XIII. План лечения

1.Медикаментозное лечение

Препаратом выбора является анаприлин (пропранолол) в дозе 1мг/кг/сутки per os в 3 приема с постепенным увеличением до 2 мг/кг/сутки в настоящее время под контролем ЭКГ и мониторингом ЧСС. 1-3 сутки ЧСС до 140, на ЭКГ – синусовый ритм. С 4-го дня по настоящее время ЧСС 128 в мин ЭКГ – синусовый ритм,.

Пропранолол относится к неселективным бета-адреноблокаторам (β1-,β2-).

Механизм действия бета-блокаторов

Ингибиция роста происходит минимум по 4 механизмам: вазоконстрикция, ингибиция ангио- или васкулогенеза, индукция апоптоза и привлечение в гемангиому эндотелиальных клеток-предшественников. Следует отметить, что бета-адренэргические рецепторы экспрессируются на эндотелиальных клетках гемангиомы (Г), которые в избытке находятся при пролиферативной фазе Г.

Сосудистый тонус является результатом комплекса взаимодействий различных хемокинов и их соединения с рецепторами на поверхности эндотелиоцитов. Несколько исследований продемонстрировали, что активация бета-адренэргических рецепторов приводит к вазодилятации. Использование бета-блокаторов для уменьшения проявления адреналин-опосредованной активации бета-рецепторов привело к сужению сосудов, что в свою очередь привело к снижению кровотока внутри гемангиомы. Часто в течение нескольких дней или даже часов пропанолол клинически может вызывать заметное изменение цвета, а также плотности Г.

Активация бета-адренэргических рецепторов ведет к увеличению высвобождения VEGF, что запускает и ангио- и васкулогенез в Г. Ингибиция этих рецепторов бета-блокаторами приводит к снижению продукции VEGF, тем самым ограничивая пролиферацию клеток сосудов и вероятность полностью прекращая рост.

Бета-адренэргичекие рецепторы также играют роль в апоптозе. Блокада бета-рецепторов показала индукцию апоптоза в культуре эндотелиальных клеток, что вносит свой вклад в эффективность пропранолола при лечении Г. Дополнительно новейшие публикации сообщают, что бета-блокаторы могут также запускать инволюцию Г через регуляцию ренин-ангиотензиновой системы. Кроме того, бета-блокаторы могут снижать миграцию эндотелиальных клеток-предшественников, что предотвращает миграцию в зоны, предрасположенные к развитию гемангиомы. 

 

Хотя бета-блокаторы (пока еще) не одобрены FDA для лечения Г, в более чем 200 статьях сообщается об их использовании более чем на 1200 пациентах. Большинство – это единичные клинические случаи или малые серии с различными клиническими условиями, дозами, длительностью и оценкой результатов. На сегодняшний день имеется одно рандомизированное контролируемое исследование на 40 детях с Г, которые получали или пропанолол 2мг/кг/ежедневно, разделенный на 3 приема или плацебо. В группе пропранолола дети младше 6 месяцев и дети старше 5 лет показали уменьшение объема, возвышения и улучшение окраски при локализованной или сегментарной МГ с прекрасной переносимостью. Были опубликованы 2 сравнительных исследования пропранолола и кортикостероидов. Первое исследование, ретроспективный обзор, прослеживало 110 пациентов, леченных или пропранололом или кортикостероидами. Пропранолол показал большую клиническую эффективность, чем оральные стероиды с лучшей переносимостью и меньшим количеством нежелательных эффектов, что привело  меньшему числу хирургических вмешательств. Во втором исследовании 12 пациентов с Г, пролеченные пропранололом, ретроспективно совпадали по типу, локализации, размеру и возрасту начала лечения с пролеченными преднизолоном. Пропранолол показал свое превосходство, основанное на серии фотографий, при сравнении с преднизолоном на 1, 2 и 6 месяц лечения. Пациенты из группы пропанолола продемонстрировали хороший или прекрасный ответ на лечение.

Большинство этих статей было включено в 2 систематических обзора, опубликованных в конце 2012. Хотя использовались несколько разные методики, были получены одинаковые результаты, поддерживающие значительную эффективность бета-блокаторов при лечении Г. Первый обзор оценивал результаты исследований, сравнивающих кортикостероиды и пропранолол. Этот метаанализ показал объединенную частоту откликов на лечение кортикостероидами равную 69% против 97% у пропранолола (p<0.001). Второй обзор включал серию случаев с минимум 10 пациентами, использовавшими пропранолол. Было проанализировано 41 исследование с 1264 пациентами. Это исследование дало больше деталей о методах использования пропранолола. Пропранолол начинали использовать в возрасте 6,6 месяцев в средней дозе 2,1мг/кг/в день, со средней длительностью в 6,4 месяца. Ответ на лечение составил 98%, что совпадал с предыдущим обзором.

Относительно большое исследование (42 пациента) сообщило об эффективности пропранолола у пациентов с МГ, которые были вне пролиферативной стадии роста (например, пациенты старше 12 месяцев или с документированным прекращением роста опухоли). Пропранолол в средней дозе 2,1мг/кг/в день показал свою эффективность в снижении клинических проявлений МГ у детей до 10 лет – статистических значимая находка, которая свидетельствует об эффективности пропранолола в инициации инволюции Г.

Основные преимущества:

1. Инициация и/или ускорение процесса инволюции ткани опухоли

2. Быстрый эффект, диагностируемый даже визуально. В длительной перспективе инволюция опухоли наблюдается у у 100% больных, и лишь немногим из них в дальнейшем потребовалась операция по удалению рубца

3. Как правило, у больных не развиваются побочные эффекты

4. Сравнительно небольшая длительность лечения (макс - 2 года)

5. Тройной механизм действия: начальный - сужение сосудов, промежуточный - угнетение пролиферации эндотелия, долговременный - апоптоз клеток опухоли.

6. Небольшая стоимость препарата

Схема лечения:

1. Начальная доза должна составлять не более 1мг/кг/сутки. В первые 6 часов после первого применения препарата, каждые 30 минут производить измерение артериального давления и пульса. По мере увеличения дозы до необходимой, проводить мониторинг ЧСС и ЭКГ. Если побочных эффектов не обнаружено, ребенка можно выписывать домой.

2. Каждый месяц фотографировать и измерять опухоль для оценки динамики.

3. Регулярно проводить измерение веса, кривых пульса и артериального давления для коррекции дозы.

Однако в связи с широким спектром действия препарата, могут наблюдаться следующие побочные эффекты:

- брадикардия,

• ^{гипотензия},

• ^AV-блокада, бронхоспазм (обычно у детей с атопическим диатезом и/или медленных метаболизаторов пропранолола),

• ^{синдром} Рейно, редко – кожно - аллергические реакции.

В этом случае необходимо отменить приём препарата

2. Оперативное лечение не назначено