5. Роль инсулина в липидном обмене.

• Инсулин усиливает синтез жирных кис­лот из глюкозы в гепато- и липоцитах. Пол его влиянием активируется реакция карбоксилирования ацетил-КоА с после­дующим образованием малонил-КоА, удлиняющего моле­кулу СЖК, мишенью гормона служит фермент ацетил-КоА-карбоксилаза (ацетил-КоА СО2-лигаза).

• Инсулин противодействует влияниям всех липолитичсских гормонов (адреналина, глюкагона, СТГ, глюкокортикоилов), а также создает избыток изоцитрата и -кетоглутарата —акти­ваторов ацетил-КоА-карбоксилазы.

• Известно, что жирные кислоты транспортируются из печени в жировую ткань в составе липоп-ротеидов очень низкой плотнос­ти (ЛПОНП), секретируемых печенью Инсулин усиливает активность липопротеиновой липазы, осуществляющей клиренс ЛПОНП с переходом жирных кис­лот в адипоциты.

• Инсулин ускоряет транспорт глюкозы в адипоциты и ингибирует основной липолитический фермент клеток жировой ткани —гормонзависимую липазу.

• Под действием инсулина активация гликолиза обеспечивает липогенез пласти­чески (альфа-глицерофосфатом), а активация пентозного пути —энергетически (по­ставкой НАДФН₂). [4;2000]

..

5.1. Инсулинорезистентность: биохимические причины и механизмы развития.

Инсулинорезистентность —пониженная эффективность действия инсулина. Встречается не только при са­харном диабете типа 2,но и при других заболеваниях, сопро­вождающихся нарушениями обмена веществ. Инсулинорезистентносгь встречается более чем у 25%практически здоровых лиц без ожирения, степень выраженности которой сопоставима с инсулинорезистентностью у больных сахарным диабетом типаII. Изучая с помощью биостатора распростра­ненность инсулинорезистентности у больных с нарушением то­лерантности к глюкозе, сахарным диабетом типа 2,с дислипидемией, гиперурикемией и гипертензией, Е. Вогопа и др. (1998) показали, что таковая встречается при сахарном диабете типа 2 у 83,9%больных; при нарушенной толерантности к глюкозе — у 65,9%;при гиперхолестеринемии —у 53,5%;при гипертриглицеридемии --у 84,2%;при снижении липопротеидов высо­кой плотности —у 88, 1%;при гиперурикемии —у 62,8%и при гипертензии —у 58%.

Причины инсулинорезистентности при сахарном диабе­те типа 2гетерогенны. Несмотря на то что полностью ее меха­низмы не раскрыты, тем не менее за последние годы ученые на­много продвинулись вперед в понимании этиологических и других причин, приводящих к наличию инсулинорезистентно­сти при диабете типа 2.В развитии инсулинорезистентности четко прослеживается два компонента: генетический, или на­следственный, и приобретенный. Родственники 1-й степени родства с нарушенной и даже с нормальной толерантностью к глюкозе имеют выраженную Инсулинорезистентность по срав­нению с лицами контрольной группы. У монозиготных близ­нецов, больных сахарным диабетом типа 2,инсулиновая рези-стентность также более выражена по сравнению с близнецами без диабета. Приобретенный компонент инсулинорезистентно­сти проявляется уже в период манифестации диабета. В ряде исследований показано, что имеющаяся умеренная Инсулино­резистентность у родственников 1-й степени родства при со­хранении нормальной толерантности к глюкозе значительно усугубляется при нарушении у них углеводного обмена. Анало­гичные данные получены при проведении исследований у мо­нозиготных близнецов.

Механизмы развития инсулиновой резистентности при сахарном диабете типа 2гетерогенны. В настоящее время клиническими и экспериментальными исследованиями показано, что одной из причин проявления инсулинорези­стентности в более выраженной степени является глюкозотоксичность, т. е. состояние длительной гипергликемии. Помимо этого, глюкозотоксичность способствует десенситизации-клеток, что проявляется ухудшением их секреторной актив­ности. Установлено также, что некоторые аминокислоты, в ча­стности глутамин, значительно влияют на действие инсулина, модулируя поглощение глюкозы. Наблюдаемая в этих случаях десенситизация является следствием образования продуктов обмена гексозаминов (гексозаминовый шунт). Глутамин и фер­мент фруктозо-6-фосфатаминотрансфераза необходимы для конверсии фруктозо-6-фосфата в глюкозамин-6-фосфат и для нормального функционирования этого шунта.

Свободные жирные кислоты оказывают ингибирующее влияние на окисление глюкозы (цикл Рэндла) и участвуют в поддержании и усилении состояния инсулинорезистентности. G.Paolissoи др. (1995)установили, что повышенный уровень неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК) является фак­тором риска развития сахарного диабета типа 2.Однако, как показано исследованиями последних лет, НЭЖК являются не­обходимыми для нормальной глюкозостимулированной секре­ции инсулина. Эффективное и бы­строе снижение НЭЖК в крови у здоровых и больных диабетом снижает базальный уровень секреции инсулина.Кроме того, снижение уровня НЭЖК в крови у родст­венников 1-й степени родства, больных сахарным диабетом ти­па 2,при длительном приеме аципимокса сопровождалось улучшением секреции инсулина поджелудочной железой и инсулинопосредованного поглощения глюкозы периферически­ми тканями,тогда как инфузия липидов здоровым добровольцам в течение 48ч приводит к инсулиновой резистентности, хронической гипергликемии, которая сопро­вождается гиперинсулинемией. Инсулинотропная активность жирных кислот повышается со степенью их насыщенности.

В эксперименте на модели ожирелых диабетических крыс (Zuckerdiabeticfattyrat) показано, что значительное по­вышение в плазме крови концентрации НЭЖК и триглицеридов в предиабетический период сочетается с резким увеличе­нием содержания триглицеридов в островках поджелудочной железы, выявляемое у этих животных в возрасте 9—11нед [LeeY.etal., 1994]. Это ингибирующее влияние повышенной кон­центрации липидов на функцию р-клеток поджелудочной же­лезы названо липотоксичностью. Интересно, что диета с огра­ничением жиров, назначенная указанным экспериментальным животным в возрасте 6нед, снижает гиперлипидемию, гипертриглицеридемию и накопление липидов в островках поджелу­дочной железы у этих животных, что сопровождается улучше­нием функции-клеток. Липотоксичность или длительное влияние повышенных концентраций НЭЖК на снижение функции р-клеток, по данным М.Shimabukuroи др. (1997), опосредуется нарушением регуляции индуцируемойNО-синтазы и повышенным образованиемNO. При проведении в этой лаборатории другого исследования было выявлено, что приме­нение различных веществ (лептин или троглитазон), снижаю­щих содержание триглицеридов в островках поджелудочной железы, предупреждает повышение уровняNOв-клетках в от­вет наIL-lи последующие явления цитотоксичности [Shi­mabukuroМ.etal., 1997b]. Не исключается, что липотоксичность может опосредоваться и другими механизмами. Установ­лено, что повышение аккумуляции жирных кислот в островках поджелудочной железы приводит к ускорению апоптоза в-клетках и повышению в них синтеза церамидов. В исследованияхinvivoна модели ожирелых диабетических крыс также показано, что апоптоз принимает участие в развитии недостаточности-клеток, при этом невоз­можно компенсировать проявления инсулиновой резистентности. Таким образом, перечисленное свиде­тельствует в пользу того, что нарушение липидного обмена и избыточное накопление НЭЖК в островках поджелудочной железы приводит к снижению их функциональной активности, наблюдаемой при сахарном диабете типа 2.Нарушение пуль­сирующей секреции инсулина и влияние инсулина на распре­деление глюкозы в организме также являются факторами, спо­собствующими инсулинорезистентностн.

Под инсулинорезистентностью (ИР) по­нимают состояние, когда для предотвраще­ния гипергликемии и кетоацидоза необходи­мо 200и более международных единиц гор­мона ежесуточно.

Однако, в зависимости от возраста и мас­сы тела, цифры могут быть и иными. Поэто­му наиболее корректна клиническая оценка ИР по количеству инсулина, потребного для утилизации одного моля экзогенной глюкозы. [2;2000]

ИР может быть первичной, существую­щей до начала инсулинотерапии, и вторич­ной, вызванной реакцией на инсулинотерапию.

При ИНСД всегда имеется первичная ИР. При ИЗСД, несмотря на частое присутствие до начала инсулинотерапии антител к соб­ственному инсулину, эти иммуноглобулины не обусловливают сколько-нибудь выражен­ной первичной ИР. Однако вторичная ИР при ИЗСД встречается нередко, особенно, если используют ксеногенные инсулины. Бычий инсулин отличается от человеческого тремя, а свиной —одной аминокислотой китовый имеет более далёкую от человеческого структуру.Тем не менее даже свиной инсулин, в отличие от рекомбинантного человеческого, вызывает достаточно выраженный иммунный ответ, что способствует развитию вторичной ИР

По локализации дефекта, обусловливающего снижение эффективности гормона, Ир делится на следующие формы:

• пререцепторную,

• рецепторную,

• пострецепторную

• комбинированную,

Причем последний вариант наиболее распространен.

ИР может подразделяться на варианты и по причине, лежащей в её основе. Данная классификация предусматривает вычленение следующих форм ИР:

А. Аномалии секреторного продукта В-клеток

— аномалии молекулы инсулина

— неполное превращение проинсулина

в инсулин

Б. Циркулирующие антагонисты инсулина

— повышенные уровни контринсулярных гормонов (СТГ, кортизол, глюй гон,

катехоламины, тироксин и др.)

— негормональные антагонисты инсулин а именно свободные жирные кислоты

(СЖК), амилин, кахексии и другие;

— антиинсулиновые антитела

В. Дефекты тканей —мишеней

— дефекты инсулинового рецептора

— блокирующие или десенсибилизирующие антитела против инсулинового рецептора

— пострецепторные дефекты

При первичной ИР у больных ИНСД преобладают пострецепторные дефекты. При вторичной, наоборот, большую роль играют аутоиммунные механизмы и циркулирующие антагонисты инсулина.

• Гормональные антагонисты включают все известные контринсулярные гормоны: кортизол, соматотропин, глюкагон, катехоламины, тиреоидные гормоны.

• Негоромональные антагонисты инсули­на —это СЖК, цитокины, амилин, кахекстин и антитела.

Известно, что СЖК нарушают перифери­ческую утилизацию глюкозы.

Повышенная утилизация СЖК угнетает гликолиз и снижает потребление глюкозы, что defactoантагонистично по отношению к метаболическим эффектам инсулина. Антитела к инсулину образуются у всех больных, получающих инсулин. Примерно у каждого тысячного больного, леченного ин­сулином, в течение первых 2-х месяцев тера­пии это приводит к накоплению в высоких титрахIgG, блокирующих инсулин и форми­рующих выраженную ИР, иногда с аллерги­ей к инсулину, выражающейся в ГНТ, час­то —анафилактического характера. Однако, в большинстве случаев антитела не являют­ся причиной инсулинорезистентности (хотя они и взаимодействуют с инсулином при иммуноконкурентных методах его определения и обусловливают «кажущуюся гиперинсулинемию»).

Дело в том, что какова бы ни была поначалу интенсивность выработки противоинсулиновых антител, их количество у большинства больных имеет тенденцию к снижению через 100-200дней лечения. Связанный в комплекс с антителом инсулин может освобождаться из комплекса и быть причиной тяжелых гипогликемических достояний. Вследствие идиотипантиидиотипических взаимодействий и вторичной выработки антиантител, титр антиинсулиновых иммуноглобулинов сильно колеблется.

В последние годы описан синдром инсулинорезистентности, обладатели которого имели антитела против рецепторов инсулина. Циркулирующие антитела связываются с инсулиновым рецептором invivo. Блокируют то и приводят к возникновению инсулинорезистентности.

Антирецепторные антитела принадлежат в основном к IgGи связываются с рецептором черезFabфрагмент. Они обнаружены, в частности, при синдромеacanthosisnigricanbу афроамериканнев.

Антирецепторные антитела, в принципе, могут действовать двояко:

1)как эффективные имитаторы инсулина (подобно тиреоидстимулирующим имму-ноглобулинам при диффузном токсичес­ком зобе);

2)как конкурентные блокаторы инсулина (подобно антителам к ацетилхолиновым рецепторам при генерализованной миас­тении). Показано, что антиинсулинорецепторные антитела нередко тормозят метаболические эффекты инсулина, но стимулируют его мутогенное действие, в частности, в культуре клеток плацентыHIRC-B.

Специфичностью к рецептору инсулина будут обладать антитела против активного центра антиинсулинового антитела (антиидиотипические антитела). Чаще они имити­руют действие инсулина. Показано, что по­добные антитела способны вызывать как ги­погликемии, так и инсулинорезистентность (вследствие неполной комплементарности к инсулиновому рецептору и быстрой десен­сибилизации последнего). Ранняя, стиму­лирующая фаза действия подобных иммуно­глобулинов может сменяться стойкой по­здней —блокирующей.

Дж. Фостер (1994)указывает на разнооб­разие заболеваний, сопровождаемых инсули-норезистентностью. Кроме идиопатического СД, при котором ИР, чаще всего, имеет пост-рецепторную природу, снижение эффектив­ности действия инсулина на его мишени на­блюдается также и при:

• ожирении;

• ИР-синдроме типа А(дефект инсулиново-го рецептора):

• ИР-синдроме типа В(аутоантитела к ин­сулиновому рецептору);

• местной и системной липоатрофии;

• гиперплазии шишковидной железы;

• синдроме Альстрема:

• атаксии-телеангиоэктазии;

• синдроме Рэбсона-Мендепхолла;

• синдроме Вернера;

• синдромах Лоуренса —Муна и Барде-Бидла;

• синдроме эльфа (синдром Доногу-Ушинда):

• Thalassemiamajor;

• миотонической дистрофии;

• симптоматических формах вторичного СД, вызванных гицерпродукпией контринсулярных гормонов (например, ак­ромегалии, гипофизарном гигантизме).

ИР-синдром типа Аотмечается у женщин с иоликистозом яичников и гирсутизмом и обусловлен мутациями инсулинового рецеп­тора и гиперандрогенизмом.

ИР-синдром типа В такжехарактерен для женщин, но связан с усилением аутоиммун-ного ответа против ДНК и против инсулинового рецептора. Ряд симптомов (сиалоаденит, артралгии. нефропатия) приближает его к системным аутоиммунным расстройствам с неорганоспецифическими аутоантителами. Подобно другим аутоиммунным заболевани­ям, этот инсулинорезистентный синдром присущ пожилым пациенткам.

Приобретенная или врожденная липоатрофия или липоатрофический диабетхарак­теризуются местным или системным исчез­новением жировой ткани,гиперлипопро-теинемией IVтипа. ожирением печени, гирсутизмом, умственной отсталостью и по­ражением ночек на фоне гиперглике.мии без кетоацидоза. Предполагается комбиниро­ванный репепторно-пострецепторный блок действия инсулина у таких больных.

Гиперплазия эпифизавызывает макрогенитосомию, преждевременное половое созревание, гирсутизм, раннее прорезывание и деформацию зубов и утолщение ногтей, ИР. Iгипергликомию и кетоацидоз .

Синдром Рэбсона-Менденхолланапоминает редуцированную клиническую картину эпифизарной гиперплазии, но без самого увеличения шишковидной железы.

При синдроме Альстремаимеются проявления множественной резистентности тканей-мишеней к гормонам, включая питресин-резистентный несахарный диабет, первичный гипогонадизм и умеренную ИР. Это сопровождается слепоглухотой.

Синдром Вернерахарактеризуется наследственной аутосомно-рецессивной постреципторной ИР, сопровождаемой атрофией инсулинзависимых тканей, гипогонадизмом, алопецией, катарактой и высокой частотой некоторых злокачественных опухолей.

При атаксии-телеангиоэктазии, кроме проявлений, вошедших в ее наименование ИР сопровождается иммунодефицитом.

Синдром эльфа или леприконизм—редка аномалия у девочек с ИР, липоатрофией утолщением кожи, нефрокальцинозом, гирсутизмом и «лицом эльфа». Все перечислченные синдромы как полагают, связаны с дефектами рецепторов инсулина.

При Thalassemia majorне исключен механизм инсулинорезистснтности, связанный снарушением эритроцитарного трапспорта инсулина к тканям-мишеням. [4;2000]