- •1. Законы термодинамики
- •2. Свободная энергия
- •3.Эндергонические и экзергонические реакции
- •4. Сопряжение экзергонических и эндергонических процессов в организме
- •I. Моносахариды
- •2. Олигосахарнды
- •1. Этапы аэробного гликолиза
- •2. Реакции аэробного гликолиза
- •1. Окислительное дезаминирование
- •2. Непрямое дезаминирование (трансдезаминирование)
- •2. Нарушения липидного обмена
2. Нарушения липидного обмена
Нарушения переваривания и всасывания липидов могут быть результатом:
1) процессов в поджелудочной железе с дефицитом панкреа-
тической липазы;
2) дефицита желчи в кишечнике;
3) снижения метаболической активности слизистой оболочки
кишечника, где локализованы ферменты ресинтеза триацил-
глицеридов.
Билет 69
Схема в вопросах.
Одновременно трикарбоновых кислот цикл-метаболич. путь окисления до СО2 и Н2О аминокислот, жирных к-т и углеводов, к-рые вступают в этот цикл на разл. его стадиях (схема 2). Кроме того, образующиеся ди- и трикарбоновые к-ты м. б. исходнымисубстратами в биосинтезе мн. соед. (схема 3). Так, оксало-ацетат-субстрат в глюконеогепезе; сукцинил-КоА - проме-жут. продукт в синтезе порфиринов, ацетил-КоА-в синтезе жирных к-т, стероидов, ацетилхолина. Образующийся в цикле СО2 используется в р-цияхкарбоксилирования в синтезе жирных к-т, орнитиновом цикле и др. Участие трикарбоновых кислот цикла в биосинтезе и катаболизмемн. в-в обусловливает его важное место в обмене в-в.
Билет 70
В эндокринную систему входят специальные железы, клетки которых выделяют во внутренние среды организма, т. е. в кровь или лнмфу, химические регуляторы, получившие название гормонов В настоящее время гормонами называют вещества, образующиеся в железистых клетках, выделяющиеся в кровь или лимфу и регулирующие обмен веществ и развитие организма.
По химическому строению гормоны подразделяются на:
1) белково-пептидные (гормоны гипоталамуса, гипофиза, поджелудочной и паращитовидной желез, кальциотоннн щитовидной железы);
2) производные аминокислот (адреналин — производное аминокислот феиилаланина и тирозина; иодтиронины — производные тирозина; мелатонин - производное триптофана);
3) стероиды (половые гормоны — андрогены, эстрогены и гестагены; кортнкостероиды)
Биологическое действие гормонов проявляется через их взаимодействие с рецепторами клеток-мишеней. Для проявления биологической активности связывание гормона с рецептором должно приводить к образованию химического сигнала внутри клетки, который вызывает специфический биологический ответ, например изменение скорости синтеза ферментов и других белков или изменение их активности . Мишенью для гормона могут служить клетки одной или нескольких тканей. Воздействуя на клетку-мишень, гормон вызывает специфическую ответную реакцию. Характерный признак клетки-мишени - способность воспринимать информацию, закодированную в химической структуре гормона.
Начальный этап в действии гормона на клетку-мишень - взаимодействие гормона с рецептором клетки. Клетки-мишени отличают соответствующий гормон от множества других молекул и гормонов благодаря наличию на клетке-мишени соответствующего рецептора со специфическим центром связывания с гормоном.
Связывание гормона (первичного посредника) с рецептором приводит к изменению конформации рецептора. Это изменение улавливается другими макромолекулами, т.е. связывание гормона с рецептором приводит к сопряжению одних молекул с другими (трансдукция сигнала). Таким образом, генерируется сигнал, который регулирует клеточный ответ путём изменения активности или количества ферментов и других белков. В зависимости от способа передачи гормонального сигнала в клетках меняется скорость реакций метаболизма:
в результате изменения активности ферментов;
в результате изменения количества ферментов
Гормоны (первичные посредники), связываясь с рецепторами на поверхности клеточной мембраны, образуют комплекс гормон-рецептор, который трансформирует сигнал первичного посредника в изменение концентрации
Билет 71
Регуляция деятельности желез внутренней секреции осуществляется нервными и гуморальными факторами.
Регулирующее влияние ЦНС на деятельность эндокринных желез осуществляется через гипоталамус. Гипоталамус получает по афферентным путям мозга сигналы из внешней и внутренней среды. Нейросекреторные клетки гипоталамуса трансформируют афферентные нервные стимулы в гуморальные факторы, продуцируя рилизинг-гормоны. Рилизинг-гормоны избирательно регулируют функции клеток аденогипофиза. Среди рилизинг-гормонов различают либерины - стимуляторы синтеза и выделения гормонов аденогипофиза и статины - ингибиторы секреции. Они носят название соответствующих тропных гормонов: тиреолиберин, кортиколиберин, соматолиберин и т.д. В свою очередь, тропные гормоны аденогипофиза регулируют активность ряда других периферических желез внутренней секреции (кора надпочечников, щитовидная железа, гонады). Это так называемые прямые нисходящие регулирующие связи.
К настоящему времени в гипоталамусе открыто 7 стимуляторов (либерины) и 3 ингибитора (статины) секреции гормонов гипофиза, а именно: кортиколиберин, тиролиберин, люлиберин, фоллилиберин, соматолиберин, пролактолиберин, меланолиберин,соматостатин, пролактостатин и меланостатин.
Установлено, что по химическому строению все гормоны гипоталамуса являются низкомолекулярными пептидами, так называемыми олигопептидами необычного строения.
Гипоталамические гормоны непосредственно влияют на секрецию (точнее, освобождение) «готовых» гормонов и биосинтез этихгормонов de novo.
Билет 72
Мембранно-внутриклеточный тип действия характерен для гормонов (и других внеклеточных регуляторов), которые не проникают в клетку и поэтому влияют на обмен веществ через внутриклеточный химический посредник (вторичный посредник), который и является своеобразным полномочным представителем гормона внутри клетки.
Внутриклеточные посредники — цАМФ и цГМФ, ионы Са2+ и 2', 5'-олиго (А)я-адениловый олигонуклеотид. Гормоны регулируют образование вторичных посредников в клетке, а те, в свою очередь, влияют на активность и количество разных ферментов и тем самым изменяют биохимические функции клетки.
Внеклеточные регуляторы действуют на образование циклических нуклеотидов через одну из двух сигнальных систем: аденилатциклазу или гуанилатциклазу. Первая контролирует образование цАМФ, вторая — цГМФ:
Аденилатциклаза встроена в мембрану. Как только гормон связывается с рецептором, то комплекс гормон — рецептор взаимодействует с N-белком. В результате изменяется конфигурация N-белка и происходит связывание ГТФ с этим белком, а правильнее сказать, замещение ГДФ, находящегося в неактивном N-белке, на ГТФ. Комплекс N-белок — ГТФ является аллостерическим активатором собственно аденилатциклазы (каталитической части). Активация аденилатциклазы приводит к наработке цАМФ внутри клетки из АТФ.В активном состоянии аденилатциклаза поддерживается до тех пор, пока существует комплекс гормон--рецептор, который обеспечивает образование комплекса N-белок — ГТФ, активирующего аденилатциклазу. При диссоциации комплекса гормон — рецептор прекращается его действие на N-белок, ГТФ расщепляется до ГДФ и фосфата, а остающийся комплекс N-белок — ГДФ не способен активировать аденилатциклазу. В результате прекращается наработка цАМФ.
Благодаря такому устройству аденилатциклазной системы происходит многократное усиление гормонального сигнала.
Билет 73
Цитозольный механизм действия
Цитозольный тип действия характерен для гормонов, способных проникать через липидный слой плазматической мембраны, т. е. по своим физико-химическим свойствам относящихся к липофнльным веществам, например для стероидных гормонов. Гормоны с цитозольный типом действия проникают внутрь клетки, где вступают в комплекс с цитозольными рецепторами. В комплексе с рецептором гормоны регулируют количество ферментов в клетке, избирательно влияя на активность генов хромосом ядра, и тем самым изменяют обмен веществ и функции клетки.
. Стероидные гормоны и иодтиронины, проникая через клеточную мембрану, связываются с цитозольными рецепторами, через которые гормоны оказывают регуляторное действие на метаболизм клеток. Циторецепторы являются белками с молекулярной массой 60 000—120 000. Для них характерна стерео-специфичность связывания, а отсюда высокое сродство к своему гормону.
Первичный комплекс гормон — циторецептор подвергается в цитоплазме активации, которая заключается в перестройке молекулы цитореиептора. В «активированной» форме гормон-рецепторный комплекс способен проникать через ядерную мембрану к хромосомам -ядра и взаимодействовать с ними'! Конкретный гормои-рецепторный комплекс, связываясь с регуляторными белками хроматина (гистоны, негистоновые белки) или с ДНК, регулирует или деление клеток, или транскрипцию «своих» генов в неделящихся клетках и синтез специфических белков. Этим определяется специфический эффект каждого гормона.
Билет 74
5. Гормоны шитовндной . железы
Щитовидная железа секретирует две -группы гормонов с разным влиянием на обмен веществ. Иодтиронины — тироксин и трииодтиронин регулируют энергетический обмен и влияют на деление и дифференцировку клеток, определяя развитие организма. Кальциотонин (белок с молекулярной массой около ЗСО00) регулирует фосфорно-кальциевый обмен; его действие удобнее рассматривать вместе с гормонами парагцитовидных желез.
Механизм действия иодтиронинов
Иодтиронины действуют на обмен веществ двояко: через цитозольные рецепторы на хромосомы ядра и через цАМФ. Оказалось, что влияние на хромосомы проявляется в ускорении процесса репликации ДНК в период митоза клеток, в избирательной активации транскрипции определенных генов. Это способствует усилению синтеза соответствующих белков и увеличению мощности специализированного ферментного аппарата в клетках, на которые действуют иодтиронины. Гормоны являются индукторами синтеза более 100 различных' ферментов, причем большинство нз них относится к ферментам энергетического обмена. Иодтиронины'активируют окислительные ферменты митохондрий и ферменты «челночного» транспорта водорода из цитоплазмы в митохондриальный матрикс. В клетках под воздействием иодтиронинов возрастает число митохондрий, а у многих из них увеличиваются в размерах кристы, которые усеяны большим количеством дыхательных ансамблей.
Гормоны паращитовидиых желез
В паращитовидных железах образуются две белкевых гормона -кальциатанин (как и в щитовидной железе) и паратирин (паратгормон). Последний является белком с молекулярной массой 9500, состоящим из 84 .аминокислотных останов. Препротормоны после отщепления протенназами фрагмента полнпептидной цепи превращаются в прогормнон, а последний после гидролиза переходит в активный гормон, который накапливается в секреторных гранулах аппарата ГольджИ. Кальциотонин и паратирин регулируют в организме баланс ионов Са2"*" и неорганического фосфата. В свою очередь секреция кальциотонина и паратирина, для которых не имеется тропных гормонов, регулируется ионами Са8*.
Повышение содержания ионизированного Са2+ в плазме крови является стимулом для секреции кальциотонина и, наоборот, снижение' содержания ионов Са5+ в плазме крови стимулирует освобождение паратирина из желез.
Механизм действия паратирина и кальциотонина
Паратирин оказывает в значительной степени свое влияние на фосфорно-кальциевый обмен через витамин D. В почках паратирин активирует аденилатциклазу Образующаяся цАМФ стимулирует активность гидроксилазы 25-гидрокси-кальциферола и тем самым образование 1,25-дигидроксикальциферола. Последний усиливает всасывание в кишечнике ионов Саг+ и Ф„, мобилизует Са2+ и Ф„ из костной ткани и увеличивает реабсорбцию Са2+ в почках. Все эти процессы приводят к повышению уровня Са2+ в крови и должны, казалось бы, вызывать повышение уровня Фи. Однако этого не происходит вследствие того, что паратирнн резко тормозит реабсорбцию фосфатов в канальцах почек и тем самым приводит к потере фосфатов с мочой (фосфатурия). В результате массивной фосфатурии уровень фосфатов в крови под действием паратирина снижается. Имеются данные, что паратирин посредством ионов Са2+ влияет на синтез ДНК и пролиферацию лимфоцитов, которые образуют антитела.
Кальциотонин оказывает гипокальциемический эффект при удалении желудочно-кишечного тракта и почек, т. е. главным объектом его действия является депо кальция в организме — костная ткань. Кальциотонин влияет на метаболизм костной ткани противоположно паратирину, так как вызывает в отличие от последнего отложение фосфорно-кальциевых солей, на коллаге-новуго матрицу костей. Это приводит к снижению уровня кальция и фосфатов в крови. Гипокальциемия сопровождается уменьшением выделения кальция с мочой, однако кальциотонин вызывает, как и паратирин, повышенную фос-фатурию, механизм которой не зависит от влияния кальциотонина на регуляцию обмена кальция.
Билет 75
1, Гормоны поджелудочной железы
В поджелудочной железе выделяют ацннозную ткань, в которой находятся клетки, осуществляющие синтез и секрецию ряда гормонов. Клетки А-типа (а-клет-кн), В-типа (Э-клетки) и D-типа, находящиеся в ткани островков, выделяют соответственно глюкогон, инсулин.
Механизм действия глюкагона и его строение
По химическому строению глюкагон является пептидным гормоном.
Молекула глюкагона состоит из 29 аминокислот и имеет молекулярный вес 3485 дальтон.
Глюкагон связывается с мембранными рецепторами тканей-мишеней. Мишенями для него являются печень, жировая ткань и в меньшей степени мышцы Активируя аденилатциклазу и повышая содержание цАМФ, глюкагон вызывает мобилизацию глюкогена в печени и отчасти в скелетных мышцах н триацилглицеринов в жировой ткани. Мобилизация этих энергетических ресурсов приводит к повышению уровня глюкозы, жирных кислот и глицерина в крови. Сгорание жирных кислот в печени ведет к образованию большого количества ацетил-КоА, а из них кетоновых тел. Поэтому глюкагон вызывает умеренную кетонемню и кетонурию.
В печени гормон угнетает синтез белка в рибосомах и облерчает катаболизм белков. Образующиеся аминокислоты используются на образование мочевины и в глюконеогенезе. Следовательно, повышение содержания глюкозы в крови обусловлено двумя факторами: активацией гликотенолиза (быстрый процесс) и глюконеогенеза (медленный процесс). В целом изменения в обмене веществ, вызванные глюкагоном, напоминают изменения при сахарном диабете (см. ниже).
Механизм действия инсулина и его строение
Молекула инсулина образована двумя полипептидными цепями, содержащими 51 аминокислотный остаток: A-цепь состоит из 21 аминокислотного остатка, B-цепь образована 30 аминокислотными остатками. Полипептидные цепи соединяются двумядисульфидными мостиками через остатки цистеина, третья дисульфидная связь расположена в A-цепи.
Инсулин усиливает активный транспорт глюкозы в клетки чувствительных к гормону тканей.
Действие инсулина на внутриклеточный метаболизм реализуется через внутриклеточных посредников. Инсулин облегчает проникновение Са2+ в клетки и, очевидно, благодаря ему увеличивает активность растворимой гуанилат-циклазы и синтез цГМФ. Низкая концентрация цАМФ приводит к торможению гликогенолиза, глюконеогенеза (за счет использования аминокислот), липолиза н угнетает образование кетоновых тел. В то же время более низкое отношение цАМФ/цГМФ, наблюдаемое при действии инсулина, облегчает синтез гликогена, триацилглицеринов (липогенез) и синтез белка (индукция синтеза белка в рибосомах является цГМФ-зависимым процессом, который усиливается инсулином). Кроме того, инсулин, вероятно через цГМФ и ионы Са, ускоряет синтез ДНК (репликацию) и РНК (транскрипцию), благодаря чему усиливает пролиферацию клеток, их рост и дифференцировку.
Билет 76
Гормоны мозгового вещества надпочечников
В мозговом веществе надпочечников человека образуются адреналин и в меньшей степени норадреналин. Повышенная секреция адреналина происходит при понижении глюкозы в крови, а также при состоянии напряжения организма, так называемом стрессе.
Адреналин оказывает двойственное влияние на метаболизм тканей-мишеней в зависимости от наличия в них преимущественно а- или б-адрено-рецепторов, с которыми гормон связывается. Связывание адреналина с бета-адренорецепторами стимулирует аденилатциклазу и вызывает изменения в обмене, характерные для дАМФ; связывание его с а-адренорецепторами стимулирует гуанилатциклазу и вызывает изменения в обмене, характерные для цГМФ. В целом адреналин вызывает подобное глюкагону, т. е. цАМФ-зависимое, действие на обмен жировой ткани, скелетные мышцы и печень, являющиеся для гормона мишенями. Адреналин, действует на функцию сердечно-сосудистой системы: увеличивает силу и частоту сердечных сокращений, повышает кровяное давление, расширяет мелкие артериолы. Адреналин вызывает также расслабление гладких мыши кишечника, бронхов, матки.
По химическому строению является катехоламином.
Норадреналин является предшественником адреналина. По химическому строению норадреналин отличается от него отсутствием метильной группы у атома азота аминогруппы боковой цепи, его действие как гормона во многом синергично с действием адреналина.
(R)-Норадреналин-гормон мозгового слоя надпочечников человека и животных [(S)-изомер значительно менее активен]; участвует в передаче нервных импульсов в периферич. нервных окончаниях и синапсах центр. нервной системы; воздействует как a1-адреномиметик) на адренэргич. рецепторы мышц кровеносных сосудов, вызывая их сужение (более сильное, чем адреналин), что приводит к повышению артериального давления. По сравнению с адреналином слабее стимулирует сокращение сердца, значительно слабее расслабляет мускулатуру бронхов, меньше влияет на обмен в-в (не повышает уровень глюкозы в крови).
Билет 77
Гормоны коры надпочечников
В коре надпочечников образуются из холестерина стероидные гормоны: кортикостероиды. По физическому эффекту кортнкостероиды разделяют на три группы: глюкокортиконды, действующие преимущественно на углеводный обмен, минералокортиконды, действующие преимущественно на минеральный обмен, и половые гормоны (мужские — андрогены, женские — эстрогены), которые выделяются в небольших количествах (их действие будет рассматриваться позже).
Надпочечники человека в норме секретнруют глюкокортиконды — кортизол (гидрокортизон) и кортикостерон, и минералокортикоид — альдостерон:
Секреция глюкокортикондов находится под контролем кортикотропнна, который связывается с мембраной клеток коры надпочечников, повышает образование цАМФ и через него запускает процесс использования эфиров холе стерина на синтез глюкокортикоидов. Выброс кортикотропнна из гипофиза является типичным ответом на стресс. Это влечет за собой выделение в кровь глюкокортикоидов, которые облегчают освобождение адреналина. По механизму отрицательной обратной связи глюкокортиконды тормозят выделение кортикотропнна.
Механизм действия глюкокортикоидов. Глюкокортиконды связываются с а,-глобулином плазмы крови, называемым транскортином, и в таком комплексе транспортируются к периферическим тканям.
Мишенью для глюкокортикоидов являются печень, почки, лимфоидная ткань (селезенка, лимфоузлы, лимфондные бляшки, кишечника, лимфоциты, тимус н др.), соединительная ткань (кости, подкожная соединительная ткань, жировая и т.д.), скелетные мышцы. В этих тканях имеются цитозольные рецепторы глюкокортикондов. Причем комплекс гормон — циторецептор оказывает прямо противоположное влияние на синтез белка в разных типах тканей. В печени и почках он усиливает транскрипцию специфических генов и синтез соответствующих белков; в остальных тканях, наоборот, ннгибирует синтез белка, а в лнмфоидной ткани вызывает ее распад (лимфоцитолиз). Блокада синтеза белка в лнмфоидной .ткани и активный протеолнз в ней увеличивают фонд свободных аминокислот^ которые поступают в большом количестве в кровь. Аминокислоты используются в печени и почках на синтез белка и как субстраты для новообразования глюкозы.
Механизм действия минералокортикондов. Альдостерон регулирует баланс в организме жизненно необходимых ионов Na+, К+, С1~ й воды, поэтому без него нормальная жизнедеятельность невозможна.
Альдостерон транспортируется с кровью к тканям, адсорбируясь на альбумине плазмы. Мишенями для альдостерона служат клетки эпителия дн-стальных канальцев почек, содержащие много цнторецепторов для гормона. Комплекс. альдостерон — циторецептор проникает в ядра клеток канальцев и активирует транскрипцию генов хромосом, несущих информацию о структуре белков, участвующих в транспорте Na+ через клеточные мембраны эпителия канальцев. Благодаря этому усиливается реабсорбцня Na+ и его проти-воиона—С1~ из мочи в межклеточную жидкость и далее в кровь. Одновременно происходит выделение в мочу ионов К+ (в обмен на Na+) из эпителия канальцев. В целом эффект альдостерона сопровождается задержкой Na+, С1_ и воды (вода удерживается Na+ вторично) в тканях и потерей с мочой ионов К+.
Билет 78
Женские половые гормоны
Основным секретирующимся эстрогеном является эстрадиол, остальные эстрогены (эстрон и эстриол) — продукты его превращения:
Выделение эстрогенов в кровь угнетает выделение фоллитропнна (отрицательная обратная связь) н стимулирует секрецию лютропина (положительная обратная связь) гипофизом. Выделяющийся лютропин вместе с фоллитропином вызывают овуляцию. Лютропин способствует развитию желтого тела и секреции им прогестерона. Прогестерон, поступая в кровь, тормозит секрецию лютропина и стимулирует выделение прол актина из гипофиза. Пролактин поддерживает секрецию Прогестерона и вместе с ним развитие молочных ходов в молочных железах.
В основе большинства физиологических эффектов эстрогенов лежит их влияние на активность специфических генов в хромосомах. В результате индуцируется синтез специфических белков, определяющих характерные сдвиги в метаболизме, росте и дифференцировке клеток. Выраженное анаболнческое действие эстрогенов, т. е. способность стимулировать синтез белка в органах-мишенях, обеспечивает положительный азотистый баланс.
Мужские половые гормоны
Механизм действия и биологические функции андрогенов. Тестостерон связывается с гликопротеидом плазмы крови, называемым тестостерон-эстради-олсвязывающим глобулином (он специфически связывает тестостерон, ди-сндротестостерон н эстрадиол), и поступает в ткани. В клетках тестостерон восстанавливается с участием НАДФ • Н-специфичной 5а-стероид-редуктаэы до 5а-дигидротестостерона:
). Андрогены связываются с андрогенными рецепторами и действуют иа хроматин ядер клеток-мишеней, способствуя активации синтеза ДНК во время репликации и усилению транскрипции специфических генов. Отражением этого регуляторного влияния андрогенов на генетический аппарат служит резкое увеличение биосинтеза белков в тканях и как следствие его положительный азотистый баланс организма. андрогены резко увеличивают синтез белков в почках и печени. Кроме того, они стимулируют развитие половых органов мужчины, добавочных половых желез (простаты, семенных пузырьков), а в период полового созревания обеспечивает развитие вторичных половых признаков — роста волос на лице и теле, разбитие хрящей гортани и формирование характерного мужского тембра голоса. Совместно с фоллнтропнном андрогены активируют сперматогенез.
Индукция синтеза белков, в том числе и ферментов, является основным механизмом действия андрогенов, посредством которого они вторично усиливают аэробное сгорание углеводов, жирных кислот и образование энергии. Обнаружено также, что андрогены активируют синтез фосфоглицеридов, снижают содержание общих липидов и холестерина, но менее выраженно, чем эстрогены.
Анаболические стероиды.- норстероиды, лишенными метильной группы при С]в стеранового кольца. У лучших препаратов норстероидов соотношение анаболической и андрогенной активностей, принятое у тестерона за единицу, в 5—12 раз выше, чем у тестостерона. Помимо выраженного влияния на синтез белка, а мышцах, костях, почках, печени, норстероиды способствуют, как и тестостерон, отложению фосфорно-кальциевых солей в костях, мобилизации жира нз жирового депо.
Билет 79
В передней и средней доле гипофиза (аденогипофиз) образуются тропные гормоны, задняя доля (нейро-гипофиз) только секретирует нейрогормоны (вазопрессин и окситоцин), образующиеся в ядрах гипоталамуса.
По химическому строению тиреотропин, фоллитропин, лютропин являются гликопротеидами. Остальные гормоны являются простыми белками, имеющими одну полипептидную цепь, а вазопрессин и окситоцин — циклические октапептиды.
Все тропные гормоны реализуют свое действие на функции периферических желез нли непосредственно на периферические ткани после связывания с их мембранными рецепторами и активации аденилатциклазы. цАМФ оказывает влияние на гормонообразование или обмен веществ в клетках-мишенях.
Эффекты, вызываемые гипофизарными гормонами, можно разделить на четыре группы:
1) регуляция биосинтеза и секреции гормонов периферическими желе замн (тиреотропин, фоллитропин, лютропин, пролактин, кортикотропин, со матотропин);
2) влияние на образование половых клеток (фоллитропин);
3) регуляция функции и метаболизма исполнительных тканей и органов (соматотропин, а- и р-липотропины, кортикотропин, лютропин, фоллитропин. меланотропин, пролактин, окситоцин, вазопрессин);
4) регуляция функции нервной системы (кортикотропин, р-липотропин и др.).
Билет 80
Кровь выполняет следующие функции:
1. Транспортную — в ней выделяют ряд подфункций:1.Дыхательная — перенос кислорода от лёгких к тканям и углекислого газа от тканей к лёгким;2.Питательная -доставляет питательные вещества к клеткам тканей;3.Экскреторная (выделительная) — транспорт ненужных продуктов обмена веществ к легким и почкам для их экскреции (выведения) из организма;4.Терморегуляторная — регулирует температуру тела, перенося тепло;5.Регуляторная — связывает между собой различные органы и системы, перенося сигнальные вещества(Гормоны), которые в них образуются;
2. Защитную — обеспечение клеточной и гуморальной защиты от чужеродных агентов. 3.Иммунологическая, нли защитная, функции крови обеспечивается клетками крови, участвующими в фагоцитозе и образовании антител и других природных факторов иммунитета (лизоним). Благодаря наличию в плазме крови антител, лизоцима и фагоцитирующих клеток обеспечивается защита от инфекции.
Кровь состоит из двух основных компонентов — плазмы(50-60%) и взвешенных в ней форменных элементов(40-50
Плазма крови содержит воду и растворённые в ней вещества — белки и другие органические и минеральные соединения. Основными белками плазмы являются альбумины, глобулины и фибриноген. Около 85 % плазмы — вода. Неорганические вещества составляют около 2-3 %, это катионы (Na+, K+, Mg2+, Ca2+) и анионы (HCO3-, Cl-, фосфаты, сульфаты). Органические вещества (около 9 %) подразделяются на азотсодержащие (белки, аминокислоты, мочевина, креатинин, аммиак, продукты обмена пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов) и безазотистые (глюкоза, жирные кислоты, пируват, лактат, фосфолипиды, триацилглицеролы, холестерин). Содержатся в плазме кислород, углекислый газ, биологически активные вещества гормоны, витамины, ферменты и медиаторы.
Форменные элементы крови представлены эритроцитами, тромбоцитами и лейкоцитами: Эритроциты — самые многочисленные, не содержат ядра и имеют форму двояковогнутых дисков. Циркулируют 120 дней и разрушаются в печени и селезенке. В эритроцитах содержится содержащий железо белок — гемоглобин, который обеспечивает главную функцию эритроцитов — транспорт газов, в первую очередь — кислорода. Именно гемоглобин придаёт крови красную окраску. В лёгких гемоглобин связывает кислород, превращаясь в оксигемоглобин, он имеет светло-красный цвет. В тканях кислород освобождается из связи, снова образуется гемоглобин, и кровь темнеет. Кроме кислорода, гемоглобин в форме карбогемоглобина переносит из тканей в лёгкие и небольшое количество углекислого газа.
Тромбоциты представляют собой ограниченные клеточной мембраной фрагменты цитоплазмы гигантских клеток костного мозга мегакариоцитов. Совместно с белками плазмы крови они обеспечивают свёртывание крови, вытекающей из повреждённого сосуда, приводя к остановке кровотечения и тем самым защищая организм от опасной для жизни кровопотери.
Лейкоциты- часть иммунной системы организма. функция лейкоцитов — защита. Они участвуют в иммунных реакциях, выделяя при этом Т-клетки, распознающие вирусы и всевозможные вредные вещества, В-клетки, вырабатывающие антитела, макрофаги, которые уничтожают эти вещества. В норме лейкоцитов в крови намного меньше, чем других форменных элементов.
Сыворотка отличается от плазмы отсутсвием фибрина.
Билет 81
При приёме внутрь лекарственного вещества основного характера (амины) всасываются обычно в тонком кишечнике (сублингвальные лекарственные формы всасываются из ротовой полости, ректальные — из прямой кишки), лекарственные вещества нейтрального или кислого характера начинают всасываться уже в желудке.
Различают 4 основные механизма всасывания: диффузия, фильтрация, активный транспорт, пиноцитоз.
Пассивная диффузия осуществляется через клеточную мембрану без затраты энергии по градиенту концентрации.Облегченная диффузия – это транспорт лекарственных веществ через биологические мембраны с участием молекул специфических переносчиков. При этом перенос лекарства осуществляется также по градиенту концентрации, но скорость переноса при этом значительно выше. Например, таким образом всасывается цианокобаламин совместно с белком переносчиком гастромукопротеидом.
Фильтрация осуществляется через поры клеточных мембран. Этот механизм пассивного всасывания идет без затраты энергии и осуществляется по градиенту концентрации гидрофильных веществ и ионизированных соединений.Активный транспорт осуществляется с участием специфических транспортных систем клеточных мембран с затратой энергии против градиента концентрации. Является основнымм видом транспорта для осуществления доставки в клетки питательных веществ и выведения продуктов обмена.Пиноцитоз -разновидность всасывания с затратой энергии, осуществление которого возможно против градиента концентрации. При этом происходит захват лекарственного вещества и инвагинация клеточной мембраны с образованием вакуоли, которая направляется к противоположной стороне клетки, где происходит экзоцитоз с высвобождением лекарственного соединения.
Попадая в системный кровоток, ЛС начинает распределяться по различным органам и тканям организма. Большинство лекарств распределяются неравномерно. Характер распределения определяется многими условиями: растворимостью, комплексообразованием с белками плазмы крови, интенсивностью кровотока в отдельных органах и т.д. С учетом этого наибольшие концентрации лекарственного вещества в первые минуты после абсорбции создаются в органах, имеющих наиболее активное кровоснабжение, таких как сердце, печень, почки. Медленнее препараты проникают в мышцы, кожу, жировую ткань. Однако действие лекарственных веществ на тот или иной орган или ткань определяется главным образом не его концентрацией, а чувствительностью к ним этих образований. Сродство лекарственных веществ к биологическим субстратам и определяет специфичность их действия.
Билет 82
Биогенные вещества в отличие от ксенобиотиков включаются в обычный ход метаболизма. Ксенобиотики проходят при своем превращении две основные фазы: модификации (несинтетическая) и конъюгации (синтетическая).
Фаза модификации — это процесс ферментативной модификации исходной структуры ксенобиотика, в результате которой или проходит разрыв связей в молекуле ксенобиотика, или «вводятся» дополнительные функциональные группы в его молекулы (гидроксильная, амннная), или освобождаются свои функциональные группы, заблокированные в исходной молекуле (например, путем гидролиза эфирных, пептидных связей). В результате модификации повышается растворимость ксенобиотика). Дополнительные, функциональные группы необходимы, чтобы вещество вступило в фазу конъюгации.
фаза ' конъюгации — процесс образования ковалентных связей между ксенобиотиком и биомолекулами организма (например, глюкуроновой кислотой, сульфатами и т. д.), происходящего с участием ферментов. При конъюгации синтезируется новое вещество, одной частью которого является ксенобиотик, второй — конъюгирующее вещество — биомолекула.
Факторы влияющие на метаболизм лекарств
1)Дозировка препарата. 2)Половые различия. 3) Возрастные различия. 4) Заболевания. У пациентов с заболеваниями печени отмечаются существенные изменения в кинетике тех препаратов, которые экскретируются в виде метаболитов. 5).Взаимодействие лекарств. Одновременное использование нескольких препаратов может приводить к изменению их метаболизма. Происходит указанное из-за взаимодействия ЛВ с одними и теми же ферментными системами.6)Состав пищи. 7). Генетические факторы.
Значение метаболизма лекарств:
Лекарства, попадая в организм, обезвреживаются, становятся более растворимы и легче выводятся из организма, тем самым можно регулировать прием лекарственных препаратов. Так, ЛС не накапливаются, и есть возможность принятия новой дозы.
Билет 83
Гидролиз лекарственных веществ осуществляется в основном немикросомальными ферментами (эстеразами, амидазами, фосфатазами) в плазме крови и тканях. При этом вследствие присоединения воды происходит разрыв эфирных, амидных и фосфатных связей в молекулах лекарственных веществ. Гидролизу подвергаются сложные эфиры - ацетилхолин, суксаметоний (гидролизуются при участии холинэстераз), амиды (прокаинамид), ацетилсалициловая кислота.
Билет 84
Микросомальное окисление веществ
В микросомах находятся ферментные цепи окисления веществ. 1) монооксигеназная цепь окисления, в которой источником электронов и протонов является восстановленный НАДФ, 2) редуктазная цепь окисления, в которой источником электронов и протонов служит восстановленный НАД. Источником НАДФ-Н для монооксигеназнои цепи является пентоэофосфатный цикл, а источником НАД •Н -гликолиз.
НАДФ - Н-зависимая монооксигеназная цепь микросом состоит из флавопротеида (ФП2), коферментом которого служит ФАД, и цитохрома Р45
НАДФ - Н-завнснные реакции:
I. Окисление ксенобиотиков.
1. Окислительное S- и О-деалкилированме.
2. Гидроксилирование карбо- и гетероциклических соединений
3. Гидроксилирование алифатических соединений.
4. N-Окисление. с образованием N-оксидов и N-rидроксиламинов
5. S-Окисление и десульфированне.
6. Окислительное дезаминирование.
II. Окисление природных субстратов:
1. W-Окисление ненасыщенных жирных кислот.
2. Гидроксилированне различных стероидов, простагландинов.
Ш. Реакции восстановления ксенобиотиков (возможно, и некоторых природных субстратов). Особенностью этих реакций является то, что восстановление соединений происходит не на уровне цитохрома Р450, а на уроние флавопротеида. С флавопротеида водород поступает на субстрат. Имеется три типа этих реакций.
I. Восстановление азосоединений
2. Восстановление интросоединений:
3. Восстановительное дегалогеняровавие:
НАД+Н-зависимые реакции:
I. Образование ненасыщенных жирных кислот из насыщенных.
II. Восстановление семидегидроаскорбиновой кислоты. Ш. Реакции гидроксилнровання:
1. Гндроксвлирование кянурёнива.
2. Гндроксилированне фенолов и анилина.
Превращение ксенобиотиков вне микросом
Превращения ксенобиотиков могут происходить также вне микросом клеток печени и других органов. В перокснсомах возможен другой путь окисления этанола с участием каталазы по схеме ,
Образующиеся под действием ферментов эндоплазматической сети и других органоидов метаболиты ксенобиотиков являются реакционно-способными промежуточными соединениями. Они могут оказать побочное влияние на ткани организма, например мутагенное, канцерогенное, нммунодепрессивное, аллергическое и т. д.
Билет 85
Конъюгация ксенобиотиков, ее механизм и значение
Конъюгационная, или синтетическая, фаза необходима для образования не токсичных и легко выводимых продуктов метаболизма лекарств. По механизму реакции бывают 2 типов:
I тип реакций. Сначала активируются конъюгирующне вещества, а затем они переносятся на ксенобиотики с образованием конъюгата(во всех тканях организма); II тип реакций. Сначала активируется ксенобиотик, который затем переносится на биомолекулу с образованием конъюгата (в печени и почках)
В I типе реакций конъюгации выделяются глюкуронидная, сульфатная, ацетильная, метильная, тносульфатная, а во И типе-глициновая и глутаминовая.
Глюкуронидная конъюгация. Источником остатков глюкуроновой кислоты в этом процессе является УДФ-глюкуроновая кислота. Ксенобиотики - фенолы, поли фенолы, фенольные стероиды, ароматические амины и т. д. Реакция идет с участием УДФ-глюкуронозилтрансферазы по схеме
Сульфатная конъюгация. При осуществлении этой разновидности конъюгации предварительно образуется активная форма конъюгирующего вещества — 3'-фосфоаденозин-5'-фосфосульфат (ФАФС):
ФАФС - источник подвижных сульфатных групп, используемых для конъюгации природных соединений (эндогенные токсические продукты гниения белков в кишечнике: индол, скатол, фенолы, а также стероиды, иодтиронины, токоферолы, нафтохиноны) и ксенобиотиков (циклические структуры. содержащие свободные ОН- и NH2-rpynnы)
Реакция сульфатной конъюгации происходит с участием специального фермента сульфотрансферазы по схеме
Ацетильная конъюгация. Источником подвижных ацетильных групп - ацетил-КоА. Ацетилированню могут подвергаться природные вещества и ксенобиотики, имеющие свободную NHz-rpynny. Ксенобиотики - сульфанвламиды, гидразиды изоникоти новой кислоты, производные анилина. Реакция осуществляется при участии специальной ацетилтрансферазы. Реакция протекает по схеме
Метильная конъюгация. Коиъюгирующее вещество - метнльные группы, источник - активная форма метионнна S-аденозилметионин.N-метилированию подвергаются ксенобиотики, содержащие NH2-rpynny нли азот в гетеродикле, Реакции протекают с участием метилтрансфераз по схеме
глициновая конъюгация(2 типа). Субстрат - любые карбоновые кислоты, чаще циклические. Согласно механизму реакций конъюгации II типа прн образовании гиппуровой кислоты сначала активируется бензойная кислота с участием арилацил - КоА -синтетазы по схеме
Затем происходит перенос бензоила на аминогруппу глицинаг Этот процесс катализируется ацил-бензоил-глицинтрансферазой, которая специфична для ацилнрования глицина:
Глютамнновая конъюгация —- редкая разновидность конъюгации, которая наблюдается в ощутимых количествах у больных феннлкетонурией. У них образуются существенные количества фенилукеусной кислоты, которая в печени н ночках активируется с образованием фенил ацетил-КоА и затем переносится Ha NH-rpynny глутамина. При этом образуется конъюгат-феннлацетнл-глутамин, выделяющийся с мочой. Глутаминоиая конъюгация ксенобиотиков в норме у человека не наблюдается.