Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького

Кафедра технології ліків і біофармації

Лекція затверджена на методичному засіданні кафедри

Розчини для ін’єкцій в ампулах. Історія розвитку. Вимоги gmp до умов виробництва. Ампульне скло. Характеристика розчинників

Лекцію підготувала

доц. К.Ф. Ващенко

Львів , 2014

Загальна характеристика ін’єкційних лікарських форм

В ДФ України введена загальна стаття - “Лікарські засоби для парентерального застосування”, в якій наведено визначення, класифікацію лікарських засобів для парентерального застосування і основні вимоги до цих засобів.

Лікарські засоби для парентерального застосування (ЛЗдПЗ) – це стерильні препарати, призначені для введення у вигляді ін’єкцій, інфузій або імплантацій в організм людини або тварини (ДФУ. Доповнення 2. – С.303).

До ЛЗдПЗ відносяться розчини, емульсії, суспензії, порошки і таблетки для отримання розчинів і імплантації, ліофілізовані препарати, що вводяться в організм парентерально (підшкірно, внутрішньом'язово, внутрішньовенно, внутрішньо-артеріально, в різні порожнини).

До цієї ж групи умовно можна віднести очні лікарські форми, які вимагають тих же умов виробництва, що і лікарські форми для ін'єкцій.

На даний час існує велика номенклатура стерильних лікарських форм, випуск яких обчислюється в мільярдах упаковок. Питома вага лікарських препаратів для парентерального застосування становить близько 30-40% від усіх готових лікарських засобів (ГЛС).

Парентеральний шлях введенняв організм ліків має рядпереваг:

• швидка дія і висока біологічна доступність лікарської речовини;

• точність і зручність дозування;

• можливість введення лікарської речовини хворому, що перебуває в непритомному стані, або коли ліки неможна вводити перорально;

• відсутність впливу секретів ШКТ і ферментів печінки, що має місце при внутрішньому вживанні ліків;

• можливість створення великих запасів стерильних розчинів, що полегшує і прискорює їх відпуск із аптек.

Але наряду з перевагами ін’єкційний шлях введення має і деякі недоліки:

• можливість інфікування організму (при введенні рідин через ушкоджений покрив шкіри в кров легко можуть попасти патогенні мікроорганізми);

• можливість виникнення пірогенної реакції організму;

• небезпека емболії;

• деколи проходить зміна рН крові і осмотичного тиску, що особливо небажано у дітей;

• разом з розчином для ін’єкцій в організм може бути введене повітря, що викликає емболію судин або розлад серцевої діяльності;

• навіть незначна кількість сторонніх домішок можуть надати шкідливого впливу на організм хворого;

• психоемоціональний аспект, пов”язаний з болючістю ін’єкційного шляху введення;

• Ін’єкції ліків можуть здійснюватися тільки кваліфікованими спеціалістами.

За ДФУ (Доповнення 2) лікарські засоби для парентерального застосування поділяють на 6 груп:

- ін’єкційні лікарські засоби,

• внутрішньовенні інфузійні лікарські засоби,

• концентрати для ін’єкційних або внутрішньовенних інфузійних лікарських засобів,

• порошки для ін’єкційних або внутрішньовенних інфузійних лікарських засобів,

• імплантати,

• гелі для ін’єкцій.

ІЛЗ – це стерильні розчини, емульсії або суспензії. Їх готують шляхом розчинення, емульгування або суспендування діючих і допоміжних речовин речовин у воді або у підхожій неводній рідині, або в суміші цих розчинників.

Розчини для ін’єкцій мають бути прозорими і практично вільними від часток.

Емульсії для ін’єкцій – не мають виявляти ознак розшаровування.

У суспензіях для ін”єкцій може спостерігатися осад, який має швидко диспергуватися при збовтуванні, утворюючи суспензію.

Внутрішньовенні інфузійні лік.засоби (ВІЛЗ) - це стерильні водні розчини або емульсії з водою як дисперсійним середовищем. Вони переважно призначаються для застосування у великих об’ємах і не містять ніяких антимікробних консервантів.

Розчини для внутрішньовенних інфузійних ЛЗ повинні бути прозорими і практично вільними від часток. Емульсії для внутрішньовенних інфузій – не мають виявляти ознак розшаровування .

Випробування: якщо в окремій статті не зазначено випробувань на ендотоксини , то препарат має витримувати випробування на пірогени.

Концентрати для ін’єкційних або внутрішньовенних інфузійних лікарських засобів – являють собою стерильні розчини, призначені для ін’єкцій або інфузій після розведення. Концентрати розводять відповідноюрідиною перед застосуванням. Після розведення розчин повинен відповідати вимогам, які ставляться до ін’єкційних або інфузійних лік.засобів.

Порошки для ін’єкційних або внутрішньовенних інфузійних лікарських засобів являють собою тверді стерильні речовини, помішені у контейнер. При струшування із зазначеним об’ємом відповідної стерильної рідини вони швидко утворюють або прозорий, вільний від часток розчин, або однорідну суспензію.

Ліофільні препарати для парентерального застосування розглядаються як порошки для ін’єкційних або внутрішньовенних інфузій лік.засобів.

Випробування – однорідність вмісту, однорідність маси, випробування на пірогени.

Імплантанти – стерильні тверді лік.засоби мають підхожі для парентеральної імплантації розміри і форми і вивільнюють діючі речовини протягом певного часу. Вони упаковані в індивідуальні контейнери.

Гелі для ін'єкцій являють собою стерильні гелі, що мають відповідну в'язкість, яка забезпечує модифіковане вивільнення діючих речовин на місці ін'єкції.

За ДФУ лікарські засоби для парентерального застосування повинні відповідати ряду вимог:

- повинні бути стерильними

- хімічно стійкими, мати певне значення рН

- бути вільними від механічних включень

- не містити пірогенних і нетоксичних включень

- стабільними при стерилізації і зберіганні

З метою реалізації цих вимог всі засоби для парентерального введення повинні готуватись в асептичних умовах, тобто в умовах, які попереджують їх забруднення механічними частинками, мікроорганізмами і пірогенними речовинами.

На даний час розроблені санітарно-гігієнічні умови виробництва ЛЗдПЗ, які включають спеціальні вимоги до виробничих приміщень, технологічного обладнання, професійної підготовки персоналу. Ці вимоги становлять основу практичних рекомендацій по організації виробництва і контролю якості ліків, які одержали назву GMP – Good Manufacturing Practice – практика якісного виробництва фармацевтичної продукції.

З метою встановлення єдиних стандартів якості ліків ВООЗ складені правила GMP ВООЗ, до яких приєдналися більше 80 країн. Правила GMP ВООЗ вважаються міжнародними, розроблені також правила GMP Європейської економічної співдружності, а також національні GMP.

У всіх GMP є розділи, які стосуються виробництва стерильних ЛФ. В цих розділах найбільш загальними для всіх GMP є вимоги до підготовки персоналу, який зайнятий у виробництві, приміщень і їх обладнання. Вимоги до організації виробництва і контролю якості ін’єкційних ЛФ в Україні співпадають у своїй основі з аналогічними правилами міжнародних GMP.

Належна виробнича практика (НВП) - це частина системи забезпечення якості, яка гарантує, що продукція виготовляється і контролюється за стандартами якості, що вимагаються торговою ліцензією і відповідає її призначенню.

На даний час в Україні був прийнятий до виконання варіант GMP ЄС. Перехід на виробництво лікарських засобів відповідно до принципів і правил GMP здійснюється поетапно.

GMP ВООЗ підкреслюють, що виробництво ін’єкційних розчинів здійснюють на спеціальних, тільки для цього призначених дільницях. Улаштування приміщень повинно забезпечувати мінімум можливостей забруднення готового продукту виробництва. Такі приміщення називають “чистими”. „Чисті приміщення” повинні мати багатоступеневу систему проточно-витяжної вентиляції, яка створює кратність обміну повітря до 20 за год. Повітря в приміщенні повинно поступати очищенним через фільтри тонкого очищення.

“Чистим” приміщенням, або “чистою”зоною, називається приміщення або виробнича зона, в яких обрахована концентрація аерозольних частинок і число мікроорганізмів у повітрі підтримується в строго визначених межах.

Під частинкою мають на увазі твердий, рідкий або багатофазний об'єкт або мікроорганізм з розмірами від 0,005 до 100 мкм.

При класифікації «чистих приміщень» розглядаються частинки від 0,1 до 5 мкм. «Чисте приміщення» може містити одну або декілька «чистих зон». Чисті зони можуть створюватися і в локальних об'ємах (ламінарні шафи, ізолятори, блоки, модулі і ін.).

Важливою характеристикою “чистого” приміщення є його клас.

Клас чистого приміщення характеризується класифікаційним числом, що визначає максимально допустиму раховану концентрацію аерозольних частинок визначеного розміру в 1 м. куб. повітря.

GMP ЄC виділяє чотири класи чистоти для виробництва стерильної продукції.

Клас А. Локальні зони для технологічних операцій, що вимагають самого мінімального ризику контамінації, наприклад зони наповненя, укупорки, відкриття ампул і флаконів, змішування в асептичних умовах. Умови класу А припускають робоче місце з ламінарним потоком повітря. За вимогами GMP ВООЗ максимальна кількість життєвоздатних мікроорганізмів, що допускається в 1 м³ повітря робочої зони менше 1.

Клас В. Навколишнє середовище для зони А у випадку приготування і наповнення в асептичних умовах. Максимальна кількість життєвоздатних мікроорганізмів, що допускається в 1 м³ повітря робочої зони менше 5.

Клас С і D. “Чисті” зони для ведення технологічних операцій, що допускають більш високий ризик контамінації при виробництві стерильної продукції. Максимальна кількість життєвоздатних мікроорганізмів, що допускається в 1 м³ повітря робочої зони в чистих зонах класу С – менше 100, класу Д – менше 500.

На даний час ряд фарм.підприємств України створили окремі дільниці по виробництву ліків у відповідності до норм GMP – ФФ „Дарниця”, „АТ „Київмедпрепарат”, АТ „Концерн Стирол” (Харків), АТ „Фармак”, АТ „Галичфарм” і ін.

При виготовленні стерильних розчинів застосовують контейнери (або ампули) пізного об’ему – на 1,2,5,10 мл, а також флакони – на 10,20,50,100,250 і 500 мл. Для їх виробництва використовують тільки ампульне скло.