Инсулинзависимый сахарный диабет- аутоиммунное заболевание

При этом типе Д происходит разрушение бета- клеток в рез-те аутоиммунных реакций.

Нарушение синтеза гликогена и жиров при дефиците Инсулина.

Для всех форм СД характерна сниженная толерантность к Гл,т.е. гиперглюкоземия после приема пищи или даже натощак.

Причины гиперглюкоземии:

- Потребление глюкозы мыщцами и жировой тканью ограничено,т.к. при отсутствии Инс на - поверхности миоцитов и адипоцитов нет ГЛЮ-4.

- в печени Гл не используется для запасания в форме гликогена и не используется для синтеза жиров. Ферменты гликолиза и ПВК-ДГ находятся в неактивной форме, заторможен переход Гл в ацетил-КоА, необходимый для синтеза ЖК.

- Активирован ГНГ за счет глюкагона и возможен синтез за счет АмК и глицерина.

Другими характерным признаком СД является повышенная концентрация в крови ЛПОНП, СЖК и главное кетоновых тел. Повышенное содержание ЖК в крови ведет к поглощению их печенью, где из них синтезируются ТГ ( в адипоцитах) , который далее в составе ЛПОНП секретируются в кровь. Другая часть ЖК вступает на путь бета- окисления в митохондриях печени, образуется СН₃-СО-SКоА, из которого даоее синтезируются кетоновые тела.

Коматозные состояния ( острые осложнения ) при СД как результат нарушения обмена глюкозы и жиров

При СД возможны три основных коматозных состояния: кетоацидотическая кома с абсолютной ИНС недостаточностью; гиперосмолярная кома с умеренной недостаточностьюИНС;лактатацидотическая кома с выраженной гипоксией, сепсисом, СС шоком . При инсулинотерапии может быть гипогликемическая кома, связанная с передозировкой ИНС.

Первые три состоянии возможны не только при СД, но и при действии многих др. факторов (токсических, инфекционных).

Три основные формы коматозных состояний никогда не встречаются в отдельности. Обычно проявляется какая-то из них, обычно гиперосмолярный синдром. В период комы С-пептид и иммунореактивный ИНС в крови не определяются, гипергликемия отмечается всегда (20-30 ммоль/л, иногда и более) Ацидоз при диабетической коме- это накопление органических кислот: кетоновых тел, лактата, пирувата, конц-я кетоновых тел- 2ммоль/л, что в 200 раз превышает норму. Она повышается как следствие повышенного синтеза кетоновых.тел в печени, но и является результатом олигурии и анурии, которые часто бывают при коме. рН крови снижается до 7.0 и ниже ( при норме 7.4)

Развивается дегидратация организма: дефицит воды может быть до 10% л от общей массы тела. Количество циркулирующей жидкости уменьшается на 25-30%, в результате чего снижается АД.

Отмечается кислородное и энергетическое голодание миокарда, уменьшение объема крови, что ведет к ССН. Возможны повышенная свертываемость крови, ИМ. Инфаркты паренхиматозных органов, Инсульт, Тромбозы.

Диабетическая кома развивается медленно, несколько дней, иногда нес. часов. Появляются тошнота, рвота, черты заостряются, глаза западают, сознание выключается, рефлексы отсутствуют, отмечается атония мышц. Запах ацетона.

Первое проявление болезни в 15-30% случаев сопровождается кетоацидозом и комой. Смертность от диб. комы остается высокой 1-30% Основной причиной смерти больных СД в настоящее время являются поздние осложнения.

Главная причина осложнений—гликозилирование белков.

Поздние осложнения СД связаны прежде всего с повреждением кровеносных сосудов ( диабетические ангиопатии). Основной механизм- это гликозилирование белков- неферментатив ная реакция Гл по группе –СОН аминокислотами –ЛИЗ, АРГ, . Вначале образуется альмидин нестабильный, переходящий в кетоамин (фруктозамин). Функции белка могут быть нарушены в результате изменения заряда белковой молекулы,ее конформации, блокады активного .центра. Гликозилирование-это медленная реакция в крови у здоровых людей. Но при СД она ускоряется. Например у больных диабетом в состоянии гипергликемии. Содержание Нb А1с в течение недели увеличивается в 2-3 раза. Степень гликозилирования разных белков неодинакова., она зависит от скорости обновления данного белка. В медленно обменивающихся белках накапливается больше модифицированных аминогрупп. Образуются разнообразные поздние продукты гликозилирования (ППГ). , коричневого цвета, некоторые обладают высокой реакционной активностью и способны дополнительно повреждать белки, образовывать поперечные сшивки между белками. К таким белкам относят белки соединительнотканных образований, межклеточный матрикс, базальные мембраны. ППГ- белки гидролизуются макрофагами или межклеточными протеолитич. системами с образованием ППГ- пептидов. Концентрация их в крови резко возрастает при почечной недостаточности, разного происхождения. В том числе и при диабетической нефропатии.. ППГ-пептиды фильтруются в почках, реабсобируются в проксимальных канальцах и катаболизируются лизосомами этих клеток.

ППГ проявляют многообразную биол. активность : повышают проницаемость эндотел клеток, соединяются с рецепторами макрофагов, эндотелиальных и мезангиальных клеток, активируют макрофаги к секреции цитокинов, подавляют образование NO и ингибируют расширение сосудов, усиливая окисление ЛПНП.

Диагностика и лечение СД.

Концентрация ГЛ больше 7. 2 ммоль/л указывает на СД. И нет необходимости проводить тест толерантности к глюкозе.

Наличие гликозилированного Нb. Обычно уровень НвА1с, -5% от всего содержания Нв. При СД его концентрация увеличивается в 2-3 раза.

Инс и С-пептид секретируются бета- клетками в эквимолярных количествах. В печени задерживается около 60% ИНс, поступающего с кровью воротной вены из поджелуд. железы. Поэтому отношение С-петид/ Инс в воротной вене и периф. кровообращении при н.ус. равно примерно—3/1. С-пептид удаляется обычно через почки его суточная секреция-45 мкг и пропорц. суточной секреции ИНС.

Альбуминурия.- ранний признак СД. В норме с мочой-выводится в среднем 8мг А. При выделении 30-300мг, микроальбуминурия. Причем через 10 лет после постановки диагноза увеличивается на 15-40% в год.

Перспективы лечения:

Трансплантация поджел. железы неудачна, т.к. идет отторжение, ( возможно применении иммунодепрессантов).но есть перспективы..( когда трансплантант заключен в полупроницаемую мембрану, пропускающую малые молекулы-- ИНС).

Трансплантация генетически реконструированных клеток

Создание клеток не вызывающих иммунного ответа, но способных секретировать ИНС пропорц. конц. ГЛ. в крови. ( метод генной инженерии).Исходным материалом являются –клетки самого пациента.- это позволяет снять проблему отторжения трансплантанта. Но при этом клетка, пригодная для трансплантации должна иметь ряд свойств:

1. содержать глюкозоизмерительный аппарат- ГЛЮТ-2 и глюкокиназу:

2. экспрессия высокоаффинных гексокиназ должна быть небольшой;

3. иметь эффетивный механизм экспрессии проинсулина и образования ИНС

4. иметь механизм регуляции секреции ИНС в ответ на изменения конц. ГЛ.

Пока неизвестны клетки с таким набором свойств, но ведутся работы по модификации гепатоцитов в ИНС продуц. клетки.