Академики Семенов Николай Николаевич и Эмануэль Николай Маркович

Семенов Н.Н. в 1956 г. получил Нобелевскую премию за открытие и обоснование возможности взрыва топлива, обусловленного ускорением окисления за счет реакции гомолитического распада гидропероксидов

ROOH RO. + OH .

•В 1956 г. Н.М. Эмануэль выдвинул гипотезу о том, что свободные радикалы могут играть роль в онкогенезе и росте опухолей. Он исходил из опыта многолетних исследований pеакций окисления углеводоpодов, которые проводились в Институте химической физики АН СССР под его pуководством, а также из аналогии между закономерностями роста опухолей и кинетикой разветвленных цепных реакций.

•Н.М. Эмануэль и его сотрудники первыми в СССР

успешно применили ингибиторы свободно- радикальных реакций для замедления старения экспериментальных животных и в медицинской практике - в онкологии, для лечения ожогов, в травматологии и военной медицине.

Реакции зарождения свободных радикалов

(инициирование процесса)

•Главным источником АФК в условиях организма являются митохондрии, при этом лишь 2% расходуется в реакциях образования активных форм кислорода (АФК) . Их продукция может значительно возрастать при усиленном поступлении О2 в клетки или нарушении работы электронотранспортной цепи митохондрий.

•К АФК относят синглентный кислород О*2, оксид азота (NO●), супероксид-анион-радикал гидроксильные (ОН●), гидродиоксильные (НО2●), алкоксильные (RO●), пероксильные (RO2●) радикалы и их предшественники: пероксид водорода (Н2О2) и гидропероксиды (ROОН).

•Зарождение радикалов in vivo происходит при окислении гемоглобина, миоглобина, а также в результате одноэлектронного восстановления О2 с участием ферментных систем (НАД(Ф)Н-оксидаза, (НАД(Ф)Н- цитохром с-редуктаза, глутатиона, убихинона, гидроксилазы, флавинов, ксантиноксидазы, аминооксидазы, липоксигеназы:

•Протонирование супероксидного анион-радикала сопряжено с образованием гидродиоксильного радикала .

•При диспропорционировании О2● с участием супероксиддисмутазы (СОД) образуется пероксид водорода, судьба которого в дальнейшем может быть разной:

(супероксидный анион-радикал открыт Фридовичем в 1969 г.)

•Н2О2 может быть использован фагоцитами для синтеза гипогалогенидов:

•

•Гипогалогениты в реакции с гемоглобином или супероксид-анионрадикалом образуют гидроксильные радикалы.

Н2О2 способен генерировать гидроксильные радикалы по реакция Габера-Вейса:

Образование ОН● радикала возможно в результате восстановления Н2О2:

Источником гидроксил-радикалов ОН● считают реакцию Фентона:

Радикал ОН● является короткоживущей частицей с временем

существования около 100х10-9 сек (100 нс), однако, он чрезвычайно активен, может с высокой скоростью реагировать с фосфолипидами, гемоглобином, белками, ДНК (гуанином, тимином).

Цитотоксическое действие радикалов на 50% обусловлено ОН●

Гидроксильный радикал атакует липиды (R-H)

Гидроксильные радикалы, образующиеся по указанным выше реакциям, способны взаимодействовать с О2● , что приводит к образованию синглентного кислорода О*2 .

Наряду с ОН● радикалами к повреждающим агентам относят оксид азота NO●.

Парамагнитная молекула NO● образуется при окислении L-аргинина с участием NO-синтазы. NO● генерируется эндотелиоцитами,

фагоцитами, нервными и др. клетками.

Цитотоксическое действие NO● связывают с образованием пероксинитрита (ONOO¯), нитритов (NO2¯) и нитратов (NO3¯), синглентного кислорода (при взаимодействии NO● с Н2О2)

Наибольшей токсичностью обладает пероксинитрит, образующийся в ходе реакции:

Константа скорости этой реакции составляет от Среднее время жизни пероксинитрита составляет 1-2 сек, поэтому он

может мигрировать в ткани и легко проникать в мембраны. Вклад в повреждающее действие пероксинитрита вносит гидроксильный радикал, образующийся при понижении рН:

Реакция молекулярного распада ROOH

•	Реакции в липидном бислое биологических мембран
	1 - инициирование

2- рост (продолжение ) цепей

Процесс приобретает цепной характер, в котором участвуют радикалы, не контролируемые ферментными системами организма.

Молекулы ROOH способны к гомолитическому разрыву О-О связей, что приводит к вторичному инициированию:

•	3- вырожденное
	разветвление

3 реакция способствует резкому ускорению ПОЛ. В условиях in vivo гидропероксиды разрушаются с участием ферментов (глутатионпероксидазы).

•

Цитотоксическое действие ионизирующих излучений на организм связано

с генерацией OH● радикалов в процессе радиолиза воды:

•При этом образуются и другие продукты: Н2О2, О*2, О2● , однако их выход значительно меньше, чем ОН●

Свободнорадикальное окисление липидов

2. Рост цепей

RH+ OH.

R. + H O

2

H2C

H

H

OH

H2C

HC CH

H

CH CH R

R

HC C

C C

CH R

R

C

H

H

·

H

H

H

H

H

R

H2C HC

HC

HC

CH

CH R

R

H2C

C

C

C C

C

R

O2

H

(RO.2)

(R.)

R H2C

C HC HC CH

CH

R

OO.

R. + O2

RO2.

R-H + RO2.

ROOH + R.