8

4)М-холіноміметики (пілокарпін, ацеклідин);

5)М-холіноблокатори (атропіну сульфат, платифіліну гідротартрат,

скополаміну гідробромід, метацин);

6)Н-холіноміметики (цититон, лобелін);

7)Н-холіноблокатори: а) гангліоблокатори (бензогексоній, пентамін,

гігроній, арфонад); б) міорелаксанти (тубокурарину хлорид, дитилін, меліктин).

М-, Н-холіноміметики

До речовин, які збуджують М- і Н-холінорецептори, належать ацетилхолін та карбахолін.

Ацетилхолін, як зазначалось вище, є біогенним аміном – медіатором холінергічних синапсів. Ендогенний ацетилхолін відіграє важливу роль у процесах життєдіяльності організму. Як лікарський засіб (у вигляді ацетилхоліну хлориду) в наш час втратив своє значення. Насамперед це зв’язано з невеликою тривалістю його дії (при парентеральному введенні – до декількох хвилин), що зумовлено швидким гідролізом сполуки холінестеразою.

При прийомі всередину дія ацетилхоліну взагалі не розвивається внаслідок швидкого розщеплення. При внутрішньовенному введенні спостерігається різка, але короткочасна гіпотензія, можлива зупинка серця. Ацетилхолін знайшов застосування в експериментальній фармакології.

Карбахолін – синтетичний препарат, який за хімічною будовою та фармакологічними властивостями близький доацетилхоліну. На відміну від останнього, проявляє тривалішу дію, тому що не гідролізується холінестеразою.

0,5-1 % розчини карбахоліну призначають в очних краплях для лікування

глаукоми. Всередину та в ін’єкціях препарат не використовується внаслідок значної токсичності.

Антихолінестеразні засоби

Існує група речовин, яку можна назвати непрямими М-, Н-

холіноміметиками. Це, так звані, антихолінестеразні засоби – прозерин,

галантаміну гідробромід, фосфакол, піридостигміну бромід.

Механізм дії антихолінестеразних речовин полягає у зв’язуванні ацетилхолінестерази. При цьому в синапсах накопичується багато ацетилхоліну, який збуджує М- і Н-холінорецептори. Залежно від міцності зв’язку з ферментом анитихолінестеразні речовини поділяються на 2 групи.

Перші – засоби оборотної дії, які зв’язуються з аніонним і ефірним центрами холінестерази. Їх ефект відносно нетривалий. Після припинення взаємодії із ферментом його активність відновлюється. Це такі препарати, як прозерин,

галантаміну гідробромід, піридостигміну бромід. Інші – речовини необоротної дії (фосфакол), які зв’язуються лише з ефірним центром холінестерази,

викликають її фосфорилювання, що призводить до необоротної втрати активності. Процес інактивації ацетилхоліну відновлюється тоді, коли у синапсі

синтезується нова ацетилхолінестераза. Велика група фосфорорганічних отрут також є необоротними інгібіторами цього ферменту.

При дії антихолінестеразних препаратів на око виникають такі ефекти.

Збуджуються М-холінорецептори кругового м’яза райдужки (m. sphincter pupillae), м’яз скорочується і звужується зіниця (міоз). При цьому покращується відтікання внутрішньоочної рідини у Шлемів канал і фонтанові простори і знижується внутрішньоочний тиск. Вплив на М-холінорецептори війчастого м’яза (m.ciliaris) призводить до його скорочення, розслаблення ціннової зв’язки,

при цьому збільшується опуклість кришталика – око встановлюється на бачення близьких предметів (спазм акомодації).

Здатність антихолінестеразних препаратів знижувати внутрішньоочний тиск використовується для лікування глаукоми – захворювання, яке супроводжується високим внутрішньоочним тиском. Із цією метою застосовуються очні краплі 0,5 % розчину прозерину, 0,02 % і 0,013 % розчинів фосфаколу. Галантаміну гідробромід для лікування глаукоми не використовується, тому що викликає набряк кон’юнктиви.

При системній дії антихолінестеразних препаратів спостерігається підвищення тонусу гладенької мускулатури внутрішніх органів, зокрема кишечника, сечового міхура (стимуляція М-холінорецепторів). Під їх впливом зростає секреція залоз, сповільнюються серцеві скорочення і знижується артеріальний тиск. Це також відбувається за рахунок збудження М-

холінорецепторів. Одночасно покращується проведення імпульсів через синапси, що мають Н-холінорецептори і розміщені на закінченнях соматичних нервів.

Антихолінестеразні засоби, які є третинними амінами (галантаміну гідробромід), добре проникають через гематоенцефалічний бар’єр і впливають на М- і Н- холінорецептори центральної нервової системи.

Оскільки антихолінестеразні препарати підвищують тонус і скоротливу активність гладеньких м’язів, їх використовують для профілактики і лікування післяопераційної атонії кишечника і сечового міхура. З цією метою хворим вводять підшкірно або внутрішньом’язово ампульовані розчини прозерину або

галантаміну гідроброміду. Парентеральне введення 0,05 % розчину прозерину показане також при порушенні проведення імпульсів по соматичних нервах до скелетних м’язів. Таке лікування проводиться для ліквідації залишкових явищ після перенесених невритів, паралічів, при міастенії.

Введення галантаміну гідроброміду застосовують при рухових порушеннях, що залишилися після травм голови, перенесених менінгіту,

поліомієліту, енцефаліту.

При отруєнні речовинами з групи М-холіноблокаторів, передозуванні деяких міорелаксантів (тубокурарину хлориду) хворим вводять прозерин,

галантаміну гідробромід.

Прозерин (Proserinum) є синтетичною антихолінестеразною речовиною,

яка проявляє переважну дію на периферичні холінореактивні системи і практично не проникає через гематоенцефалічний бар’єр. Випускається в порошку, таблетках по 0,015 г і в ампулах по 1 мл 0,05 % розчину. Прозерин є антихолінестеразним засобом оберненої дії, його ефект продовжується протягом 2,5-4 год.

Галантаміну гідробромід (Galanthamini hydrobromidum) є алкалоїдом, який виділено з бульб підсніжників. Препарат проникає через гематоенцефалічний бар’єр, тому має не лише периферичну, але й центральну дію. Остання полягає у полегшенні проведення імпульсів у холінергічних синапсах центральної

нервової системи. Тривалість дії галантаміну гідроброміду більша, ніж у прозерину, тому його можна призначати 1-2 рази протягом доби.

Піридостигміну бромід, або калімін, - антихолінестеразний засіб оберненої дії, який є четвертинною амонійною основою. Його активність нижча, ніж у прозерину, але діє він довше. Препарат застосовують у хворих на міастенію,

після травм, невритів, паралічів, у періоді реконвалесценції після поліомієліту,

енцефаліту.

Фосфакол (Phosphacolum) є антихолінестеразним засобом необерненої дії.

Проявляє сильний і тривалий міотичний ефект. Стійко знижує внутрішньоочний тиск. Фосфакол ніколи не вводять парентерально, тому що він може спричинити важке отруєння.

Антихолінестеразні засоби протипоказані при епілепсії, гіперкінезах,

бронхіальній астмі, стенокардії, брадикардії.

Гостре отруєння речовинами антихолінестеразної дії може розвиватись при передозуванні препаратів цієї групи, а також при недотриманні правил безпеки під час роботи з фосфорорганічними сполуками (інсектицидами).

Останні (дихлофос, метафос та ін.) широко використовуються у побуті та сільському господарстві для боротьби із сільськогосподарськими шкідниками та комахами. У потерпілих з’являються нудота, блювання, пронос, біль у животі. Спостерігається різке звуження зіниці, погіршується зір (спазм акомодації). Підсилюється слино-, потовиділення, розвивається бронхоспазм.

Може бути як тахі-, так і брадикардія. У хворого виникають судоми,

збудження, втрата свідомості, коматозний стан. Смерть настає внаслідок недостатності дихання, бронхоспазму і набряку легенів.

Лікування необхідно розпочинати негайно. Проводяться заходи, що прискорюють виведення отрути з організму. Хворому промивають шлунок розчином натрію гідрокарбонату, призначають сольові проносні,

ентеросорбенти, роблять сифонні клізми. Якщо отрута потрапила на шкіру, її ретельно змивають. Показаний форсований діурез, у тяжких випадках – гемосорбція, гемодіаліз. Обов’язковим є призначення антагоніста – атропіну сульфату. Його вводять внутрішньовенно повторно, по 2-4 мл 0,1 % розчину, з

інтервалом 5-10 хв. Критеріями достатності дози атропіну сульфату є поява тахікардії, розширення зіниць, сухості в роті. Призначають також реактиватори холінестерази, які відновлюють активність цього ферменту. До них належать дипіроксим, алоксим, ізонітрозин. Найбільшу активність препарати проявляють, коли їх застосовують у перші години після виникнення отруєння.

Механізм лікувальної дії полягає у дефосфорилюванні ферменту з відновленням його активності внаслідок витискання фосфорорганічних сполук із зв’язку з ацетилхолінестеразою. Залежно від важкості отруєння вводять дипіроксим одноразово або декілька разів. Середня доза препарату у тяжких випадках становить 3-4 мл

15 % розчину. Сумарна доза алоксиму становить 0,4-1,6 г (по 0,075 г через

1-3 год.). У разі необхідності хворому роблять штучне дихання. Проводять симптоматичне лікування.

М-, Н-холіноблокатори

До засобів, які блокують М- і Н-холінорецептори, належать амізил та циклодол.

Амізил – ефір дифенілоцтової кислоти. Проявляє різнобічну фармакологічну активність. Найбільше виражена дія на холінорецептори центральної нервової системи (переважно – на М-холінорецептори), тому його відносять до холіноблокаторів центральної дії. разом з тим, проявляє помірну

спазмолітичну активність, протигістамінну, місцевоанестезуючу та антисеротонінову дію. Амізил підсилює дію снодійних, анальгузючих,

місцевоанестезуючих засобів. Пригнічує кашльовий рефлекс. Під його впливом розширюються зіниці, зменшується секреція залоз та знижується тонус гладких мязів. У зв’язку з наявністю транквілізуючої дії препарат використовують у психіатрії при невротичних розладах. Як центральний холіноблокатор амізил показаний при хворобі Паркінсона й інших екстрапірамідних розладах, у тому числі при синдромі паркінсонізму, спричиненому нейролептиками. Іноді використовується для премедикації перед наркозом, при захворюваннях, що супроводжуються спазмом гладких м’язів, при кашлі, для розширення зіниці в офтальмологічній практиці. Призначають препарат всередину по 0,001-0,002 г

3-4 рази на добу для закапування очей використовують 1-2 % розчин.

Побічні ефекти амізилу зумовлені його холіноблокуючими властивостями:

сухість слизових, почащання пульсу, розширенн зіниць, порушення акомодації.

Препарат протипоказаний при глаукомі.

Циклодол – антихолінергічний препарат, який переважно блокує центральні Н-холінорецептори та периферичні М-холінорецептори. Широко використовується при хворобі Паркінсона та медикаментозному паркінсонізмі.

Препарати

Прозерин (Proserinum) – ампули по 1 мл 0,05 %; таблетки 0,015г.

Піридостигміну бромід (Pyridostigmini bromidum) – драже 0,06 г; ампули по

1 мл. 0,5 %

Галантаміну гідробромід (Galanthamini hydrobromidum) – ампули по 1 мл

0,1 %, 0,25 %, 0,5 %, 1 %.

Фосфакол (Phosphacolum) – очні краплі 0,02 %, 0,013 %.

Дипіроксим (Dipiroxinum) – ампули 15 % по 1 мл;

Алоксим (Alloxinum) – ампули 0,075 г в 1 мл.

ПЕРЕЛІК РЕКОМЕНДОВАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

А – основна література

1.Фармакологія. Підручник для студентів медичних факультетів / Чекман І.С., Горчакова Н.О., Казак Л.І. та ін. / Видання 2-ге – Вінниця: Нова Книга, 2011. –

784с.

2.Скакун М.П., Посохова К.А. Фармакологія: Підручник. – Тернопіль: Укрмедкнига, 2003. – 740 с.

3.Фармакотерапія: підручник для студентів фармацевтичних факультетів / Під. ред. О.В. Крайдашенка, І.Г. Купновицької, І.М. Кліща, В.Г. Лизогуба. –

Вінниця: Нова Книга, 2010. – 644 с.: іл. 4. http://intranet.tdmu.edu.ua/data/kafedra/internal/index.php?&path=pharmakologia/cla sses_stud/

В – додаткова література

1.Дроговоз С.М. Фармакологія фармакологія на допомогу лікарю, провізору, студенту: Підручник-довідник. – X.: Видавничий цент «ХАІ», 2012. – 480 С.

2.Скакун М.П. Основи клінічної епідеміології та доказової медицини: Навчальний посібник. – Тернопіль: ТДМУ, 2008. – 372 с.

3.Дроговоз С.М., Гудзенко А.П., Бутко Я.А., Дроговоз В.В. Побочное действие лекарств: учебник-справочник. – Х.: «СИМ», 2010. – 480 с.

4.Посохова К.А., Вікторов О.П. Антибіотики (властивості, застосування, взаємодія): Навчальний посібник. – Тернопіль: ТДМУ, 2005. – 296 с.

5.Загальна фармакокінетика / За ред. акад. Б.А. Самури. – Тернопіль: ТДМУ,

2009. – 356 с.

6.Медична генетика / О. Я. Гречаніна, Г. Хоффман, Р. В. Богатирьова [та ін.]; за ред.: О. Я. Гречаніної, Р. В. Богатирьової, О. П. Волосовця. – 2007.

7.Фармакология. Курс лекций / Под ред. проф. Г.И. Степанюка. – Винница,

2011. – 373 с.

8.Харкевич Д.А. Фармакология. – Москва: «ГЭОТОР-МЕДИА», 2008.-750С.

9.«Фармакологія - наочно» (Фармакологія в таблицях, схемах і малюнках) Навчальний посібник / С.М. Дроговоз, Г.В. Бєлік, Л.С. Білик, Я.О. Бутко, В.П. Вереітинова, Н.І. Данилишин, В.В. Дроговоз, А.Г. Каднічанський, А.В. Кононенко, О.В. Кудіна, Т.О. Куценко, О.В. Михайлюк, О.М. Олещук, І.М. Риженко, І.В. Сарахман, Ю.В. Столєтов, Г.В. Цалковська, С.Ю. Штриголь, К.Г. Щокіна – Харків : Тітул, 2015 – 204 с.