Антибиотики и их классификация.
В 1929 году Флеминг открыл первый природный антибиотик – продукт жизнедеятельности плесневого гриба рода Penicillumnatatum. Он обладает активностью против Грам+ бактерий.
В 1940 году Флори и Гейн получили стабильный препарат очищенного пенициллина.
Цитата, Ермольева: “Антибиотики – вещества природного происхождения, обладающие выраженной биологической активностью, которые могут быть получены из растений, грибов и синтетическим путём”.
Свойства, которыми должны обладать антибиотики, чтобы бывть лекарственными веществами:
► при низких концентрациях (10-30 мкг/мл) должны убивать возбудителя заболевания или подавлять его рост и развитие;
► их активность не должна снижаться под действием жидкостей организма;
► должны быстро действовать на микроорганизм, чтобы за короткий срок прервать его жизненный цикл;
► не должны вредить макроорганизму (аллергичность и токсичность после введения разовой дозы и после многократного применения должны отсутствовать);
► не должны препятствовать процессу выздоравливания;
► не должны снижать и подавлять иммунные реакции (т.е. не должны снижать иммунитет).
Антибиотики классифицируют по:
Химической структуре:
1) β-лактамы (пенициллины, цефалоспорины);
2) макролиды и линкозамиды (эритромицин);
3) аминогликозиды (стрептомицин, каномицин, гентомицин);
4) тетрациклины (окситетрациклин);
5) полипептиды (полимексин, бацитроцин);
6) полиены (нистатин);
7) анзамицины (рифампицин);
Источнику получения:
1) из грибов (пенициллы, цефалоспорины);
2) из актиномицетов (стрептомицин, эритромицин, нистатин, левомицетин);
3) бактериального происхождения (полимиксины);
4) животного происхождения (эктерицид – из рыбьего жира);
5) растительного происхождения (фитонциды);
7) синтетические;
По спектру действия:
1) противобактериальные (β-лактамы, макролиды, амногликозиды, тетрациклины, левомицетины, фторхинолоны, глигопептиды, противотуберкулёзные);
2) противогрибковые;
3) антипротозойные;
4) противовирусные (ИФН (активен против ДНК- и РНК-содержащих вирусов), ремантадин, амантадин, например, против вируса герпеса используют ацикловир, ганцикловир, против ВИЧ - азидатимидин);
5) противоопухолевые (антибиотики группы антроциклинов (доксорубицин, алкорубицин, рубомицин), группы актиномицетов (актиномицин С и Д)).
Механизму действия (бывают бактерицидного и бактериостатического действия):
ингибиторы синтеза КС (антипептидогликановые антибиотики):
а) ингибиторы сборки и пространственного расположения молекул пептидогликана;
б) ингибиторы синтеза пептидогликанов;
ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот:
а) ингибиторы синтеза бактериальной ДНК;
б) ингибиторы пространственного расположения молекул ДНК;
в) ингибиторы синтеза нуклеотидов;
ингибиторы синтеза белка;
ингибиторы синтеза ЦМ.
Антибиотики влияют на бактерии в ЛАГ- и ЛОГ-фазе (но в основном, в фазе интенсивного роста – ЛОГ-фазе).
Для того, чтобы рассмотреть механизмдействияингибирования КС, нужно вспомнотьэтапы образования пептидогликана:
образование в цитоплазме гликопептидных субъединиц и их транспорт к ЦМ;
объединение субъединиц в гликопептидные цепи (эти 2 этапа происходят в ЦМ);
образование пептидогликана (цепи сливаются, образуется каркас).
Антипептидогликановые антибиотики действуют бактерицидно. Процесс завершают собственные аутолизины бактерий. По этому механизму действуют β-лактамы, но кроме их, синтез КС блокируют ванкомицин, бацитроцин и циклосерин (действуют на ранних этапах синтеза пептидогликана).
Нарушение ингибирования синтеза нуклеиновых кислотдостигается следующими способами:
♫ инактивация РНК-полимеразы (так действует рифампицин);
♫ подавление репликации ДНК (хинолоны);
♫ блокаторы синтеза предшественников пурин-пиримидиновых оснований (сульфаниламиды).
Механизм ингибирования синтеза белкаосуществляется на разных этапах. Аминогликозиды и тетрациклины связываются с 30Sсубъединицей и нарушают образование инициаторно-рибосомального комплекса. Обратимо блокируют присоединение к рибосомам а-а тРНК (амино-алил транспортной РНК). Аминогликозиды действуют бактерицидно (вызывают функционально-непригодные 70S– клетки и извращают считывание информации с мДНК). Так же действуют макролиды (олеандомицин, эритромицин, хлоранфеникол). Линкомицин соединяется с 50Sсубъединицей, что приводит к обрыву элонгации пептидных цепей).
Ингибиторы ЦМ(полиены) действуют на грибы. Нистатин и леварин – противогрибковые антибиотики. Лизируют клетки, повреждают фосфолипидный состав мембраны. Бактериальные клетки не чувствительны к полиенам.
Полимексины действуют на Грам –бактерии.
Принципы реализации антимикробного эффекта:
агент связывается с бактериями и проходит через их оболочку.
Агент должен быть доставлен к месту действия.
Должен вступать во взаимодействие с внутриклеточными мишенями.
Формирование устойчивости возможно на каждом из этих этапов.
Биохимические механизмы формирования резистентности микроорганизмов:
понижают проницаемость КС для антимикробного агента, подавление го транспорта к внутриклеточным мишеням.
Ускоренное выведение агента из клетки.
Модификация мишени (маскировка).
Снижение физиологической значимости за счёт дублирования способов образования жизненно-важных метаболитов.
Конкурентное взаимодействие (перехват) антимикробного агента.
Инактивация агента.
Побочные действия антибиотиков:
• аллергические реакции
• токсические реакции
• дисбактериоз
Генетические аспекты антибиотикорезистентности.
Типы лекарственной устойчивости:
Естественный (природный)– видовой признак, закодирован в генах. Присущ всем представителям вида. Этот вид устойчивости связан с недоступностью мишени для данного антибиотика, либо обусловлен слабой проницаемостью КС и ЦМ. Грам–бактерии малочувствительны к пенициллинам (за счёт малого собержания пептидогликана и наличия НМ).
Приобретенный– непредсказуем. Основной механизм действия – приобретение Р-генов (генов резистентности), которые переносятся плазмидами и транспозонами.R-плазмиды (R-факторы) содержат Р-ген. Обладают полирезистентностью.
Правила применения антибиотиков:
1) строго по показаниям;
2) избегать их использование с профилактической целью (можно, только, если вы находитесь в очаге, например, брюшнотифозной инфекции);
3) через 10 – 15 дней антибиотикотерапии сменять препарат, учитывая, что у микробов существует перекрёстная устойчивость к антибиотикам одного класса (например, если использовался пенициллин, то не следует его менять на цефалоспорин, т.к. они оба принадлежат к группе β-лактамов);
4) по возможности использовать антибиотики узкого спектра действия (“не артобстрел, а прицельная стрельба”);
5) через некоторое время производить смену антибиотика не только в отделении больницы, но и в регионе;
6) ограниченно применять антибиотики в ветеринарии (ни в коем случае, как факторы роста, например, барана растили и чтобы он не болел и быстро рос, в пищу добавляли антибиотик, в результате это привело к привыканию микрофлоры организма к антибиотикам).