86. Производные нитрофурана, оксихинолина, хинолона, фторхинолона, нитроимидазола.

препараты производные 8-оксихинолина.

Нитроксолин, хлорхинальдол

Спектр химиотерапевтического действия хлорхинальдола и нитроксолина.

Гр⁺ и Гр^- бактерии (основное клиническое значение имеет активность против Гр^- бактерий из семейства Enterobacteriaceae); некоторые грибы (рода Candida и др.) и простейшие.

Особенности фармакокинетики производных 8-оксихинолина, имеющих в структуре нитрогруппу и содержащих галогены.

В отличие от других производных 8-оксихинолина, данные ЛС быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта и выделяется в неизмененном виде почками, в связи с чем отмечается высокая концентрация препаратов в моче.

Показания к применению нитроксолина.

• инфекционно-воспалительные заболевания преимущественно мочеполовых путей (пиелонефрит, цистит, уретрит, эпидидимит, инфицированная аденома или карцинома предстательной железы), вызванные чувствительными к нитроксолину микроорганизмами

профилактика инфекционных осложнений при диагностических и лечебных манипуляциях на мочевыводящих путей (катетеризация, цистоскопия) Показания к применению хлорхинальдола.

• кишечные инфекционных заболеваниях (дизентерии, сальмонеллез, пищевые токсикоинфекции, кишечные инфекции, вызванные стафилококком, протеем и другими энтеробактериями)

• дисбактериоз

Побочные эффекты нитроксолина и хлорхинальдола.

1. Диспепсические расстройства (тошнота, рвота, боли в животе, диарея)

2. Тахикардия (редко)

3. Аллергические реакции: сыпь, кожные высыпания

4. Нарушения со стороны ЦНС: в единичных случаях - атаксия, головная боль, парестезии

препараты группы нитрофурана.

Нитрофурантоин (фурадонин), фурагин (солафур), фуразолидон

Механизм действия нитрофуранов.

Нитрофураны повреждают ДНК и ферментные системы микроорганизмов.

Показания к применению фуразолидона.

• бациллярная дизентерия, паратиф, пищевая токсикоинфекция

• трихомонадный кольпит

• лямблиоз

Показания к применению нитрофурантоина.

• пиелиты, пиелонефриты, циститы, уретриты

• профилактика при урологических операциях, цистоскопии, катетеризации

Осложнения при терапии нитрофурантоином.

1.Диспептические явления: чаще всего тошнота и рвота.

2.Гепатотоксичность.

3.Гематотоксичность.

4.Нейротоксичность: поражение ЦНС и периферического отдела, особенно при почечной недостаточности и длительных курсах (более 1,5 мес).

5.Легочные реакции:

а)острые(90%): отек легких, бронхоспазм; б) хронические (10%): пневмониты, сопровождающиеся затруднением дыхания, лихорадкой, эозинофилией

Побочные эффекты фуразолидона.

1. Диспепсические явления: тошнота, рвота, снижается аппетит.

2. Аллергические реакции: экзантемы и энантемы.

Показания к применению хинолонов.

1. Инфекции мочевыводящих путей у детей: цистит, противорецидивная терапия хронического пиелонефрита (у взрослых в таких случаях лучше применять фторхинолоны)

2. Шигеллез у детей.

Принципиальное отличие структуры фторхинолонов от хинолонов, коренным образом изменившее их фармакологические свойства и антимикробное действие.

Фторхинолоны в отличие от хинолонов содержат:

а) в положении 7 хинолонового ядра незамещенный или замещенный пиперазиновый цикл

б) в положении 6 - атом фтора

Благодаря этим особенностям фторхинолоны обладают более широким спектром действия, по активности в отношении ряда бактерий они превосходят налидиксовую кислоту в 10 - 20 раз.

Назовите наиболее используемые в клинической практике фторхинолоны.

а) хинолоны II поколения («грамотрицательные»): норфлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин

б) хинолоны III поколения («респираторные»): левофлоксацин, спарфлоксацин.

в) хинолоны IV поколения («респираторные» + «антианаэробные»): моксифлоксацин

Механизм действия фторхинолонов.

Ингибирование фермента ДНК-гиразы бактериальных клеток, который относится к топоизомеразам, контролирующим структуру и функции ДНК  гибель бактерий (бактерицидный эффект)

Также хинолоны влияют на:

а) РНК бактерий и синтез бактериальных белков

б) стабильность мембран и другие жизненные процессы бактериальных клеток

Антимикробный спектр фторхинолонов.

По сравнению с хинолонами имеют более широкий спектр активности, включающий:

а) стафилококки (в том числе пенициллинорезистентный S. aureus (PRSA) и некоторые метициллинрезистентные штаммы S. aureus (MRSA)

б) грамотрицательные кокки (гонококк, менингококк, М.catarrhalis)

в) грамположительные палочки (листерии, коринебактерии, возбудители сибирской язвы)

г) грамотрицательные палочки семейства Enterobacteriaceae, включая полирезистентные (E.coli, сальмонеллы, шигеллы, протеи, энтеробактеры, клебсиеллы), P.aeruginosa.

д) некоторые внутриклеточные микроорганизмы (легионеллы)

Отдельные препараты (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин) активны против M.tuberculosis

Фармакокинетические свойства фторхинолонов.

1. Все хорошо всасываются в ЖКТ, пища может замедлить всасывание, но на биодоступность не влияет.

2. Степень метаболизма в печени зависит от вида препарата

3. Фторхинолоны имеют большой объем распределения, создают высокие концентрации во многих органах и тканях, проникают внутрь клеток

4. Выводятся преимущественно почками, частично с желчью.

Показания к назначению фторхинолонов.

• инфекции нижних дыхательных путей (обострение хронического бронхита, нозокомиальная пневмония)

• инфекции желчных путей

• инфекции мочевых путей

• простатит

• интраабдоминальные и тазовые инфекции

• кишечные инфекции (шигеллез, сальмонеллез)

• тяжелые инфекции кожи, мягких тканей, костей, суставов

• гонорея

• туберкулез (в качестве препаратов второго ряда)

Побочные эффекты фторхинолонов.

1. Торможение развития хрящевой ткани (поэтому противопоказаны беременным и кормящим матерям, у детей до 18 лет можно применять лишь по особым показаниям)

2. Развитие тендинитов (воспаление сухожилий, особенно ахилловых), разрывы сухожилий при физической нагрузке (в редких случаях)

3. Удлинение интервала QT на электрокардиограмме, что может провоцировать развитие желудочковых аритмий

4. Фотодерматиты

5. Влияние на ЦНС (редко): судороги, психозы, галлюцинации, головная боль, головокружение, бессоница

6. Диспепсические расстройства: тошнота, рвота, диарея

7. Изменения функциональных показателей печени

8. Кожные высыпания

9. Суперинфекция (стрептококковая, кандидозная)

Противопоказания к назначению фторхинолонов.

• гиперчувствительность к фторхинолонам

• дефицит глюкозо-6-дегидрогеназы

• беременность, кормление грудью

• детский возраст (до 18 лет)

препараты с группы нитроимидазола.

Метронидазол (трихопол), тинидазол.

Механизм действия метронидазола.

Прямое бактерицидное и противопротозойное действие:

а) электронакцепторная нитрогруппа метронидазола восстанавливается внутриклеточно только анаэробами или микроаэрофилами с образованием токсических метаболитов  уменьшение редокс-потенциала, деспирализация и деструкция ДНК у чувствительных микроорганизмов

б) повышает чувствительной опухолевых клеток к ионизирующей радиации (т.к. ингибирует тканевое дыхание)

Спектр антибактериального и антипротозойного действия метронидазола.

1. Большинство анаэробов: бактероиды (включая B.fragilis), клостридии (включая Cl. difficile), пептострептококки, фузобактерии

2. Некоторые простейшие: трихомонады, лямблии, лейшмании, амебы, балантидии

3. Helicobacter pylori

Фармакокинетика метронидазола.

1. Хорошо всасывается при приеме внутрь, биодоступность от приема пищи не зависит.

2. Метаболизируется в печени с образованием активных и неактивных метаболитов.

3. Хорошо распределяется, проходит через ГЭБ, плаценту, проникает в грудное молоко, слюну, желудочный сок.

4. Полностью выводится из организма мочой в неизменном виде и в виде метаболитов, частично выделяется с калом.

5. При повторных введениях возможна кумуляция.

Показания к применению метронидазола.

• постоперационная анаэробная инфекция (колоректальная хирургия, аппендицит, гистерэктомия)

• гнойная анаэробная и смешанная инфекция

• острый язвенный гингивит

• трофические язвы, пролежни

• анаэробная инфекция мочевых путей, органов дыхания и ЖКТ

• воспалительные заболевания таза

• бактериальные вагинозы

• энтероколиты

• абсцессы мозга

• трихомоноз мочеполовых путей, амебиазы, лямблиозы

Побочное действие метронидазола.

1. Диспептические явления: тошнота, рвота, анорексия, металлический вкус во рту

2. Гематотоксичность: лейкопения, нейтропения

3. Нейротоксичность: головная боль, нарушение координации движений, тремор, судороги, нарушение сознания

4. Дисульфирамоподобный эффект

5. Аллергические реакции: сыпь, зуд

6. Местные реакции: флебиты и тромбофлебиты после внутривенного введения

Нитрофурантоин, нитроксолин, кислота пипемидовая, ципрофлоксацин, офлоксацин, метронидазол.

ФУРАДОНИН (Furadoninum).

N- (5-Нитро-2-фурфурилиден)-1-аминогидантоин.

Синонимы: Нитрофурантоин, Chemiofuran, Furadantin, Furina, Nifurantin, Nitrofurantoin, Nitrofurantoinum.

Действует на грамположительные и грамотрицательные бактерии (стафилококки, стрептококки, кишечная палочка, возбудители брюшного тифа, паратифа, дизентерии, различные штаммы протея).

Препарат эффективен при лечении инфекционных заболеваний мочевых путей.

Показания: пиелит, пиелонефрит, цистит, уретрит. Его применяют также для предупреждения инфекций при урологических операциях, цистоскопии, катетеризации и т.п.

При отсутствии эффекта в течение этого периода продолжать лечение нецелесообразно.

В отдельных случаях возможны потеря аппетита, тошнота, изжога, иногда рвота, а также аллергические реакции. Для предупреждения этих явлений фурадонин рекомендуется запивать большим количеством жидкости.

При появлении побочных эффектов, дозу препарата необходимо уменьшить и назначить антигистаминные препараты, витамины (кислота никотиновая, тиамина бромид).

Противопоказания такие же, как для фуразолина.

При лечении больных с инфекциями мочевых путей не следует назначать фурадонин (и другие нитрофураны) одновременно с кислотой налидиксовой (неграм - см.), так как при этом уменьшается антибактериальный эффект.

НИТРОКСОЛИН (Nitroxolinum). 5-Нитро-8-оксихинолин.

Синонимы: 5-НОК (от первых букв химического названия соединения " 5-нитро - 8 - оксихинол"), 5-NOK, Nibiol, Nikinol, Nikopet, Nitroxoline, Niuron, Noxibiol, Noxin, Uritrol и др.

Оказывает антибактериальное действие на грамположительные и грамотрицательные бактерии; эффективен также в отношении некоторых грибов (рода Candida и др.).

В отличие от других производных 8-оксихинолина, 5-НОК быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта и выделяется в неизмененном виде почками, в связи с чем отмечается высокая концентрация препарата а моче.

Применяют при инфекциях мочеполовых путей (пиелонефрит, цистит, уретрит, простатит и др.), для профилактики инфекций после операций на почках и мочевых путях, а также при других заболеваниях, вызванных чувствительными к этому препарату микроорганизмами. Часто эффективен при устойчивости микрофлоры к другим антибактериальным средствам.

Назначают внутрь. Длительность лечения зависит от характера и тяжести заболевания. В большинстве случаев курс лечения 2-3 нед. При необходимости проводят повторные курсы с двухнедельным перерывом. В тяжелых случаях суточную дозу увеличивают.

Длительность курса лечения 2 -3 нед. При хронических инфекциях мочевых путей препарат можно назначать повторно по 2 нед с 2-недельным перерывом.

Для профилактики инфекций при операциях на почках и мочевых путях назначают по О, 1 г на прием 4 раза в день в течение 2 - 3 нед.

Препарат обычно хорошо переносится. Иногда отмечаются диспепсические явления (тошнота), поэтому его рекомендуется принимать во время еды. Возможна аллергическая сыпь.

При почечной недостаточности следует проявлять осторожность из-за возможной кумуляции препарата.

Моча при лечении препаратом окрашивается в шафраново-желтый цвет.

При повышенной чувствительности к производным 8-оксихинолина препарат противопоказан.

КИСЛОТА ПИПЕМИДИЕВАЯ (Acidum pipemidiecum). 2-Пиперазин-5-оксо-8 этил-5, 8-дигидро-пиридо (2, 3-d)-пиримидин-6-карбоновая кислота.

Синонимы: Палин, Acipem, Balurol, Cistomid, Filtrax, Naril, Palin, Pimidel, Pipedae, Pipefort, Pipemidic acid, Pipram, Pipurin, Septidron, Solupemid, Uripan, Urisan, Urixin, Urodipin, Uromidin, Uropimid, Urosetic, Uroval и др.

По химической структуре может рассматриваться как видоизмененная молекула кислоты налидиксовой.

Препарат обладает антибактериальной активностью. Активен в отношении Pseudomonas, что связывают с наличием в молекуле пиперазинового ядра.

В клинической практике кислота пипемидиевая особенно эффективна при острых и хронических инфекциях мочевых путей.

Женщинам при рецидивах инфекции рекомендуется одновременно с приемом внутрь, назначать по 1 влагалищной свече ежедневно в течение 7-10 дней.

При применении препарата возможны аллергические кожные реакции, тошнота, боль в области желудка, явления фотосенсибилизации.

Противопоказан при беременности. Осторожность следует соблюдать при почечной недостаточности. Дети, принимающие препарат, должны находиться под тщательным врачебным наблюдением.

Во время лечения рекомендуется поддерживать усиленный диурез.

ЦИПРОФЛОКСАЦИН (Ciprofloxacinum; Ciprofloxacine). 1. Циклопропил-6-фтор-1, 4-дигидро-4-оксо-(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновая кислота.

Выпускается в виде гидрохлорида и лактата.

Синонимы: Квинтор, Ципро, Ципробай, Arflox, Ciplox, Ciprinol, Cipro, Ciprobay, Ciprobid, Ciproran, Ciproxin, Quintor и др.

По химической структуре наиболее близок к норфлоксацину, от которого отличается заменой этильной группы при атоме азота в положении 1 хинолинового ядра на циклопропильный радикал.

По антибактериальному спектру действия ципрофлоксацин в основном сходен с другими фторхинолонами, но он обладает относительно высокой активностью; примерно в 3 - 8 раз более активен, чем норфлоксацин.

Препарат эффективен при введении внутрь и парентерально. При приеме внутрь, особенно натощак, он хорошо всасывается. Пик концентрации в плазме крови наблюдается через 1 - 2 ч после приема внутрь и через 30 мин после внутривенного введения. Период полувыведения - около 4 ч. Мало связывается белками плазмы. Хорошо проникает в органы и ткани, проходит через гематоэнцефалический барьер. Около 40 % выделяется с мочой в неизмененном виде в течение 24 ч.

Показания к применению в основном такие же, как и для офлоксацина, пефлоксацина и других фторхинолонов (инфекции дыхательных путей, кожи и мягких тканей, костей и суставов, желудочно-кишечного тракта, в том числе инфекции, вызванные сальмонеллой, шигеллой, кампилобактериями и другими возбудителями; гонококковые инфекции, менингит, послеоперационные инфекционные осложнения, сепсис и другие гнойно-воспалительные процессы).

Препарат высокоэффективен при инфекциях мочевых путей, при приеме внутрь он быстро проникает в почки, длительно выделяется, оказывает бактерицидное действие на Pseudomonas aeruginosa (доминирующий патогенный возбудитель при осложненных инфекциях мочевых путей).

Препарат показан при лечении инфекций у онкологических больных.

При особо тяжелых инфекционных заболеваниях и невозможности приема таблеток внутрь, начинают с внутривенного введения препарата предпочтительно в виде кратковременной инфузии (около ЗО мин). Готовый раствор (во флаконах) можно вводить без разведения или развести в изотоническом растворе натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы.

При острой гонорее и неосложненном цистите у женщин назначают ципрофлоксацин внутрь

Дозы для внутривенного введения при неосложненных инфекциях мочевых путей по О, 1 г 2 раза в день, в других случаях - по 0, 2 г 2 раза в день. Если состояние больного улучшается, переходят на прием препарата внутрь.

Возможные побочные явления, меры предосторожности и противопоказания см. Офлоксацин.

Как и другие препараты этой группы, ципрофлоксацин нельзя назначать детям и подросткам с незавершенным формированием скелета (до 15 лет).

Лицам пожилого возраста дают меньшие дозы (в зависимости от тяжести заболевания).

ОФЛОКСАЦИН (Ofloxacinum). 9-Фтор-2, 3-дигидро-3-метил-10-(4-метил-1-пиперазинил) -7-оксо-7Н- пиридо/1, 2, 3-de/1, 4-бензоксазинкарбоновая кислота.

Синонимы: Таривид, Flobocin, Mefoxacin, Ofloxacin, Oflozet, Oxoldin, Tabrin, Tarivid, Viseren, Zanocin .

По химической структуре является пиперазинилзамещенным фторхинолоном с дополнительно <встроенным> метилзамещенным оксазиновым ядром.

Как и другие фторхинолоны, офлоксацин обладает широким антибактериальным спектром действия. Влияет преимущественно на грамотрицательные бактерии. Эффективен в отношении микроорганизмов, устойчивых к большинству антибиотиков и сульфаниламидам. Оказывает бактерицидное действие.

Эффективен при приеме внутрь. Быстро и почти полностью (свыше 95 %) всасывается из желудочно-кишечного тракта, поступает в высокой концентрации в органы и ткани, а также в мокроту, слюну, желчь, кожу, ткань и секрет предстательной железы. Пик концентрации в плазме крови наблюдатся через ЗО - 60 мин; период полувыведения - около 6 - 7 ч. Препарат практически не метаболизируется; 75 - 90 % выводится с мочой, причем даже после однократного приема препарат обнаруживается в моче в течение 20 - 24 ч.

Применяют офлоксацин при инфекциях дыхательных путей, уха, горла, носа, кожи, мягких тканей, остеомиелите, инфекционных эаболеваниях: органов брюшной полости, почек, мочевыводящих путей, простатите, инфекционных гинекологических заболеваниях, гонорее.

Имеются данные об активности офлоксацина (таривида) в отношении микобактерий туберкулеза и целесообразности его применения в комплексной терапии туберкулеза.

Принимают таблетки таривида не разжевывая, с небольшим количеством воды, до или после еды.

Лечение, как и при применении других химиотерапевтических препаратов, проводят до исчезновения признаков заболевания и в последующие 2 - 3 дня или более. Обычно курс лечения 7 - 10 дней. В неосложненных случаях курс лечения может быть менее продолжительным. Нельзя принимать препарат свыше 4 нед.

Препарат обычно хорошо переносится. В отдельных случаях наблюдаются аллергические реакции (кожный зуд, сыпь); возможны развитие отека лица, голосовых связок; анорексия, боль в животе, тошнота, рвота, понос; нарушения сна, головная боль, чувство беспокойства, общее угнетение; изменения картины крови (лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения). В редких случаях нарушается восприятие запаха и вкуса.

При применении офлоксацина, так же как и других фторхинолонов, не следует подвергаться действию ультрафиолетовых лучей из-за возможной фотосенсибилизации кожи.

Противопоказания: повышенная чувствительность к хинолонам, эпилепсия. Нельзя назначать препарат беременным, кормящим женщинам, детям и подросткам с незавершенным формированием скелета (до 15 лет). При нарушениях функции почек сначала дают обычные дозы, а затем их уменьшают с учетом клиренса креатинина.

Не следует принимать офлоксацин одновременно с антацидными средствами (в том числе со щелочными водами) во избежание снижения эффективности.

МЕТРОНИДАЗОЛ (Metronidazolum). 1-(b -Оксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазол. Синонимы: Гинальгин, Клион, Орвагил, Трихопол, Флагил, Atrivyl, Clont, Efloran, Entizol, Flagyl, Flegyl, Filmet, Gineflavir, Gynalgin, Klion, Metronidazole, Metronil, Orvagil, Trichazol, Trichex, Trichopol, Tricocet, Tricom, Trivasol, Vagimid, Zoacid и др.

Обладает широким спектром действия в отношении простейших, подавляет развитие Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, лямблий. В последние годы обнаружена высокая активность метронидазола в отношении облигатных анаэробных бактерий (споро- и неспорообразующих). В отношениях аэробных бактерий, а также грибов препарат неактивен.

Метронидазол хорошо всасывается при приеме внутрь, проникает в органы и ткани, проходит через плаценту и гематоэнцефалический барьер, накапливается в печени. Период полувыведения 8 - 10 ч. Полностью выводится из организма через 1 - 2 сут после введения.

В основном выводится с мочой в неизмененном виде и в виде метаболитов (Метаболиты окpашивают мочу в кpасно-коpичневый цвет), частично выделяется с калом.

Метронидазол широко применяют для лечения острого и хронического трихомоноза у женщин и мужчин. Общая продолжительность курса лечения 7 - 10 дней.

В большинстве случаев трихомонады исчезают у мужчин из уретры в 1-е сутки после начала лечения, а у женщин из влагалища - на 2-е сутки. Для исключения возможности реинфекции, проводят одновременное лечение партнеров. При необходимости курс лечения повторяют через 4 - 6 нед.

Метронидазол назначают при лямблиозе и амебиазе. Лечение амебиаза обычно продолжается 10 дней.

Имеются данные об успешном применении метронидазола при лечении кожного лейшманиоза. Препарат назначают в течение 7 дней.

Применяют также метронидазол при остром язвенном гингивите.

Имеются также отдельные данные об эффективности метронидазола при лечении больных язвенной болезнью желудка. При применении препарата (по 0, 25 г 3 раза в день в течение 2 - 3 мес) на фоне обычной противоязвенной диеты наблюдается ускорение рубцевания язвенных дефектов, удлинение сроков ремиссии язвенной болезни.

Отмечена также эффективность метронидазола в терапии розовых угрей и периорального дерматита (по 0, 25 г 2 раза в день в течение 2 - 3 нед и более).

Как антибактериальное средство применяют метронидазол для лечения больных с гнойной анаэробной раневой инфекцией, анаэробной инфекцией органов дыхания, мочевых путей, желудочно-кишечного тракта, для профилактики анаэробной инфекции перед операцией на кишечнике.

При анаэробной инфекции назначают препарат внутрь или парентерально. При необходимости применяют метронидазол также ректально (в виде свечей).

Профилактически назначают перед операцией на кишечнике.

Метронидазол можно сочетать с сульфаниламидами и антибиотиками.

При применении метронидазола могут отмечаться потеря аппетита, сухость и неприятный вкус во рту, тошнота, рвота, диарея, головная боль, крапивница, зуд. Эти явления проходят после окончания лечения или отмены препарата. Возможна лейкопения.

При лечении метронидазолом иногда наблюдается избыточное развитие грибковой флоры влагалища (кандидоз), что требует назначения противогрибковых препаратов (см.Нистатин).

Противопоказания: беременность и кормление грудью, нарушения кроветворения, активные заболевания ЦНС. Во время лечения нельзя принимать алкогольные напитки. До и во время лечения следует делать анализы крови.

Метронидазол обладает способностью вызывать сенсибилизацию к спиртным напиткам, поэтому может применяться для лечения больных алкоголизмом.

Назначают метронидазол больным. Продолжают лечение в течение 20 - 25 дней. В процессе лечения проводят алкогольные пробы - (см. также Специальные средства для лечения алкоголизма).

Метронидазол используют также для повышения чувствительности опухолей к лучевой терапии.