Онтогенез імунної системи

Кістковий мозок – закладається на 4-5 тижні внутрішньоутробного розвитку, починає функціонувати на 11-12 тижні, забезпечуючи: 1) постачання самопідтримуючої популяції поліпотентних стовбурових клітин для всіх ростків кровотворення (еритро-, моноцито-, лімфо- та гранулоцито-, тромбоцитоезу); 2) дозрівання В-клітин у В-лімфоцити, на яких експресовані поверхневі Ig певної специфічності (кістковий мозок є аналогом сумки Фабриціуса). Стовбурові клітини на 3-8 тижні ембріогенезу спочатку з’являются в печінці. Існує низка генетично детермінованих хвороб, які пов’язані з порушенням диференціації стовбурових клітин кісткового мозку, що приводить до відсутності в організмі клітин однієї чи кількох ліній гемоцитопоезу. Ці хвороби об’єднані під назвою важкий комбінований імунодефіцит.

Тимус – як центральний орган імунної системи, закладається і розвивається раніше інших (на 4-тижні внутрішньоутробного розвитку) і здійснює вирішальний вплив на становлення, структуру і функцію периферичних органів імунної системи.

Динаміка змін тимусу в ембріональному періоді:

• в ембріональному тимусі на 10 тиждень внутрішньоутробного розвитку розрізняють кіркову та мозкову речовини, в петлях сітки виявляються круглі вільні клітини;

• в ембріональному тимусі на 16 тиждень внутрішньоутробного розвитку починається потужна васкуляризація (в глибину тканини вростають вузькі тонкостінні судини, які утворюють сплетіння в мозковій речовині);

• в ембріональному тимусі на 20 тиждень внутрішньоутробного розвитку відзначається щільна інфільтрація лімфобластами, середніми та малими лімфоцитами;

• після 21 тижня внутрішньоутробного розвитку формується сітчаста основа тимусу та одночасно з’являються незрілі лімфоцити - тимоцити.

Динаміка змін тимусу в різних вікових періодах розвитку дитини:

• у новонародженого тимус добре розвинутий, чітко помітне розділення на кіркову ти мозкову речовину з переважанням коркової речовини;

• у віці 4-6 місяців зона кіркової речовини зменшується, а мозкової збільшується, в якій здійснюється дозрівання двох категорій Т-лімфоцитів: імунологічно незрілих - в кірковій речовині та імунологічно активних - у мозковій речовині; у мозковій речовині з віком стає більше тілець Гассаля;

• з 3-х річного віку в центральних відділах тілець Гассаля відзначається гіаліноз;

• ознаки вікової інволюції починаються в 10-річному віці: зменшення кількості лімфоцитів у залозі з редукцією кіркової речовини, зменшення числа тілець Гассаля, збільшення кількості жирових клітин, поява сполучної тканини.

Тимус є центральним органом імунної системи організму, який визначає її розвиток і функціонування, особливо активно в фазі ембріогенезу, в період антенатальному розвитку та в період новонародженості. Розміри тимусу, продукція тимічних гормонів максимальна в антенатальному періоді в момент народження, тоді як формування лімфовузлів та селезінки – в постнатальному періоді.

Аплазія та гіпоплазія тимусу характерні для природжених імунодефіцитів; часто супроводжуються ендокринопатіями. Тиміт - гостре запалення тимусу, часто супроводжує ГРВІ в дітей, зустрічається при автоімунних реакціях та хворобах й характеризується зниженою чи підвищеною активністю Т-цитотоксичних клітин. Тимомегалія (природжена та набута) - збільшення об’єму паренхіми тимусу, результат порушення функціонування нейро-імуно-ендокринної регуляторної системи організму. Природжена (первинна) тимомегалія - імунно-ендокринна недостатність з гіпофункцією тимуса та ендокринними порушеннями, гіпокортицизмом (зниження рівня АКТГ і глюкокортикостероїдів на тлі підвищеного рівня соматотропного і тиротропного гормонів) та генералізованою гіперплазією лімфоїдної тканини. У хворих виявляються напади апное, раптова задишка, ціаноз та набряк шкіри голови і шиї, набухання шийних вен. Характерним є розвитком резистентних до традиційної терапії інфекційних хвороб та можливою раптовою смертю хворого. Для сімейного анамнезу характерні часті автоімунні, алергічні, окологічні хвороби, ендокринопатії в батьків та родичі. Набута тимомегалія - часто розвивається при набутому гіпокортицизмі любого ґенезу (тиреотоксикоз, акромегалія тощо). Виявляються наступні зміни функціонування імунної системи: зниження числа CD3⁺-лімфоцитів, зменшення активності реакції бласттрансформації лімфоцитів (РБТЛ), зниження синтезу IgA та IgG. Слизова ШКК замість sIgA та IgG продукує IgM. Спостерігається затримка переключення синтезу IgM на синтез IgG тощо.

Всі периферичні органи імунної системи розташовуються на шляхах можливого потрапляння в організм чужорідних речовин, мікроорганізмів або на шляхах пересування їх по організму.

Лімфатичні вузли забезпечують бар’єрну захисну функцію, очищаючи лімфу. Відомі наступні етапи їх формування:

• закладка лімфатичних вузлів відбувається на 3-4 місяці внутрішньоутробного розвитку плода; спочатку утворюються шийні, підключичні, легеневі, ретроперитонеальні та пахові лімфатичні вузли;

• утворення капсули лімфатичних вузлів відбувається на 5-му місяці внутрішньоутробного розвитку;

• остаточне формування фолікулів, строми, синусів лімфовузлів продовжується вже в постнатальному періоді;

• в перші два роки життя бар’єрна роль лімфатичних вузлів досить незначна;

• у віці 4-8 років відбувається інтенсивний розвиток лімфоїдної тканини, в т.ч. лімфатичних вузлів;

• до 12 років закінчується формування лімфатичних вузлів.

Селезінка хоча й закладається на 5-6-му тижні ембріогенезу, однак досягає функціональної зрілості тільки через кілька років після народження. Селезінка захищає організм від інфекційних агентів, які потрапили в організм гематогенним шляхом.

Значення селезінки як периферичного органу імунної системи наступне:

• в білій пульпі селезінки відбувається синтез імуноглобулінів, проліферація лімфоцитів та плазматичних клітин; селезінка є резервуаром для В-лімфоцитів (до 70%), тому цей орган, в основному, відповідальний за формування гуморального імунітету;

• в червоній пульпі селезінки відбувається депонування тромбоцитів, еритроцитів, гранулоцитів; знаходяться фагоцитуючі клітини, які руйнують та утилізують чужорідні для організму речовини та власні пошкоджені клітини крові;

• клітини селезінки володіють імунологічною пам’ятю, мігруючи з селезінки в інші органи, лімфоцити можуть перетворюватися в специфічні антитілопродукуючі клітини;

• селезінка приймає участь у формуванні імунологічної толерантності організму.

Лімфоїдна система слизових оболонок

Лімфоїдна система слизових оболонок - це капсульована (мигдалики, пейєрові бляшки, аденоїди, апендикулярний відросток) та некапсульована лімфоїдна тканина, яка розміщена безпосередньо в слизовій оболонці та підслизовому шарі.

Мигдалики прилигового кільця починають закладатися з 9-14-го тижня внутрішньоутробного розвитку; спочатку формується піднебінний і прилиговий мигдалики. Язиковий та трубний мигдалики закладаються відповідно з 24-25-го та 28-32-го тижня. Мигдалики складаються з первинних і вторинних фолікул, які заповнені В-лімфоцитами.

Значення мигдаликів як периферичного органу імунної системи наступні:

1)тканина мигдаликів містить Т- і В-лімфоцити, макрофаги, які інтенсивно взаємодіють з антигенами і передають інформацію в центральні органи імунної системи;

2) у лакунах і криптах мигдаликів містяться імуноглобуліни різних класів, лізоцим, інтерферони, простагландини, які виконують місцеву захисну функцію;

3) мигдалики регулюють продукцію sIgА для забезпечення захисту слизової оболонки верхніх дихальних шляхів.

Лімфоїдні скупчення кишківника (солітарні лімфатичні фолікули, пейєрові бляшки, апендикс, плазмоцити слизової оболонки) закладаються на 9-15-му тижні вагітності і до 20-го тижня внутрішньоутробного розвитку. Перші скупчення лімфоїдної тканини в шлунково-кишковому каналі з’являються в апендиксі та тонкій кишці на 3-4-му місяці внутрішньоутробного розвитку. Пейєрові бляшки (групові лімфатичні фолікули) - розміщені в слизовій кишки та складаються з трьох відділів: 1) епітеліальний купол - епітелій, асоційований з фолікулом, який не містить кишкових ворсинок та М-клітини, які виконують функцію трансепітеліального транспортера, захоплюючи антигени шляхом ендоцитоза і фагоцитоза та презентуючи їх імунокомпетентним клітинам; 2) первинні і вторинні фолікули з центрами розмноження, де містяться В-лімфоцити, які синтезують, в основному, sIgA; 3) міжфолікулярна зона клітин, до складу якої входять переважно Т-лімфоцити. Дифузна лімфоїдна тканина слизових оболонок становить собою Lamina propria (це пластинка, яка містить В-лімфоцити, на яких експрнсовані IgA; велику кількість дендритних клітин, CD4-лімфоцитів і лаброцитів, які забезпечують локальний гомеостаз) і міжепітеліальні лімфоцити (в основному - це Т-лімфоцити). Значення лімфоїдних скупчень як периферичних органів імунітету: забезпечують синтез імуноглобулінів (більшою мірою sIgA); здійснюють місцевий імунний захист (комплемент, лізоцим, інтерферони); здійснюють захист від антигенного впливу фізико-хімічними та біологічними чинниками (муциновий шар на епітеліальних клітинах, шлунковий сік, пристінкове травлення, нормальна мікрофлора тощо).

У процесі розвитку людського організму особливе значення мають анатомічні та фізіологічні бар΄єризахисту від хвороботворних інфекційних чинників, які запобігають їх вторгненню та розповсюдженню в організмі. Наприклад, важливим неспецифічним бар΄єром єшкіра (виділення поту, шкірного жиру та кислої субстанції), яка тільки у виняткових випадках стає проникливою для мікроорганізмів. Лімфоїдна система шкіри (SALТ) містить наступні значущі клітини: клітини Лангерганса (білі епідермоцити з відростками) - поглинають і презентують патогени Т-лімфоцитам лімфатичного вузла; лімфоїдні клітини епідерміса - це Т- і В-лімфоцити; кератиноцити, які виконують роль механічного бар’єру та продукують цитокіни (IL-1,IL-3,Il-6,IL-7 тощо).

Лімфоцити вперше виявляються в тимусі на 9-му тижні внутрішньоутробного розвитку, на 12-15-му тижні - в селезінці. У крові лімфоцитоподібні клітини визначаються на 8-10 тижні ембріогенезу. Лімфоїдні клітини з функцією Т-лімфоцитів виявляються на 9-10-му тижні, В-клітини виявляються в печінці з 10-12-го тижня, в селезінці - з 12-го тижня ембріогенезу. На 16-му тижні починається диференція Т-лімфоцитів на Т-хелпери і Т-цитотоксичні лімфоцити, цитотоксична функція яких є значно зниженою.

Фагоцитоз починає активізуватися з 20-го тижня, але поглинальна і перетравлююча здатність фагоцитів значно пригнічені.

Синтез і секреція IgM реєструється в клітинах на 11-му, IgG - на 22-му тижні ембріогенезу. Рівень IgM складає 1/10 рівня материнських антитіл, а рівень IgG - ще більш менший.

Утворення компонентів комплементу починається в плода на 8-му тижні вагітності; компоненти С2 і С4 синтезуються макрофагами, С5 і С4 - у печінці, легенях, перитонеальних клітинах, С3 і С1 - в тонкій і товстій кишці. На 18-му тижні ембріогенезу в крові плода виявляються всі компоненти комплементу, однак активність цієї системи складає лише 30-50% показників дорослого. На 13-м тижні виявляється здатність до відторгнення трансплантату, значно пізніше - реакція гіперчутливості сповільненого типу. На тлі достатнього числа В-лімфоцитів, у крові плода є значна кількість плазматичних клітин, які синтезують антитіла. Більшою мірою це пов’язано з недостатнім синтезом цитокінів, активністю супресивних факторів (хоріонічного гонадотропіну, α-фетопротеїну, α-2-глобуліну). Окрім цього, відсутній вплив В-лімфоцитів на функцію Т-лімфоцитів і макрофагів.

Відомо, що раніше інших у дітей з’являються антитіла проти антигенів вірусів, бактеріофагів, антгенів грамнегативних мікроорганізмів шкіри, пізніше - до антигенів грампозитивних бактерій. На синтез імуноглобулінів значний вплив має мікрофлора організму дитини. Основним представником кишкової мікрофлори в цей період є біфідум-бактерії. Тому, будь-які несприятливі фактори (штучне вигодовування, застосування антибіотиків тощо) призводять до видового порушення складу мікрофлори та зміни спектру синтезу антитіл. Досить повільно здійснюється переключення синтезу антитіл з класу IgM на синтез IgG (протягом 20-40 днів, а в дорослих - пртягом 5-20 днів).

Після народження дитини формування імунної системи проходить поетапно і протягом цього періоду виділяються п’ять критичних періодів її розвитку. Першим критичним періодом після народження є період новонародженості; другим критичним періодом є вік 3-6 місяців; третій – 2-й рік життя; четвертий – 4-6 роки життя; п΄ятий критичний період – підлітковий вік (у дівчаток з 12-13 років, у хлопчиків з 14-15 років).

Період новонародженості з точки зору імунології має особливе значення для формування в майбутньому адекватної імунної відповіді. Саме в цей час розвиток імунологічних механізмів і встановлення зв’язків між фаторами імунної системи відбувається стрімко і визначає функціонування імунної системи в майбутньому.

Після народження лімфоїдна тканини дитини отримує потужний стимул для розвитку: на організм спрямовується потік антигенів через шкіру, дихальні шляхи, шлунково-кишковий канал, які активно заселяються різноманітною мікрофлорою вже в певші години після народження. У результаті такої антигенної стимуляції швидкими темпами проходить розвиток лімфоїдного апарату організму, а саме:

• швидке заселення лімфоцитами периферичних лімфовузлів (особливо мезентеріальних лімфовузлів та лімфатичних вузлів брижейки);

• збільшення маси лімфатичних вузлів;

• інтенсивний розвиток в лімфатичних вузлах центрів розмноження;

• ріст числа антитілопродукуючих плазматичних клітин.

Важливою особливістю даного періоду становлення імунної системи є загальна супресія (пригнічення) клітинних реакцій імунної системи (незалежно від фенотипу клітин), метою якої є:

• попередження важкої (можливо фатальної) імунокомплексної патології після контакту з величезною кількістю антигенів, з якими зустрічається організм дитини після народження;

• попередження інтенсивного розвитку субпопуляції Т-хелперів, які необхідні для запуску синтезу власних антитіл.

У момент народження дитини фагоцити і сироватка крові володіють певною бактерицидною активністю проти низки мікроорганізмів. Хемотаксис та функціональна здатність макрофагів зменшені. Частково це компенсується збільшеним вмістом гранулоцитів. Однак, через незрілість ферментів, їх перетравлююча здатність знижена. Найбільш ефективно в організмі новонародженої дитини, в т.ч. в ШКК, працює лізоцим, який відіграє роль захисного антибіотичного фактору та входить до спектру ферментів, які забезпечують засвоєння молочних білків і стабілізацію мікрофлори кишки. Найбільша концентрація лізоциму знаходиться в слині дітей, у віці 1-6 років вона знижується майже в 3 рази, до 7-15 років - збільшується, але не досягає вихідного рівня.

Після народження дитини розвиток та дозрівання імунної системи продовжується довгі роки, що створює аналогію з розвитком мозку та нервової системи. Імунологічна пам’ять, як і нейронна, не успадковується, а набувається кожним організмом самостійно з часом.

Таким чином, для першого критичного періоду - періоду новонародженості - характерні наступні особливості: неповноцінні механічні бар’єри шкіри і слизових, що потребує ретельного догляду за ними, фагоцитоз в основному незавершений; рівень компонентів компоненту, синтез важливих цитокінів і sIgA знижений; кількість NK зменшена. У організмі новонародженого основну захисну роль відіграють лізоцим, який потрапляє в організм дитини з молозивом і грудним материнським молоком та материнські антитіла класу ІgG. Характерними є слаба резистентність до умовнопатогенних бактеріальних мікроорганізмів, схильність до генералізації гнійно-запальних процесів, висока чутливість до вірусів (таблиця 1).

Таблиця 1