви-экс) являются способность к неспецифической сорбции белками крови и ферментативный гидролиз. В крови животных и других тканях, главным образом в печени, обнаружены ферменты типа фосфатаз (условно называли — зариназы, зоманазы), под действием которых происходит гидролиз ФОВ с образованием практически нетоксичных веществ. Было отмечено, что гидролиз ФОВ у различных животных происходит с различной скоростью, и от этого в определенной степени зависит различная токсичность вещества. С другой стороны, токсичнотъ некоторых ФОС (инсектицидов) в организме усиливается в результате ферментативного окисления или перегруппировки атомов под действием микросомальных оксидаз печени и цитохрома Р-450 («летальный синтез»). Например, происходит окислительная десульфурация метафоса и тиофоса, при этом усиливается токсичность и антихолинэстеразное действие, так как связь

более поляризована, чем связь

Резюмируя все вышеизложенное, можно сделать вывод, что механизм действия ФОВ (ФОС) весьма сложен, в нем играют роль многие факторы: ингибирование ацетилхолинэстеразы и накопление ацетилхолина в синапсах (ведущий фактор) и связанное с этим мускарино- и никотиноподобное действие, прямое действие на холинорецепторы (главным образом на никотиночувствительные), процессы детоксикации, возможно, повышение содержания в головном мозге цГМФ.

Следует также отметить, что к ФОВ более чувствительны высокоорганизованные животные, например обезьяны, затем собаки. Кошки в 3—4 раза, крысы в 8 раз, мыши в 15 раз, лягушки в 400 раз менее чувствительны, чем собаки. Самки чувствительнее, чем самцы.

А

Б

Рис. 14 Миоз, вызванный действием ФОВ:

А — зрачок в норме, Б — миоз