Билеты по патологической анатомии (шпаргалки)

Билет 1.

1. Некроз. Патогенетические варианты, клинико-морфологические формы некроза. Примеры. Что такое фибриноидный некроз. Исходы некроза.

НЕКРОЗ

Некроз - гибель клеток и тканей в живом организме в ответ на повреждение, механизмы которого связаны с денатурацией белка и активацией гидролитических ферментов, ведущих к аутолизу. Это общепатологический процесс.

Понятие "некроз" является видовым по отношению к более общему понятию "смерть". Некроз - гибель части живого организма, тогда как целое (организм) остаётся живым. Напротив, термин "смерть" используется для обозначения прекращения жизнедеятельности всего организма в целом. Территория некроза может быть различной. Некроз может захватывать отдельные участки тела, целые органы, ткани,группы клеток, клетки и экстрацеллюлярный матрикс. В настоящее время сформировались также понятия о фокальном некрозе, когда речь идёт о гибели части клетки. Некроз развивается при действии повреждающего фактора. Он может иметь самостоятельное значение, а также завершать или быть звеном патогенеза таких патологических процессов как дистрофии, воспаление, растройства кровообращения, опухолевый рост.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Выделяют пять основных этиологических факторов некроза:

∨ травматический;

∨ токсический;

∨ трофоневротический;

∨ аллергический;

∨ сосудистый.

Этиологический принцип положен в основу классификации видов некроза.

По механизму действия этиологического фактора некроз может быть прямым (травматическим, токсическим) и непрямым (трофоневротическим, аллергическим и сосудистым).

•  Травматический некроз является результатом прямого действия на ткань физических (механических, температурных, вибрационных, радиационных), химических (кислот, щелочей) факторов.

•  Токсический некроз развивается при действии на ткани токсических факторов ббактериальной и другой природы.

•  Трофоневротический некроз развивается при нарушении циркуляции и иннервации тканей при заболеваниях центральной и периферической нервной системы. Примером трофоневротического некроза могут служить пролежни.

•  Аллергический некроз является результатом имунного цитолиза тканей в ходе реакций гиперчувствительности немедленного и замедленного типа. Классическим примером аллергического некроза при реакциях немедленного типа с участием имунных комплексов, содержащих комплемент, может служить фибриноидный некроз при феномене Артюса. Иммунный цитолиз с участием T-лимфоцитов киллеров и макрофагов приводит к развитию некроза ткани печени при хроническом активном гепатите.

•  Сосудистый некроз связан с абсолютной или относительной недостаточностью циркуляции в артериях, венах и лимфатических сосудах. Наиболее часто он обусловлен нарушением кровообращения в артериях в связи с их тромбозом, эмболией, длительным спазмом, а также с функциональным перенапряжением органа в условиях гипоксии. Недостаточная циркуляция крови вызывает ишемию тканей, гипоксию и развитие ишемического некроза.

Помимо особенностей этиологии механизмы некроза во многом зависят от структурно-функционального своеобразия клеток, тканей и органов. Конечный результат всех механизмов некроза - возникновение внутриклеточного хаоса. Вместе с тем можно выделить пять наиболее значимых патогенетических механизмов некроза:

∨ связывание клеточных белков с убиквитином;

∨ дефицит АТФ;

∨ генерация активных форм кислорода;

∨ нарушение кальциевого гомеостаза;

∨ потеря селективной проницаемости клеточными мембранами.

Убиквитин - белок, состоящий из 76 аминокислотных оснований, широко распространён во всех клетках эукариотов, в присутствии АТФ формирует ковалентные связи с лизиновыми основаниями других белков. Синтез убиквитина инициируется различными видами повреждений. Связываясь с белками, убиквитин уменьшает длительность их жизни путём их частичной денатурации. Так, при некрозе клеток центральной нервной системы при болезнях Альцгеймера, Паркинсона, а также в гепатоцитах при алкогольном поражении печени (тельца Мэллори) обнаруживаются цитоплазматические тельца, построенные из комплекса белков с убиквитином.

Дефицит АТФ постоянно обнаруживается в гибнущих клетках. Долгое время полагали, что основной причиной некроза кардиомиоцитов при ишемии является снижение образования макроэргических соединений до определённого уровня. Расщепление АТФ сопровождается повышением концентрации АМФ, которая активирует ферменты анаэробного гликолиза. Это приводит к истощению цитоплазматических запасов гликогена, что используется для гистохимической диагностики ранних стадий некроза в миокарде с помощью ШИК-реакции.

Генерация активных форм кислорода происходит постоянно в живых клетках в процессах гликолиза и связана с одноэлектронным переносом на молекулу кислорода. При этом образуются различные активные формы - синглетный кислород, супероксид анион-радикал, гидроксил анион, перекись водорода. Вступая во взаимодействия с липидами мембран, молекулами ДНК, вызывая оксидативный стресс, активные формы кислорода повышают проницаемости мембран, ингибируют катионные помпы, потенцитруют дефицит АТФ и избыток внутриклеточного кальция, что приводит к развитию повреждения клетки и ткани. Наибольшее значение активные формы кислорода играют в патогенезе некроза пневмоцитов при дистресс синдроме новорождённых, развивающемся в результате оксигенотерапии, реперфузионных повреждений при инфаркте миокарда и некрозе гепатоцитов при передозировке парацетамола.

Нарушения кальциевого гомеостаза характеризуются повышением концентрации свободных ионов кальция в гиалоплазме, куда они попадают из внеклеточной жидкости и митохондрий, и из цистерн гранулярной эндоплазматической сети. Ионы кальция активируют ряд цитоплазматических ферментов, которые ещё больше усиливают повреждающий эффект гипоксии. Так, активация литической АТФазы сопровождается расщеплением АТФ и ещё большим уменьшением энергетических запасов клетки. Дефицит АТФ приводит к нарушению работы катионных помп и накоплению кальция внутри клеток. Активация фосфолипаз приводит к расщеплению важнейших фосфолипидов цитоплазматической и митохондриальной мембран, нарушая их функцию. Активированные протеазы могут разрушить белки цитоскелета. Эти поначалу обратимые изменения могут впоследствии привести к необратимому повреждению клеток.

Потеря способности к избирательной проницаемости цитоплазматических мембран является одним из характерных признаков некроза при воздействии комплемента, вирусных инфекциях и гипоксических повреждениях. При этом происходит повреждение трансмембранным протеинов, рецепторов и ферментных систем, регулирующих прохождение в клетку определёных веществ. При воздействии комплемента и перфоринов в цитоплазматическую мембрану встраиваются протеиновые полимеразы в облать липидного бислоя. Литические вирусы также взаимодействуют с липидами мембран, встраивают в них белки вирусных капсидов, что приводит к разрушению цитоплазматических мембран в момент выхода вируса из инфицированной клетки. В клетках, подвергшихся ишемии, нарушается расположение трансмембранных белков с формированием характерных белковых "гипоксических" уплотнений.

Некроз клетки сопровождается снижением внутриклеточной pH от нейтральных до кислых значений. Подавление окислительного фосфорилирование приводит к активации анаэробного гликолиза, в результате которого в цитоплазме клетки накапливается молочная кислота. Высвобождение фосфатов при расщеплении фосфолипидов и АТФ также способствует закислению цитоплазмы. В кислой среде снижается активность большинства ферментов, за исключением лизосомальных, которым происходящие изменения, наоборот, создают оптимальные условия для функционирования. Высвобождение кислых гидролаз из лизосом усугубляет повреждение клетки.

МОРФОГЕНЕЗ

Некротический процесс проходит морфогенетические стадии паранекроза, некробиоза, смерти клетки, аутолиза.

•  Паранекроз. Изменения подобные некротическим, но обратимые.

•  Некробиоз. Необратимые дистрофические изменения, характеризующиеся преобладанием катаболичесих реакций над анаболическими.

•  Смерть клетки. Время установить трудно.

•  Аутолиз. Разложение мёртвого субстрата под действием гидролитических ферментов погибших клеток и клеток воспалительного инфильтрата. Для работы гидролических ферментов необходимы кислые значения pH. Полагают, что при чрезмерно высоком pH преобладает денатурация белков и развивается коагуляционный некроз.

Критерии смерти клетки. Установление момента смерти клетки, необратимого её повреждения, имеет важное теоретическое и клиническое значение в случаях решения вопроса о жизнеспособности тканей, подлежащих хирургическому удалению, а также в трансплантологии. Однозначного ответа на этот вопрос пока не существует. В токсикологической практике критерием жизнеспособности тканей является сохранность митотической активности клеток. Но можно ли считать клетку погибшей, если она находится в фазе покоя G₀, может дифференцироваться и оставаться не только жизнеспособной ещё длительное время, но и возвращаться в митотический цикл, как это может происходить с разнообразными клетками многоклеточных организмов? Предлагающийся метод in vitro для установления гибели клеток и тканей, основанный на захвате ими различных красителей (трепановой синьки) не может служить достоверным критерием оценки смерти клетки, т.к. скорее связан с повреждением цитоплазматической мембраны, а не с некрозом. Как видно, достоверных функциональных тестов для установления момента смерти клеток пока ещё не разработано.

В настоящее время для определения смерти клетки наиболее часто используются морфологические критерии. Такими достоверными критериями являются разрушение внутренних мембран и отложения электронно плотных депозитов, содержащих белки и соли кальция в митохондриях, что обнаруживается при электронной микроскопии. Следует, однако обратить внимание на то, что на светооптическом уровне изменения в структуре клетки становятся видимыми лишь на стадии аутолиза. Поэтому, говоря о микроскопических признаках некроза, мы фактически говорим о морфологических изменениях в стадию аутолиза, являющихся результатом действия гидролитических ферментов, прежде всего лизосомального происхождения. В настоящее время установлено, что большинство органелл клетки (ядра, митохондрии,рибосомы) также имеют свои собственные гидролитические ферменты, которые принимают активное участие в процессах аутолиза.

В клинике некроз клеток в различных органах можно диагностировать по выбросу в кровь их цитоплазматических ферментов и белков. Например: креатинкиназа (креатинфосфокиназа) и тропонин высвобождаются при повреждении сердечной мышцы или скелетной мускулатуры, аспартатаминотрансфераза и аланинаминотрансфераза - клеток печени, лактатдегидрогеназа - эритроцитов и многих других клеток.

МАКРОСКОПИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ

Ранние стадии некроза обычно не видны невооружённым глазом. Поздние стадии некроза имеют разнобразные макроскопические проявления. Общим для всех форм некроза являются изменения цвета, консистенции и в ряде случаев запаха некротизированных тканей.

•  Колликвационный некроз (от греч. malakas - мягкий) - консистенция мёртвой ткани дряблая, содержит большое количество жидкости, подвергается миомаляции.

•  Коагуляционный некроз - некротизированная ткань имеет плотную и сухую консистенцию.

Цвет некротических масс зависит от наличия примесей крови и различных пигментов, а также обусловлен развитием на границе между мёртвой и живой тканью зоны демаркационного воспаления, имеющей красно-бурый цвет. Мертвая ткань бывает белой или желтоватой, нередко окруженна красно-бурым венчиком. При пропитывании некротических масс кровью, они могут приобретать окраску от красной, до бурой, жёлтой и зелёной, в зависимости от преобладания в них тех или иных гемоглобинных пигментов. В некоторых случаях фокусы некрозы прокрашиваются жёлчью. При гнилостном расплавлении мертвая ткань издаёт характерный дурной запах.

МИКРОСКОПИЧЕСКИЕ И УЛЬТРАСТРУКТУРНЫЕ ПРИЗНАКИ

Микроскопичесие признаки некроза выявляются лишь на поздних стадиях процесса на фоне аутолиза. Ранние стадии некроза можно диагностировать лишь с использованием специальных методов, таких как поляризационная и люминесцентная микроскопия с окраской акридиновым оранжевым, гистохимических методик и (ШИК-реакция) и электронной микроскопии.

Ультраструктурные признаки некроза отражают изменения в ядре, митохондриях, полисомах, лизосомах, цитоплазматической сети клетки.

•  Ядро. Агрегация хроматина, фрагментация фибрилл, полное разрушение.

•  Митохондрии. Набухание, уменьшение плотности матрикса, образование в нём агрегатов неправильной формы, отложение солей кальция.

•  Цитоплазматическая сеть. Набухание, фрагментация и распад мембранных структур.

•  Полисомы и рибосомы. Распад полисом, отделение рибосом от поверхности цистерн эндоплазматической системы, уменьшение размеров и количества рибосом.

•  Лизосомы. Агрегация гранул матрикса и его просветление, разрыв мембран.

•  Цитоплазматический матрикс. Исчезновение гранул гликогена, снижение активности ферментов.

Микроскопические признаки некроза выявляются изменениях ядра, цитоплазмы клеток. Изменения ядер связаны с активацией гидролаз (рибонуклеаз и дезоксирибонуклез). Ядра последовательно подвергаются сморщиванию (кариопикноз), распаду на глыбки (кариорексис) и лизируются (кариолизис, см. рис. 2-3). В цитоплазме происходит денатурация и коагуляция белков, сменяемая обычно колликвацией. Коагуляция цитоплазмы, сменяется распадом её на глыбки (плазморексис) и лизисом органелл (плазмолизис, см. рис. 2-4). При местных изменениях говорят о фокальном коагуляционном или колликвационном некрозах.

Некроз развивается не только в паренхиматозных элементах тканей и органов, но и в их строме. При этом происходит разрушение как клеток стромы, так и нервных окончаний и компонентов экстрацеллюлярного матрикса. Расщепление ретикулярных, коллагеновых и эластических волокон происходит с участием нейтральных протеаз (коллагеназ, эластаз), гликопротеинов (протеаз), липидов (липаз). При микросокпическом исследовании обнаруживается распад, фрагментация и лизис ретикулярных, коллагеновых и эластических волокон (эластолизис), в некротизироварованной ткани нередко откладывается фибрин (фибриноидный некроз). В жировой ткани некроз носит свои специфические черты в связи с накоплением в некротических массах жирных кислот и мыл, что ведёт к образованию липогранулём.

Развитие некроза сопровождается возникновением местного демаркационного острого воспаления.

Возникновение местного демаркационного острого воспаления при некрозе связывается с выделением некротизированной тканью провоспалительных субстанций. Погибающие клетки генерируют лейкотриены (мощные медиаторы воспаленеия), образующиеся при перекисном окислении липидов. Компоненты, освобождающиеся при повреждении митохондрий являются сильными активаторами системы комплемента. Воспалительная реакция на некроз может вызвать повреждения сохранных клеток и тканей в зоне демаркационного воспаления. Это особенно важно, при инфаркте миокарда, когда погибшие кардиомиоциты обнаруживаются не только в очагах некроза, но и в зоне перифокального воспаления, что увеличивает площадь некроза миокарда. Повреждение кардиомиоцитов в зоне демаркационного воспаления обусловлено реперфузией крови и действием клеток воспалительного инфильтрата, прежде всего полиморфноядерных лейкоцитов и макрофагов, генерирующих протеазы и активные формы кислорода.

Реакция на некроз может быть местной и системной. Системная реакция. Связана с синтезом клетками печени двух белков острой фазы воспаления - C-реактивного белка и плазменного амилоид-ассоциированного белка. Концентрация C-реактивного белка повышается в плазме при различных видах повреждения, он аккумулируется в некротических массах и может активировать комплемент по классическому пути и инициировать развитие демаркационного воспаления. Роль амилоид-ассоциированного белка связана с опсонизированием хроматина, который попадает в кровь из очагов некроза. Амилоид-ассоциированный белок может стать белком-предшественником при формировании АА-амилоида.

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ФОРМЫ

Клинико-морфологические формы некроза выделяют в зависимости от его морфологических и клинических проявлений, а также от структурно-функциональных особенностей органа, в котором некроз развивается. Различают следующие виды некроза: коагуляционный, казеозный, колликвационный, жировой, инфаркт, гангрену, секвестр и пролежень.

•  Коагуляционный некроз. Развивается при низкой активности гидролитических процессов, высоком содержании белков и умеренном содержании жидкости в тканях. Примером могут служить восковидный или ценкеровский некроз мышц (описан Ценкером) при брюшном и сыпном тифе; фибриноидный некроз при аллергических и аутоиммунных заболеваниях. Разновидностью коагуляционного некроза является казеозный (творожистый) некроз, получивший своё название за сходство по консиситенции, цвету и виду с творогом. Он развивается при туберкулёзе, сифилисе, проказе и лимфогранулематозе. Химический анализ некротических тканей помимо преципитированного белка выявляет в них большое количество липидов. Некрозу подвергаются гранулёмы (скопления клеток моноцитарного происхождения). Патогенез казеозного некроза объясняется действием на клетки гранулёмы (ТНФ-α), выделяющегося этими клетками, а также факторов микобактерии.

•  Колликвационный некроз. Развивается в тканях богатых жидкостью с высокой активностью гидролитических ферментов, например, очаг серого размягчения головного мозга. В очагах реперфузии демаркационной зоны инфаркта миокарда также развивается колликвационный некроз, которому может предшествовать коагуляционный некроз мышцы сердца.

•  Гангрена (от греч. gangrania - пожар) - некроз тканей, соприкасающихся с внешней средой. Ткани имеют чёрную окраску в результате образования сульфида железа из железа гемоглобина и сероводорода воздуха. Гангрена может развиваться в различных частях тела, в том числе в лёгких, кишечнике, матке. Имеется три разновидности гангрены: сухая, влажная и пролежень.

◊  Сухая гангрена. Ткани мумифицируются, а на границе с живой тканью чётко определяется зона демаркационного воспаления. Встречается в конечностях и в других отделах тела при атеросклерозе, отморожениях и ожогах, болезни Рейно, вибрационной болезни, при тяжёлых инфекциях.

◊  Влажная гангрена. Возникает при действии гнилостных микроорганизмов. Ткани набухают, становятся отёчными, издают зловонный запах, демаркационная зона не определяется. Влажная гангрена встречается в лёгких, кишечнике и матке. Нома (от греч. nome - водяной рак) - влажная гангрена на коже щёк, промежности.

◊  Пролежень. Является разновидностью гангрены трофоневротического генеза. Возникает у ослабленных больных, страдающих сердечно-сосудистыми, инфекционными, онкологическими и нервными заболеваниями. Локализуются пролежни обычно на участках тела, подвергающихся у лежачих больных наибольшему давлению.

•  Секвестр. Участок мёртвой ткани, который не подвергается аутолизу, не замещается соединительной тканью и свободно располагается среди живых тканей. Секвестры обычно вызывают развитие гнойного воспаления и могут удаляться через образующиеся при этом свищевые ходы. Секвестрации чаще подвергается костная ткань, однако изредка секвестры могут обнаруживаться и в мягких тканях.

•  Инфаркт (от лат. infarcire - начинять, набивать) - сосудистый (ишемический) некроз. Причины инфаркта: тромбоз, эмболия, длительный спазм артерий и функциональное перенапражение органа в условиях гипоксии при недостаточности коллатерального кровообращения. Различают инфаркты по форме и цвету.

◊  Форма инфаркта зависит от ангиоархитектоники органа и развитости коллатерального кровообращения. Она может быть клиновидной и неправильной. Клиновидная форма инфаркта характерна для органов с магистральным типом ветвления сосудов и со слабо развитыми коллатералями (селезёнка, почка, лёгкое). Неправильная форма инфаркта наблюдается в органах с рассыпным или смешанным типами ветвления артерий (миокард, головной мозг).

◊  По цвету инфаркт различают белый (селезёнка, головной мозг), белый с геморрагическим венчиком (сердце, почки) и красный (геморрагический). Геморрагический венчик формируется за счёт зоны демаркационного воспаления, которая закономерно возникает на границе мёртвых и живых тканей. Красный цвет инфаркта обусловлен пропитыванием некротизированных тканей кровью, как это бывает при инфарктах лёгкого на фоне хронического венозного полнокровия.

Фибриноидный некроз — это некроз, сопровождающийся пропитыванием пораженных тканей фибрином. Он характеризуется тотальным разрушением соединительной ткани. Обычно вокруг очагов некроза, выражена реакция макрофагов, с последующим замещением некротизированного очага рубцовой соединительной тканью. Данный вид некроза возникает при ревматических болезнях, фибриноидном набухании, когда нарушаются и снижаются функции органа, развивается острая почечная недостаточность при злокачественной гипертонии.

Все эти процессы сопровождаются некрозом артериол и капилляров почечной ткани.

В результате фибриноидного некроза появляется склероз или гиалиноз, изменяются функции клапанов сердца (пороки сердца). Наблюдается неподвижность суставов, сужение просвета и потеря эластичности стенок сосудов, развивается гипоксия, атрофия и склероз органов. Гистохимические изменения определяются притоком ионов кальция в клетку, это тесно связано с необратимым повреждением и появлением признаков некроза.

Одним из важных признаков некроза клетки является изменение структуры ядра. Хроматин мертвой клетки преобразуется в крупные глыбки. Происходит уменьшение ядра в объеме, сморщивание, увеличивается плотность и базофидность (темно-синий цвет). После того как клетка подверглась некрозу цитоплазма ее становится гомогенной и ярко ацидофильной, определяются изменения ее цитоплазмы.

В первую очередь исчезают специализированные органеллы клетки, имеет место набухание митохондрий и деструкция мембран органелл, что вызывает вакуолизацию цитоплазмы. Далее можно определить лизис клетки, так называемый аутолиз. Все это означает, что в цитоплазме происходит свертывание или сгущение (коагуляция) белков вместо расплавления и разжижения масс сухого некроза.

При изменении межклеточного вещества меняются и межуточное вещество, и волокнистые структуры. Это характерно для фибриноидного некроза. Стойкая артериальная гипертония, приобретающая прогрессирующий характер, хотя при своевременно начатом лечении такое случается редко, сопровождается изменениями глазного дна, такими как кровоизлияния, отек диска зрительного нерва, наполнение жидкостью клетчатки.

Сильная головная боль, рвота,снижение зрения, парезы, припадки эпилепсии, возможно даже кома, множественные мелкие тромбы в церебральных артериях, сердечная и почечная недостаточность и олигурия – признаки не только отека головного мозга, но и фибриноидного некроза стенок мелких артерий и артериол. Если лечение проводится на первых этапах заболевания, то оно будет успешным, и обратимыми будут все изменения.

Фибриноидный некроз соединительной ткани стенок сосудов может быть следствием фибриноидого набухания при аллергическом некрозе.

Фибриноидные изменения интимы артерий способствуют тромбозу и непрямому некрозу частей органов. При атеросклерозе примечательны длительные спазмы артериол и внезапные повышения артериального давления. При этом создаются условия для пропитывания фибриногена, фибрина, форменных элементов крови. Преобразования иммунных комплексов с фиксацией группы белков циркулирующих в крови способствует нарастанию пропитывания и развитию фибриноидного некроза.

Можно наблюдать деструктивные процессы выраженные дистрофией и гибелью мышечных клеток с последующим их лизисом. Массивное проникание плазменных белков, соединение их с веществом базальных мембран приводит к тому, что накапливается тропоколлаген, происходит пролиферация эндотелиальных и гладкомышечных клеток и их гибель. Эти все изменения происходят в результате острого фибриноидного некроза.

При глубокой деструкции сосудистых стенок возникает периваскулярный выход плазмы из кровеносного русла, кровоизлияния, образование аневризм и разрывов. Фибриноидный некроз в начале развития захватывает среднюю оболочку артериальных сосудов (медиа), а затем распространяется очагами на все стенки сосудов. Во время этого процесса появляются клеточные инфильтраты, с преобладающими в них нейтрофилами.

Далее патологические изменения сосудов заканчиваются образованием стенозов и аневризм. Чаще всего поражению поддаются почки, сердце, иногда периферическая нервная система, желудочно-кишечный тракт, кожа. Уязвимыми могут быть центральная нервная система, печень, селезенка, надпочечники, яички и легкие. Вовремя назначенный преднизон и циклофосфамид уменьшают выраженность симптомов и снижают летальный исход заболевания.

При отсутствии поражения почек прогноз благоприятнее. Прогноз лечения запущенных стадий в целом, конечно же, неблагоприятный, в случае поражения нескольких органов развитие патологии происходит быстро, после установления диагноза, в большинстве случаев, люди умирают в течение трех месяцев.

ИСХОДЫ

Нередко некроз ткани или органа имеет неблагоприятный исход и приводит больного к смерти (инфаркт миокарда, головного мозга; некроз коркового вещества почек, надпочечников; прогрессирующий некроз печени, панкреонекроз). К неблагоприятным исходам некроза относится также гнойное расплавление некротизированной ткани, что может быть причиной генерализации инфекционного процесса и развития сепсиса.

Благоприятные исходы некроза связаны с процессами отграничения и репарации (восстановления), начинающиеся и распространяющиеся из зоны демаркационного воспаления. К ним относятся: организация, или рубцевание (замещение некротических масс соединительной тканью), инкапсуляция (отгранические некротизированного участка соединительнотканной капсулой), при этом некротические массы могут петрифицироваться и оссифицироваться. На месте колликвационного некроза возникает мезоглиальный рубчик или киста.

2. Болезни надпочечников.

Среди заболеваний надпочечников условно выделяют болезни коркового и мозгового слоёв, сопровождающиеся гиперили гипопродукцией соответствующих гормонов.

ЗАБОЛЕВАНИЯ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ

Повышение функции коры надпочечников

Повышение функции коркового слоя (гиперкортицизм) наиболее часто возникает при синдроме Кушинга, гиперальдостеронизме, адреногенитальных синдромах.

Синдром Иценко-Кушинга

Синдром Иценко-Кушинга (гиперкортизолизм) протекает с гиперпродукцией кортизола, возникающей из-за эктопической продукции АКТГ аденомой, карциномой надпочечников, при АКТГ-зависимой и АКТГ-независимой узелковой гиперплазиях коркового вещества надпочечников или длительной глюкокортикоидной терапии.

•  Синдром Нельсона развивается у 8-10% больных после двусторонней адреналэктомии, проводимой по поводу синдрома Иценко-Кушинга. Образование кортикотропной хромофобной аденомы гипофиза с увеличением выработки АКТГ приводит к выраженной гиперпигментации кожи вследствие меланинстимулирующего эффекта гормона. Длительное воздействие АКТГ часто вызывает вторичное формирование опухолей половых желёз, гипоталамические и церебральные расстройства.

•  Аденомы и карциномы коркового вещества чаще возникают у женщин старше 40 лет. Доброкачественные опухоли коричневого цвета окружены тонкой капсулой и состоят из одинаковых полигональных липидсодержащих клеток (рис. 18-8). Карциномы, как правило, более крупные, не имеют капсулы, построены из полиморфных, многоядерных клеток с множественными митозами, участками некроза. В зависимости от синтезируемого опухолью гормона выделяют кортикостерому, андростерому, кортикоэстрому, альдостерому и смешанные новообразования, продуцирующие различные комбинации гормонов.

◊  Кортикостерома (глюкокортикостерома) бывает у 25-30% больных гиперкортицизмом. Опухоль почти в половине случаев злокачественная, выделяет глюкокортикоиды и проявляется синдромом Иценко-Кушинга.

◊  Андростерома - редкая опухоль, обычно развивается у женщин до 35 лет. Секретируемые андрогены вызывают вирилизацию (быстрый рост, мужское телосложение, низкий голос, увеличение клитора, недоразвитие матки и яичников).

◊  Кортикоэстрома также редкая опухоль, приводящая к повышению уровня эстрогенов, в связи с чем у мужчин возникают отставание полового развития, гинекомастия, феминизация, гипотрофия яичек, импотенция.

•  Гиперплазия коркового вещества чаще бывает диффузной. Её находят более чем в 60% случаев синдрома Иценко-Кушинга. Примерно в 20% случаев гиперплазия проявляется в корковом веществе обоих надпочечников в виде желтоватых узелков до 2 см диаметром, состоящих из бедных липидами клеток, разделённых сохранной тканью.

Микронодулярная диффузная гиперплазия коркового вещества возможна у девочек-подростков и молодых женщин. При этом обнаруживают чётко выделяющиеся на фоне желтоватой коры множественные мелкие, до 0,3 см диаметром тёмно-коричневые или чёрные узелки, состоящие из компактных крупных клеток с небольшими ядрами, содержащие в цитоплазме гранулы пигмента (липофусцина, нейромеланина). Данное состояние АКТГ-независимо, в отличие от узелковой гиперплазии.

Первичный гиперальдостеронизм

Для первичного гиперальдостеронизма характерна увеличенная выработка альдостерона, независимая, в отличие от вторичного гиперальдостеронизма, от состояния ренин-ангиотензиновой системы. Возникают гиперкалиурия, гипокалиемия, гипернатриемия, артериальная гипертензия, выраженная мышечная слабость, полиурия, симптоматика сердечной недостаточности (гипокалиемическая миопатия), парестезии, судороги, нарушение толерантности к глюкозе, отмечаемое у 50% больных. Причины первичного гиперальдостеронизма - альдостерома (в 70% случаев) и двусторонняя идиопатическая гиперплазия надпочечников.

•  Альдостерома, продуцирующая альдостерон (синдром Конна), бывает обычно у женщин старше 40 лет. Как правило, одиночное инкапсулированное светло-жёлтое новообразование диаметром до 2 см состоит из полигональных зрелых клеток, напоминающих клетки пучковой зоны коркового слоя и содержащих липиды.

•  Двусторонняя идиопатическая гиперплазия надпочечников носит диффузный или реже очаговый характер, поражает клетки клубочковой зоны. Эти изменения напоминают узелковую гиперплазию при синдроме Иценко-Кушинга.

Псевдогиперальдостеронизм, или синдром Лиддля - наследственная тубулопатия, проявляющаяся в раннем детском возрасте. Характерно повышение чувствительности рецепторов почечных канальцев к альдостерону, уровень его в пределах нормы.

Врождённые адреногенитальные синдромы

Врождённые адреногенитальные синдромы (врождённая гиперплазия надпочечников) - аутосомно-рецессивные заболевания, вызываемыми врождёнными ферментопатиями. Возникающий из-за дефицита фермента недостаток глюкокортикоидов приводит к увеличению синтеза АКТГ с последующей значительной двусторонней гиперплазией коркового слоя надпочечников. Средний вес надпочечников увеличен в 5-10 раз и превышает 60 г. Железы буроватого цвета, клетки их содержат мало липидов, видны включения липофусцина. Синтез основных стероидных гормонов нарушен, что создаёт избыток андрогенных гормонов, приводящий к вирилизму. В 90% случаев причина патологии - дефицит 21-гидроксилазы, отмечаемый у 0,01% населения. Выделяют вирилизирующую и сольтеряющую формы заболевания.

•  Вирилизирующая форма. За счёт гиперплазии коры выявляют нормальный или несколько пониженный уровень кортизола в сочетании со значительным ростом уровня тестостерона. В результате у девочек происходит увеличение клитора, увеличение и сращение больших половых губ (ложный гермафродитизм), вирилизация, отсутствие менструаций, а у мальчиков - макрогенитосомия. У детей отмечают ускоренный рост, избыточное развитие скелетных мышц, раннее оволосение по мужскому типу. Ускоренное созревание костей приводит к преждевременной остановке роста ребёнка к 10-12 годам, в результате дети остаются низкорослыми.

•  Сольтеряющая форма бывает в 10% случаев, как правило, у носителей HLA-Bw47 и протекает очень тяжело, что связано с полным отсутствием названного фермента. У больных возникает не только вирилизм, но и значительные электролитные нарушения (дефицит натрия и хлоридов из-за их усиленного выведения с мочой), обусловленные дефицитом альдостерона. Без заместительной гормональной терапии заболевание быстро заканчивается летальным исходом.

Дефицит 11β-гидроксилазы составляет примерно 5-8% случаев адреногенитального синдрома. Возникает избыточная продукция 11-дезоксикортизола и 11-дезоксикортикостерона, обладающих выраженным минералкортикоидным эффектом, что приводит помимо вирилизации к стойкой артериальной гипертензии, гипокалиемии и гиперпигментации кожи. Правильное и своевременное лечение глюкокортикоидами (как и при вирилизирующей форме недостаточности 21-гидроксилазы) обеспечивает нормальное физическое и половое развитие.

Дефицит 3β-гидроксистероиддегидрогеназы нарушает синтез стероидных гормонов на самых ранних этапах. Отмечают полное отсутствие кортизола и альдостерона при незначительном образовании андрогенов. Заболевание протекает тяжело, по типу сольтеряющей формы без вирилизации у девочек или с ложным гермафродитизмом у мальчиков, и, как правило, быстро заканчивается смертью.

Дефицит 17α-гидроксилазы бывает редко. Возникает нарушение синтеза кортизола и других 17-гидроксикортикостероидов, а также эстрогенов и андрогенов. У больных развиваются артериальная гипертензия, мужской псевдогермафродитизм, задержка полового развития у девочек, отсутствие подмышечного и лобкового оволосения, гипокалиемия. Если заболевание не было выявлено в неонатальном периоде, возможно восприятие мальчиков как девочек. Это связано с формированием у них внешне нормальных женских половых органов, тогда как яички остаются в брюшной полости или паховых каналах.

Дефицит 18-гидроксилазы нарушает образование альдостерона. Болезнь протекает по типу сольтеряющей формы (но без артериальной гипертензии) и заканчивается быстрым летальным исходом. Синтез кортизола не нарушен, поэтому гиперплазии ретикулярной зоны надпочечников и гиперпродукции адреналовых гормонов не происходит.

Редко встречают дефицит 20,22-десмолазы, затрудняющий образование активных форм стероидных гормонов (альдостерона, кортизола, андрогенов) из холестерина. Формируется врождённая липоидная гиперплазия коры надпочечников (синдром Прадера), когда клетки коркового слоя переполнены липидами (холестерином и его эфирами). Отмечают развитие наружных половых органов по женскому типу у мальчиков и вирилизацию у девочек. Заболевание протекает тяжело, обычно заканчивается летальным исходом уже в первые дни после родов.

Снижение функции коры надпочечников

Снижение функции коры надпочечников (гипокортицизм) вызвано поражением не менее 80-90% коркового слоя обоих надпочечников, может быть врождённым и приобретённым, первичным и вторичным, острым (адреналовый криз) и хроническим (болезнь Аддисона).

Врождённая гипоплазия надпочечников - тяжёлое аутосомно-рецессивное заболевание, вызываемое мутацией гена DAX-1 хромосомы 10 и проявляющееся у новорождённых в виде сольтеряющей формы.

Первичная острая недостаточность коркового слоя бывает редко, например, при стрессе у больных с хроническим гипоадренализмом, после быстрой отмены глюкокортикоидов у больных, длительно их получавших, в результате кровоизлияния с массивным разрушением надпочечников (ДВС-синдром с геморрагическим инфарктом надпочечников), при выраженной гипоксии новорождённого, бактериальных инфекциях (синдром Уотерхауса-Фридериксена), обширных ожогах и др.

Синдром Уотерхауса-Фридериксена возникает вследствие обширного двустороннего кровоизлияния в надпочечники. Это бывает, как правило, у маленьких детей при менингококковой инфекции, дифтерии, сепсисе, в исключительных случаях при других бактериальных инфекциях. Значительное повышение температуры до 41,5 °C, тошнота, рвота, выраженная мышечная слабость сопровождаются быстро прогрессирующей артериальной гипотонией. Отмечают петехиальную сыпь со сливающимися элементами. Почти полное отсутствие катехоламинов вызывает паретическое расширение сосудов, поэтому на подлежащих частях тела формируются "прижизненные трупные пятна" - цианотические участки, пропитанные кровью. Быстро наступающая кома заканчивается обычно смертью.

Болезнь Аддисона. Заболевание в 50-65% случаев обусловлено поражением надпочечников циркулирующими цитоплазматическими антителами. Это наблюдают обычно у женщин в возрасте 20-50 лет с антигенами HLA-DR3, DR4, а также как один из признаков синдрома множественной эндокринной неоплазии. Клинические признаки: общая слабость, быстрая утомляемость, анорексия, тошнота, рвота, похудание, артериальная гипотония, гипогликемия и системный меланоз. Надпочечники уменьшены в размерах, склерозированы, атрофичная кора состоит из мелких клеток, содержащих липофусцин и небольшое количество липидов. Характерна лимфоплазмоцитарная инфильтрация с примесью макрофагов. Мозговое вещество не поражено.

•  Туберкулёзное или метастатическое поражение надпочечников также может вызвать болезнь Аддисона. Двусторонний туберкулёзный адреналит возникает при генерализации инфекции. Поражение не только коркового, но и мозгового вещества проявляется резким снижением синтеза всех гормонов надпочечников. Метастазы опухолей (рак лёгкого, желудка, молочных желёз, меланомы) редко приводят к хронической надпочечниковой недостаточности вследствие, как правило, одностороннего поражения желёз. Это позволяет сохранным отделам компенсировать выработку недостающих гормонов.

•  Амилоидоз или гемохроматоз с поражением надпочечников в отдельных случаях могут быть причиной хронического гипоадренализма.

Вторичный гипокортицизм развивается при вненадпочечниковых заболеваниях, приводящих к дефициту АКТГ. Это опухоли, воспаление, инфаркты, кровоизлияния, рентгеновское облучение гипоталамуса и гипофиза, длительная глюкокортикоидная терапия. Недостаток кортизола и андрогенов при нормальном или незначительно уменьшенном количестве альдостерона приводит к атрофии коры надпочечников, тогда как мозговое вещество почти не изменено.

ЗАБОЛЕВАНИЯ МОЗГОВОГО СЛОЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ

Феохромоцитома - редкая опухоль, приводящая к увеличению синтеза катехоламинов (особенно норадреналина) обычно кризового характера (при психо-эмоциональном возбуждении, интенсивной физической нагрузке, приёме лекарственных препаратов). Иногда возможна вненадпочечниковая локализация опухоли в аортальном параганглии, ганглии брюшной и грудной полостей, шеи. Одностороннее новообразование развивается преимущественно у женщин старше 40 лет, хотя при наследственных синдромах возможна двусторонняя локализация, как правило, у детей и мужчин. Плотная опухоль диаметром до 5 см, массой от 1 г до 4000 г бледно-серого или коричневого цвета, часто с участками кровоизлияний, некроза и кистами состоит из зрелых медуллярных клеток с базофильной цитоплазмой, содержащей секреторные гранулы. Примерно в 10% случаев (особенно при вненадпочечниковой локализации) возможно развитие злокачественной феохромоцитомы. Для неё свойственны большой клеточный полиморфизм, инфильтрирующий рост, метастазы в лимфатические узлы, печень, лёгкие, кости.

У больных феохромоцитомой отмечают артериальную гипертензию с кризами, снижение массы тела, тахикардию, головную боль, нарушения зрения, бледность и мраморность кожных покровов, тремор, повышенную потливость. Частые осложнения феохромоцитомы: инфаркт миокарда, инсульт, асистолия. Возможен ишемический колит, а также шок и внезапная смерть при наркозе.

3. Особенности метастазирования – лимфогенные, гематогенные и имплантационные метастазы.

Метастазирование

Стадия метастазирования - заключительная стадия морфогенеза опухоли. Процесс метастазирования связан с распространением опухолевых клеток из первичной опухоли в другие органы по лимфатическим, кровеносным сосудам, периневрально, имплантационно, что легло в основу выделения видов метастазирования.

Процесс метастазирования объясняет теория метастатического каскада. В соответствии с ней опухолевая клетка претерпевает цепь (каскад) перестроек, обеспечивающих распространение в отдалённые органы. При метастазировании опухолевая клетка должна иметь определённые качества, позволяющие ей проникать в прилежащие ткани и просветы сосудов (мелких вен и лимфатических сосудов), отделяться от опухолевого пласта в ток крови (лимфы) в виде клеток или небольших групп клеток, сохранять жизнеспособность после контакта со специфическими и неспецифическими факторами иммунной защиты; мигрировать в венулы (лимфатические сосуды) и прикрепляться к их эндотелию в определённых органах, проникать в микрососуды и расти на новом месте в новом окружении.

В метастатическом каскаде условно можно выделить следующие этапы:

∨ формирование метастатического опухолевого субклона;

∨ инвазия в просвет сосуда;

∨ циркуляция опухолевого эмбола в кровотоке (лимфотоке);

∨ оседание на новом месте с развитием вторичной опухоли.

Процесс метастазирования начинается с появления метастатического субклона опухолевых клеток с изменённой плазмолеммой. Эти клетки теряют межклеточные контакты и приобретают способность к передвижению. Затем опухолевые клетки мигрируют через межклеточный матрикс, прикрепляясь при помощи интегринов к ламинину, фибронектину, коллагеновым молекулам базальной мембраны сосуда, осуществляют её протеолиз за счёт выделения коллагеназ, катепсина, эластазы, гликозаминогидролазы, плазмина и др. Это позволяет опухолевым клеткам инвазировать базальную мембрану сосуда, прикрепляться к его эндотелию, а затем, изменяя свои адгезивные свойства (супрессия адгезивных молекул), отделяться от опухолевого пласта и эндотелия сосуда.

Следующий этап - формирование опухолевых эмболов, состоящих только из опухолевых клеток или в сочетании с тромбоцитами и лимфоцитами. Фибриновое покрытие таких эмболов может защищать опухолевые клетки от уничтожения клетками иммунной системы и действия неспецифических факторов защиты.

Заключительный этап - взаимодействие опухолевых клеток с эндотелием венул за счёт хоминга рецепторов и молекул CD44, прикрепление и протеолиз базальной мембраны, проникновение в периваскулярную ткань и рост вторичной опухоли.

Метастазирование - перенос клеток бластомы на расстояние от основного (материнского) узла, и развитие опухоли того же гистологического строения в другой ткани или органе.

Это одно из фатальных проявлений атипизма опухолевого роста.

Пути метастазирования

♦ Лимфогенный (с током лимфы по лимфатическим сосудам) - наиболее частый путь метастазирования опухолей, особенно карцином.

♦ Гематогенный (с током крови по кровеносным сосудам) путь наиболее характерен для сарком.

♦ Тканевой или имплантационный. Метастазирование осуществляется при соприкосновении опухолевой клетки с поверхностью нормальной ткани или органа (например, при контакте опухоли желудка с поверхностью брюшины или рака лёгкого с плеврой); при имплантации бластомных клеток, находящихся в жидкостях организма, например, брюшной, плевральной полости, в ликворе, на поверхность органов, соответственно брюшной и грудной полости, спинного и головного мозга.

Нередко опухоли метастазируют по нескольким путям одновременно или последовательно.

Этапы метастазирования

Основными этапами метастазирования являются:

•  Отделение злокачественной клетки от опухоли и её инвазия в стенку лимфатического или кровеносного сосуда (интравазация/

•  Эмболия - циркуляция в лимфатических и кровеносных сосудах опухолевой клетки с последующей её имплантацией на внутренней поверхности эндотелия стенки сосуда.

•  Инвазия клетки бластомы в стенку сосуда и далее - в окружающую их ткань (экстравазация). В последующем клетки пролиферируют и формируют ещё один опухолевый узел - метастаз.

Метастазы нередко характеризуются органной избирательностью (тропностью). Так, клетки рака лёгкого чаще метастазируют в кости, печень, головной мозг; рака желудка - в яичники, ткани дна таза; рака молочной железы - в кости, лёгкие, печень. В основном, тропность метастазирования определяют: специфика обмена веществ в органе, особенности лимфо- и кровообращения, низкая эффективность механизмов антибластомной резистентности, положительный хемотаксис.

Основные виды метастазов, исходя из путей метастазирования, следующие: лимфогенные, гематогенные, имплантационные и смешанные. Для одних гистогенетических групп опухолей (например, сарком) характерны гематогенные метастазы, для других (например, рака) — лимфогенные. Метастазы, как правило, растут быстрее, чем основная опухоль, и поэтому нередко крупнее ее. Время, необходимое для развития метастазов, различно. В одних случаях метастазы появляются очень быстро, вслед за возникновением первичного узла, в других - они развиваются через несколько лет после его появления. Встречаются также так называемые латентные, или дремлющие метастазы, которые могут развиться через 7-10 лет после радикального удаления первичной опухоли.

1. Лимфогенные метастазы — лимфогенные метастазы характерны для раков и меланом, но иногда таким путем могут метастазировать и саркомы, для которых более характерно гематогенное метастазирование. Злокачественные клетки по лимфатическим путям вначале попадают в регионарные лимфатические узлы, где их распространение может быть временно остановлено в результате действия иммунного ответа, то при хирургическом лечении вместе с опухолью удаляются и регионарные лимфатические узлы, что предотвращает развитие ранних метастазов.

2. Гематогенные метастазы — попадание опухолевых клеток в кровоток, как полагают, происходит на ранних этапах развития многих злокачественных новообразований. Большинство этих злокачественных клеток, как предполагается, разрушаются иммунной системой, но некоторые из них покрываются фибрином и задерживаются в капиллярах (антикоагулятны, например, гепарин, которые предотвращают окутывание клеток фибрином, снижают опасность возникновения метастазов у экспериментальных животных.) Метастаз возникает только тогда, когда в тканях остается в живых достаточное количество опухолевых клеток. Продукция неопластическими клетками опухолевого фактора ангиогенеза стимулирует рост новых капилляров вокруг клеток опухоли и способствует васкуляризации растущего метастаза.

3. Метастазирование по полостям тела (обсеменение) — попадание злокачественных клеток в серозные полости тела (например, плевру, брюшину или перикард) или субарахноидальное пространство может сопровождаться распространением клеток по этим полостям (трансцеломические метастазы); например, прямокишечно-пузырное пространство (у мужчин) и прямокишечно-маточное пространство и яичники (у женщин) — наиболее частая локализация метастазов в брюшину у больных раком желудка. Для подтверждения метастазирования изпользуется цитологическое исследование жидкости из этих полостей на наличие атипичных клеток.

4. Дремлющие метастазы — опухолевые клетки, которые распространяются по всему организму, могут оставаться неактивными (или, по крайней мере, очень медленно расти) на протяжении многих лет. Для разрушения таких метастазов после проведения радикального хирургического лечения первичного очага обязательно проводится курс химиотерпии. До применения химиотерапии при некоторых типах диссеминированного рака, включая злокачественную лимфому, хориокарциному и опухоли из герминативных клеток яичек, не удавалось получить удовлетворительных результатов. После начала применения химиотерапии результаты лечения резко улучшились. Наличие дремлющих метастазов не позволяет говорить о полном излечении больного. Для оценки эффективности лечения при опухолях используется критерий выживаемости в течение 5 лет после лечения (пятилетняя выживаемость). Однако, выживаемость в течение 10 и 20 лет почти всегда ниже, чем выживаемоть в течении 5 лет, что объясняется поздней активацией дремлющих метастазов.

Билет 2.

1. Повреждение клетки: повреждающие факторы, основные клеточные мишени и механизмы повреждения. Обратимые и необратимые повреждения клетки.

Клетка- структурно-функциональная единица ткани. Повреждение клетки заключается в изменении её структурных, метаболических, физико-химических свойств, которые ведут к нарушению функций. Характер повреждения зависит от причины, механизмов защиты, глубины повреждений и их последствий.

Причинами повреждения клеток могут быть экзогенные или эндогенные факторы. К экзогенным факторам повреждения относятся физические, химические, биологические воздействия.

•  Физические воздействия. Повреждения возникают под действием механических (удар, растяжение, сдавление), термических (высокая или низкая температура) факторов, лучистой энергии.

•  Химические факторы. Действие кислот, щёлочей, солей тяжёлых металлов, лекарственных препаратов.

•  Биологические причины. Действие бактерий, простейших, грибов, паразитов, цитотоксических антител, T-лимфоцитов.

Эндогенными факторами повреждения клеток могут быть различные воздействия, связанные с нарушением метаболизма клеток.

Различают специфичное(цианиды избирательно нарушают работу клеточной цитохромоксидазы; окись углерода образует стойкое соединение с гемоглобином - карбоксигемоглобин) инеспецифичноеповреждение, возникающее при действии многих патогенных факторов (нарушение проницаемости капиллярной стенки может быть вызвано самыми различными воздействиями на неё).

Патология структуры и функции клеток возникает также при нарушении регуляции их жизнедеятельности. Различают расстройства положительных и отрицательных обратных связей. Примером положительной обратной связи может быть избыточная продукция гормонов щитовидной железой, надпочечниками, что тормозит работу передней доли гипофиза, которая регулирует эти железы. Расстройства по механизму отрицательных обратных связей возникают при повреждении чувствительных рецепторов, путей передачи информационного сигнала (при опухоли гипофиза происходит неадекватная избыточная продукция его гормонов).

Синдромотмены. Искусственная стимуляция отрицательных обратных связей путём длительного введения какого-либо гормона извне может привести к развитию синдрома отмены. В результате после внезапного прекращения поступления гормона возникает острая его недостаточность, связанная с атрофией желёз, вырабатывавших этот гормон (недостаточность надпочечников при длительном лечении преднизолоном).

Положительная обратная связь также имеет место в биологических системах в условиях нормы и патологии. Например, развитие эмбриона в полости матки способствует росту плаценты и врастанию сосудов, которые в свою очередь содействуют росту эмбриона. Положительные обратные связи могут формировать "порочные круги" патогенеза, участвуя в развитии болезни (высокое кровяное давление в артериях способствует образованию атеросклеротических бляшек, что снижает эластичность сосудов и усугубляет течение гипертензии).

Вне- и внутриклеточные регуляторные влияния имеют антагонистический характер (воздействие возбуждающих и тормозных медиаторов на нервную клетку; действие на сосуды симпатической и парасимпатической вегетативной нервной системы).

В организме имеется иерархическая система регуляции, которая совпадает с уровнями структурной организации организма. Выделяют расстройства регуляции обмена веществ, субклеточных структур, клеток, тканей, органов, систем и организма в целом. По виду влияний различают расстройства нервной, эндокринной, гормоноидной (биологически активными веществами тканевого происхождения) и метаболической регуляции.

Расстройство субординационных отношений может лежать в основе патологии. Например, повреждение центрального мотонейрона головного мозга, высвобождает активность периферического спинального мотонейрона, приводя к спазму мышц при спастическом параличе. При ослаблении тормозных процессов в ЦНС при неврозах, остеохондрозе шейного отдела позвоночника, обостряется чувствительность к афферентным сигналам, приходящим из внутренних органов, и обычные подпороговые сигналы из внутренних органов, могут давать необычные ощущения и чувство боли, которые являются источником жалоб этих больных.

Патологические явления могут реализоваться через висцеро-висцеральный рефлекс. Например, тромбоз ствола лёгочной артерии приводит к фибрилляции сердца; калькулёзный холецистит провоцирует экстрасистолию. Патологические рефлексы закрепляются и возникают по условно-рефлекторному механизму. При этом, патогенным сигналом может стать ранее индифферентный раздражитель. Например, воспоминание ранее пережитых неприятностей или обстановка, в которой они впервые возникли, могут вызвать приступ стенокардии.